抗膽堿酯酶藥課件.ppt

1、第 七 章 抗 膽 堿 酯 酶 藥,部 位 特 點(diǎn) 乙酰膽堿酯酶 膽堿能神經(jīng) 特異性高 AchE 末梢突觸間隙 作用強(qiáng) 假性膽堿酯酶 肝、腎 特異性低 血液等,一、 膽堿酯酶（cholinesterase，ChE）,水解Ach,水解琥珀膽堿,AchE活性中心 AchE Ach 膽堿+乙酸 整個(gè)過(guò)程80微秒 1分子AchE 每分鐘水解 6105個(gè)Ach,陰離子部位 Glu-COO- (anionic site) 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑環(huán) (esteratic site),結(jié)構(gòu)特點(diǎn),Acetyl-group transferred to serine-OH,Acetylcholine

2、 binds,Esteratic site,Anionic site,二、抗膽堿酯酶藥,根據(jù)對(duì)膽堿酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明、毒扁豆堿 難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類(lèi),與AchE 結(jié)合牢固，抑制AchE ，使Ach堆積，表現(xiàn)擬膽堿作用,易逆性抗AChE藥一般特性,藥理作用：骨骼肌、眼、胃腸道等 體內(nèi)過(guò)程 臨床應(yīng)用 不良反應(yīng),藥理作用,眼 縮瞳 調(diào)節(jié)痙攣 降低眼內(nèi)壓 治療青光眼：以毒扁豆堿、地美溴銨較為多用。,胃腸道 胃收縮，胃酸分泌 食管蠕動(dòng)， 張力增加 小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動(dòng) ，腸內(nèi)容排出 以新斯的明療效較好，可用于手術(shù)后及其他原因引起的腹氣脹及尿潴留。,骨骼肌

3、神經(jīng)肌肉接頭,主要作用是通過(guò)抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE；,有一定的直接興奮作用(新斯的明）。,治療重癥肌無(wú)力,新斯的明、吡斯的明和安貝氯銨為常規(guī)使用藥物，控制癥狀。,競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量時(shí)解毒: 新斯的明、依酚氯銨、加蘭他敏。,心血管系統(tǒng) 可興奮交感神經(jīng)節(jié)，對(duì)心血管的影響較膽堿激動(dòng)劑弱。 大劑量作用于延腦的血管運(yùn)動(dòng)中樞，導(dǎo)致血壓下降,其他部位作用 增加腺體分泌 收縮支氣管 收縮輸尿管平滑肌,體內(nèi)過(guò)程,特點(diǎn) 化學(xué)結(jié)構(gòu)中含季銨基團(tuán)的新斯的明和吡斯的明等： p.o吸收生物利用度低 不易透過(guò)BBB 毒扁豆堿易進(jìn)入中樞，主要由血漿酯酶水解失活,臨床應(yīng)用,重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis）

4、 腹氣脹及尿潴留 青光眼 （glaucoma ） 解毒治療：競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥中毒 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease）,常用易逆性抗AChE藥,新斯的明Neostigmine,體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn) 季銨類(lèi) p.o生物利用度低 較少進(jìn)入BBB,新斯的明Neostigmine,作用 抑制AChE 完全擬膽堿 興奮M、N受體 對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱 對(duì)骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng),新斯的明Neostigmine,用途 重癥肌無(wú)力 腹氣脹及尿潴留 競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥中毒,新斯的明Neostigmine,不良反應(yīng) 禁忌證 機(jī)械性腸梗阻 泌尿道梗阻,吡斯的明 pyridostigmine,

5、特點(diǎn) 起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng) 用途 重癥肌無(wú)力 麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留,毒扁豆堿Physostigmine（依色林 eserine）,局部用于眼 用途與毛果蕓香堿相同 與毛果蕓香堿不同： 機(jī)制不同 作用快、強(qiáng)、久,吸收作用： 機(jī)制與新斯的明相似 （無(wú)興奮受體作用 ） 與新斯的明不同： 叔胺： P.O、注射易吸收 易透過(guò)BBB(中樞作用) 易透過(guò)角膜,依酚氯胺 edrophonium,特點(diǎn) 抗AChE作用弱，對(duì)骨骼肌作用較強(qiáng) 顯效快，維持時(shí)間短 用途 診斷重癥肌無(wú)力 鑒別重癥肌無(wú)力治療過(guò)程中的用量,安貝氯銨 ambenonium chloride,特點(diǎn) 雙季銨類(lèi)化合物 作用與新斯的明相似，但較

