楓糖尿病(圣元版).ppt

1、,楓糖尿病（maple syrup urine disease）,是一種遺傳性支鏈氨基酸代謝障礙的疾病，是由于在細胞線粒體基質(zhì)內(nèi)支鏈酮酸脫氫酶（BCKD）多酶復(fù)合體功能有缺陷。使得人體內(nèi)亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸在降解代謝過程中分別產(chǎn)生的-酮異乙酸，-酮-1-甲基戊酸和-酮異戊酸。 3種酮酸從小便排出，使尿呈甜的楓糖漿氣味，故而得名。 為常染色體隱性遺傳性疾病，該病的發(fā)病率因種族、地區(qū)而不同。 臨床特點是嬰兒期喂食困難，中樞神經(jīng)受損臨床表現(xiàn)和代謝性酸中毒，如果未及時得到正確的治療，常在嬰兒期即死亡。,發(fā)病率,1954年由Menkes和他的同事首次報告 國外統(tǒng)計發(fā)病率為1/200000,再現(xiàn)風險率

2、為25%。 日本發(fā)病率:1:50萬 美囯發(fā)病率:1:20萬,楓糖尿病分型,基因分型-根據(jù)基因突變有人把楓糖尿病分為 IA型（E1亞基突變） IB型（E1亞基突變） II型（E2亞基突變） 型（E3亞基突變） 和則被保留作為特異性激酶和磷酸酶基因突變型，但迄今尚無報告,根據(jù)臨床表型 典型型（重型） 中間型 間歇型 硫胺素反應(yīng)型 E3缺乏型 其中以典型型最多見，占75%。中間型和間發(fā)型對硫胺素治療也有反應(yīng)。,楓糖尿病分型,楓糖尿病臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)不均一，主要與BCKD復(fù)合體活性降低的程度有關(guān)，而BCKD復(fù)合體活性是由E1、E2和E3基因的突變所決定。 出生后即可發(fā)病，患者的尿、汗和耵聹中有特殊的

3、楓糖臭味。,典型型 出生后24h內(nèi)嬰兒正常，一周后則出現(xiàn)酮酸中毒癥狀，表現(xiàn)為喂食困難、嘔吐、代謝性酸中毒及神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。如驚厥、肌張力增高，甚至肌肉強直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與松弛交替出現(xiàn)，嗜睡或昏迷。 患者可有低血糖，但驚厥和昏迷并非低血糖所致，因為低血糖糾正后，這些癥狀并無改善。如果未得到正確診斷和治療，患者常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死亡。 本型是楓糖尿病中最嚴重的、也是最常見的一種類型。即使經(jīng)治療而存活，也可有智力低下和神經(jīng)系統(tǒng)受損的后遺癥。,間歇型 發(fā)病始于69個月，此型病人常在應(yīng)激情況下而誘發(fā)，如手術(shù)、感染和頻繁嘔吐等。 發(fā)作時臨床表現(xiàn)與典型型相似，并有共濟失調(diào)，但這型病人BCKD

4、復(fù)合體活性殘留比典型型者高，約810%的病人可接近正常，故癥狀較輕，嚴重者也可于發(fā)作后死亡。 輕型（或稱中間型） 在新生兒期尿中也有楓糖臭味和輕微癥狀，以后在患其他疾病時而誘發(fā)楓糖尿病。 主要是神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征。 與典型型相同，但較輕，對用大劑量維他命B1治療有反應(yīng)。,硫胺素反應(yīng)型 焦磷酸硫胺素（維他命B1）是BCKD復(fù)合體的輔酶，當BCKD復(fù)合體因E1、E2和E3基因突變而活性降低時，則需要大量以焦磷酸硫胺素為主組成的輔酶。 臨床表現(xiàn)也較輕，對大劑量（200mg/24h）維生素B1治療3周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只要用維生素B1 10mg即有效。,E3缺乏型 此型由于BCKD復(fù)合

