胰島素的研發(fā)-有趣的歷程課件

1、胰島素的研發(fā),1,PPT學習交流,內(nèi) 容,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢,2,3,1,胰島素的歷史,胰島素的藥物動力學,2,PPT學習交流,胰島素的發(fā)現(xiàn),3,PPT學習交流,James B Collip (化學家),Frederick G. Banting (醫(yī)生) 獲1923年 諾貝爾醫(yī)學獎,Charies H Best (學生助理),J.J.R Macleod (生理學家) 獲1923年 諾貝爾生理學獎,1921年 從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床,胰島素的誕生,為紀念四位科學家為糖尿病治療做出的杰出貢獻 將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日,4,PPT學習交流,

2、促成了“諾德”和“諾和”兩家胰島素制造企業(yè)的誕生。在此后65年這兩家公司公司 一直運用國際最前沿的生物研究方法，不斷推陳出新，雙雙成為這一領(lǐng)域的先驅(qū)。 1989年，“諾德”和“諾和”兩家公司決定合并重組，成立了諾和諾德公司,胰島素的誕生：促成諾和諾德公司成立,5,PPT學習交流,胰島素初次在臨床使用,胰島素治療后,胰島素治療前,1922年1月1日，Banting和Best給14歲的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平 另一位糖尿病兒童則因之活至76歲,胰島素正式使用于臨床,6,PPT學習交流,胰島素發(fā)展歷程,7,PPT學習交流,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢,2,3,1,胰島素的歷

3、史,胰島素的藥物動力學,內(nèi) 容,8,PPT學習交流,正常的胰島素分泌與血糖水平的 關(guān)系,9,PPT學習交流,正常人胰腺分泌的胰島素首先作用于肝臟,胰島素,葡萄糖攝取,肝糖產(chǎn)生,脂肪沉積,葡萄糖攝取,肝臟是胰島素作用的首要靶器官,10,PPT學習交流,靶細胞,組織儲庫,降解,循環(huán)胰島素,溶解 解聚 擴散,抗體 結(jié)合,自由胰島素,吸收,分布,作用,給藥,飲食,運動,反調(diào)節(jié),降解,腎臟排泄（1%）,肌肉及脂肪10%-20% 腎臟10%-20% 肝臟60%-80%,清除,細胞,胰島素制劑,生物作用,外源性人胰島素的代謝情況,11,PPT學習交流,皮下注射短效人胰島素與進餐之間的重要時間間隔,當食物被攝

4、入時，胰島素達峰時間與血糖升高同步非常重要，因此注射時間尤為關(guān)鍵 在進餐前30-60分鐘注射短效人胰島素，餐后血糖的漂移將會降低 進餐即刻注射速效胰島素類似物與餐前30分鐘注射短效人胰島素制劑可以獲得相似甚至更好的血糖控制,12,PPT學習交流,吸收的變異性,13,PPT學習交流,胰島素抗體的作用,具有循環(huán)胰島素儲庫的作用 理論上，可能激發(fā)無法預(yù)料的低血糖的發(fā)生，但機率小,胰島素從血漿中的消失,健康人：血漿中胰島素壽命3-5分鐘 病理狀態(tài)會影響胰島素的清除率：如肝病、尿毒癥等,降解及排泄,介導(dǎo)胰島素降解的主要器官：肝臟（60%-80%）、腎臟（10-20%）、外周組織 胰島素清除：肝臟通過受體

5、介導(dǎo)、腎臟通過腎小球及受體介導(dǎo),循環(huán)中的胰島素動力學,14,PPT學習交流,內(nèi)源胰島素首要靶器官是肝臟,皮下注射后人胰島素的交聯(lián)狀態(tài)，即從胰島素六聚體充分稀釋、解聚成較小單位所需的時間，是影響胰島素吸收的主要因素,人胰島素注射劑量大則六聚體稀釋、解聚所需的時間延長，使得胰島素作用時間延長,不同注射部位胰島素吸收速率不同,小結(jié),15,PPT學習交流,胰島素的結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢,2,3,1,胰島素的歷史,胰島素的藥物動力學,內(nèi) 容,16,PPT學習交流,胰島素的三維結(jié)構(gòu),用X線衍射法測出豬胰島素晶體的立體結(jié)構(gòu)為(中國，1971)：六個胰島素分子和兩個鋅離子的胰島素六聚體,兩個胰島素分子形成二聚體，

6、三個二聚體圍繞著三重軸形成對稱排列的六聚體,作為胰島素的儲存形式，在胰島素 制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過由六 聚體解離為二聚體，再分解為單體 釋放入血液被利用的過程,17,PPT學習交流,基因重組胰島素,人胰島素,動物胰島素,胰島素發(fā)展史上的第一次革命,解決免疫原性問題,18,PPT學習交流,人胰島素的產(chǎn)生，降低了免疫源性,胰島素的兩個肽鏈分別為21個氨基酸組成的A鏈和 30個氨基酸組成的B鏈，氨基酸排列有種屬差異,人胰島素的一級結(jié)構(gòu),19,PPT學習交流,人胰島素,胰島素類似物,類似物,解決模擬生理的問題,胰島素發(fā)展史上的第二次革命,20,PPT學習交流,不同的胰島素類似物,基礎(chǔ)胰島素類似物,速效胰島素類似物,預(yù)混胰島素類似物,速效胰島素類似物,21,PPT學習交流,人胰島素,胰島素類似物,胰島素發(fā)展史上的第三次革命？,口服胰島素或者還有,22,PPT學習交流,非注射給藥: 口服胰島素?,23,PPT學習交流,口服蛋白質(zhì)和多肽類藥物的挑戰(zhàn),被酸水解,粘液/ 粘膜/ 通透性/ 屏障,被酶降解,被粘液酶降解,被胰酶降解,pH 變化,食物影響,通行時間,變異,吸收,24,PPT學習交流,總結(jié),人胰島素解決了動物胰島素的免疫原性問題： 使