6、持久 用途 重癥肌無(wú)力癥的治療，尤其是不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,地美溴銨 demecarium,特點(diǎn) 作用時(shí)間較長(zhǎng) 用途 無(wú)晶狀體畸形開(kāi)角型青光眼及對(duì)其他藥物治療無(wú)效的患者,少數(shù)作為縮瞳藥治療青光眼: 如乙硫磷、異氟磷。,難逆性抗膽堿酯酶藥-有機(jī)磷酸酯類(lèi),與AChE呈難逆性結(jié)合而產(chǎn)生毒性作用。,殺蟲(chóng)劑: 如敵百蟲(chóng)、樂(lè)果、馬拉硫磷、敵敵畏、內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷等。,戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣: 如沙林、梭曼、塔崩等。,Ser,共價(jià)鍵,中毒機(jī)制,單烷（氧）基 磷?；疉chE,“老化”,中毒途徑和體內(nèi)過(guò)程 胃腸道 非職業(yè)性 呼吸道 皮膚、粘膜,職業(yè)性,1、急性中毒,中毒表現(xiàn),（1）

7、膽堿能神經(jīng)興奮癥狀：,瞳孔縮小、眼球疼痛、睫狀肌痙攣、眼眉疼痛。,支氣管腺體分泌增加、 支氣管平滑肌收縮，,唾液腺分泌增加,口吐白沫,呼吸困難,胃腸道癥狀：厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等,嚴(yán)重中毒時(shí)，常可表現(xiàn)為口吐白沫、呼吸困難、大汗淋漓、大小便失禁、心率減慢和血壓下降。,（2）神經(jīng)肌肉接頭：,肌無(wú)力、不自主肌束抽搐、震顫，并可導(dǎo)致肌肉麻痹，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌麻痹。,先興奮，不安，繼而出現(xiàn)驚厥，后可轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)意識(shí)模糊，共濟(jì)失調(diào)、譫妄、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹及血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制造成血壓下降。,（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng),死亡的主要原因?yàn)楹粑ソ呒袄^發(fā)性心血管功能障礙。,多發(fā)生于長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人

8、員，主要表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降。臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征、視力模糊、多汗、乏力、偶見(jiàn)肌束顫及瞳孔縮小。,2、慢性中毒,（1）消除毒物 清洗皮膚、 洗胃、導(dǎo)瀉 （2）解毒藥 及早足量反復(fù)注射阿托品，消除呼吸道阻塞癥狀，消除部分中樞癥狀 對(duì)中度或重度中毒病人，需與膽堿酯酶復(fù)活藥合用,溫水或肥皂水,2NaHCO3或 1生理鹽水,MgSO4,4.急性中毒的解救,膽堿酯酶復(fù)活藥(cholinesterase reactivator),使已被有機(jī)磷酸酯類(lèi)抑制的AchE 恢復(fù)活性的藥物 常用的碘解磷定和氯解磷定為肟類(lèi)化合物,碘解磷定（pralidoxime iodide, PAM）,1.解毒機(jī)制 （1）PAM + 磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM （2）PAM +有機(jī)磷酸酯類(lèi) 磷?；疨AM,2.臨床應(yīng)用 PAM 對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷等療效較好 對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏療效稍差 對(duì)樂(lè)果無(wú)效，且易引起苯中毒 PAM對(duì)N樣作用的癥狀減輕明顯，對(duì)中樞昏迷也有一定療效，但是，其對(duì)M樣作用影響較小，故應(yīng)與Atropine類(lèi)藥物合用，以控制癥狀,不良反應(yīng)：,治療劑量的解磷定毒性較小 劑量較大時(shí)其本身也可以致膽堿酯酶抑制，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷,氯解磷定(pralidoxime c