5、體特異性激酶缺乏，這種激酶為所有-酮酸脫氫酶復(fù)合體所共有，故除BCKD復(fù)合體活性降低外，還有丙酮酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶功能受損而引起新生兒發(fā)生有機酸中毒，肌張力低下，進行性共濟失調(diào)和嚴重的神經(jīng)受損癥狀和體征。 可在兒童期死亡。,尿液檢查,患者尿中由于排出由支鏈氨基酸代謝所產(chǎn)生的-酮酸，故有楓糖臭味。 Podebrad等對7例病人尿標本用相互選擇性多維氣相色層析-質(zhì)譜儀檢測法（enautio-MD GC-MS）檢查，尿中有臭味的物質(zhì)為4，5二甲基-3羥-25H-呋喃酮（4.5dimethyl-3-hydroxy-2 5H-furanone）,又名Sotolone。,實驗室檢查,測定支鏈氨基酸

6、（包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸） 從尿中排出的相應(yīng)酮酸即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸（2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate, KIC）、3-甲基-2-酮丁酸（3-methyl-2-oxobutanoate, KIV）、（S）-(S-KMV)、和（R）-3-甲基-2-酮戊酸（R）-3-methyl-2-oxopantanoate, R-KMV）。 Schadewaldt等對10例患典型型楓糖尿病的血和尿分別測定其中的各組分濃度，結(jié)果表明前述各支鏈氨基酸從尿中排出的相應(yīng)代謝產(chǎn)物從低到高依次為KIC（0.125%）、KIV（0.1421.3%）、S-KMV

7、（0.2624.6%）和R-KMV（0.135.9%），尿中排出的游離支鏈氨基酸則很少。,血液檢查,血中支鏈氨基酸測定 用自動氨基酸分析儀或離子交換色層析或串聯(lián)式質(zhì)譜熒光分析檢測法可直接測定血中支鏈氨基酸濃度，包括亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸（alloisolucine）和纈氨酸。 由于BCKD復(fù)合體活性減低或缺如，這些支鏈氨基在血中濃度都升高，其中特別是亮氨酸升高比其他3種支鏈氨酸更明顯。在正常人血中別異亮氨酸的量很少，在本病中則有升高。因此測定血中別異亮氨酸水平具有診斷意義。,產(chǎn)前診斷,BCKDH復(fù)合體酶活性可用末梢血白細胞、皮膚纖維母細胞、淋巴母細胞、羊水細胞、絨毛膜細胞測定。 其中測定

8、羊水細胞的BCKDH活性可在產(chǎn)前作出診斷。,臨床診斷,本病常發(fā)生于嬰兒期，且臨床表現(xiàn)極不均一，從無癥狀到有嚴重臨床表現(xiàn)，故診斷不易。 如能在新生兒中用串聯(lián)質(zhì)譜儀進行篩查，則可獲得早期診斷。 本病雖為遺傳性疾病，但遺傳方式為常染色體隱性遺傳，故家族史對診斷沒有幫助。 新生兒尿、汗有楓糖臭味或出現(xiàn)不明原因的代謝性酸中毒應(yīng)高度疑及本病。,典型型者多見，主要臨床表現(xiàn)為中樞神經(jīng)受損，如肌張力增加、驚厥、嗜睡和昏迷，同時有代謝性酸中毒。 臨床診斷有賴于血漿支鏈氨基酸及其代謝產(chǎn)物2-酮酸（2-oxo acid）測定都升高，特別是不參與體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的別異亮氨酸濃度升高更具診斷意義，或測定尿中支鏈氨基酸的代謝產(chǎn)物也有助于臨床診斷。 確診必需用分子生物技術(shù)證實E1、E2或E3有突變，可用周圍血中白細胞和皮膚纖維母細胞中所提取出來的這些酶基因的DNA用分子生物學技術(shù)進行突變檢查。,由于該病屬于常染色體隱性遺傳，發(fā)病率低，人們對該病的認