肥胖與不孕不育ppt課件

1、.,1,肥胖與不孕不育,西安市第四醫(yī)院內(nèi)分泌科 王文淵,.,2,肥胖全世界需要認(rèn)真對(duì)待的問題,3,.,肥胖與不孕不育,肥胖：肥胖癥是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)脂肪細(xì)胞的體積和細(xì)胞數(shù)增加致體脂占體重的百分比異常增高并在某些局部過多沉積脂肪為特點(diǎn)。單純性肥胖患者全身脂肪分布比較均勻，沒有內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象，也無代謝障礙性疾病，其家族往往有肥胖病史。,不孕不育：不孕不育分為不孕癥和不育癥。育齡夫婦同居一年以上，有正常性生活，在沒有采用任何避孕措施的情況下，未能成功懷孕稱不孕癥。雖能受孕但因種種原因?qū)е铝鳟a(chǎn)、死胎而不能獲得存活嬰兒的稱為不育癥。因男性原因?qū)е屡渑疾辉姓?，稱男性不孕癥或男性不

2、育癥，習(xí)慣稱男性不育。,4,.,肥胖的病因,1.遺傳因素： 大多認(rèn)定為多因素遺傳，父母的體質(zhì)遺傳給子女時(shí)，并不是由一個(gè)遺傳因子，而是由多種遺傳因子來決定子女的體質(zhì)，所以稱為多因子遺傳，例如非胰島素依賴型糖尿病、肥胖，就屬於這類遺傳。父母中有一人肥胖，則子女有40%肥胖的機(jī)率，如果父母雙方皆肥胖，子女可能肥胖的機(jī)率升高至70%80%。 2.社會(huì)環(huán)境的因素： 很多人都有著能吃就是福的觀念，現(xiàn)今社會(huì)，食物種類繁多，各式各樣美食常在引誘你，再加上大吃一頓幾乎成為了一種普遍的娛樂，這當(dāng)然成為造成肥胖的主要原因。 3.心理的因素： 為了解除心情上的煩惱、情緒上的不穩(wěn)定，不少人也是用吃來作發(fā)泄。這都是引起飲

3、食過量而導(dǎo)致肥胖的原因。 4.與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的因素： 運(yùn)動(dòng)有助消耗脂肪，在日常生活之中，隨著交通工具的發(fā)達(dá)，工作的機(jī)械化，家務(wù)量減輕等，使得人體消耗熱量的機(jī)會(huì)更少，另一方面因?yàn)閿z取的能量并未減少，而形成肥胖。胖導(dǎo)致日常的活動(dòng)越趨緩慢、慵懶，更再次減低熱量的消耗，導(dǎo)致惡性循環(huán)，助長肥胖的發(fā)生。,5,.,不孕不育的原因（女性）,（1）陰道因素 因陰道閉鎖或陰道中隔等先天因素引起性交障礙或困難，從而影響精子進(jìn)入女方生殖道。再者，由于霉菌、滴蟲、淋球菌等感染造成陰道炎癥改變了陰道生化環(huán)境，降低精子活動(dòng)力和生存能力，從而影響受孕機(jī)會(huì)。 （2）宮頸因素 宮頸狹窄、息肉、腫瘤、粘連等均可影響精子通過；宮頸糜爛，

4、其炎性滲出物有殺精作用；宮頸黏液中存在抗精子抗體，不利于精子穿透宮頸管或完全使精子失去活動(dòng)能力，其中值得引起注意的是未婚先孕人工流產(chǎn)后所致的宮頸粘連，尤其是反復(fù)人流時(shí)更容易造成這一嚴(yán)重合并癥，把精子拒之于宮頸口之外。宮頸管的先天性異常多伴有月經(jīng)異?；蛲唇?jīng)，女孩子在初潮后就會(huì)去醫(yī)院檢查。而淋球菌等所致宮頸炎則是通過性生活感染的，常導(dǎo)致宮頸管閉鎖或狹窄。宮頸內(nèi)口松弛癥是引起習(xí)慣性晚期流產(chǎn)而致不育的常見原因之一。當(dāng)妊娠月份增大，胎囊重量增加超過宮頸管的承受能力時(shí)，頸管擴(kuò)張，胎囊鼓出并破水，胎兒及胎盤相繼排出，常發(fā)生在妊娠3個(gè)月以后。 （3）子宮因素 先天性無子宮、幼稚型子宮及無宮腔的實(shí)性子宮等發(fā)育不

5、良或畸形都會(huì)影響女子的生育能力。子宮后位或嚴(yán)重后屈、子宮內(nèi)膜炎癥、宮腔粘連都是造成不孕的原因。約75%的子宮內(nèi)膜異位癥患者有不孕史，這是因?yàn)樗鼤?huì)引起子宮后位粘連，活動(dòng)差，也可引起輸卵管粘連，導(dǎo)致蠕動(dòng)能力下降。 （4）輸卵管因素 輸卵管過長或狹窄，輸卵管炎癥引起管腔閉塞、積水或粘連，均會(huì)妨礙精子、卵子或受精卵的運(yùn)行。輸卵管疾病可占女性不孕的25%，是不孕的重要原因，造成炎癥的疾病包括結(jié)核、內(nèi)膜異位癥、滴蟲、淋病及其他病原菌感染。阻塞的輸卵管可以通過通液、顯微外科整形手術(shù)獲得再通，也可采用“試管嬰兒”（體外受精和胚胎移植）技術(shù)幫助患者獲得妊娠機(jī)會(huì)。 （5）卵巢因素 卵巢內(nèi)濾泡發(fā)育不全、不能排卵并形

6、成黃體、卵巢早衰、多囊性卵巢、卵巢腫瘤等影響卵泡發(fā)育或卵子排出的因素都會(huì)造成不孕。 （6）內(nèi)分泌因素 當(dāng)下丘腦發(fā)育成熟不全或下丘腦周期中樞成熟延遲，使下丘腦-垂體-卵巢軸三者之間的調(diào)節(jié)不完善，于是表現(xiàn)為無排卵月經(jīng)，閉經(jīng)或黃體功能失調(diào)，這些都是不孕癥的可能原因。另外，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或低下，腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或低下也能影響卵巢功能并阻礙排卵。 （7）先天性因素 嚴(yán)重的先天性生殖系統(tǒng)發(fā)育不全，這類病人常伴有原發(fā)性閉經(jīng)、性染色體異常，例如特納綜合征、真假兩性畸形、染色體異常造成的習(xí)慣性流產(chǎn)等。 （8）全身性因素 營養(yǎng)障礙、代謝性疾病、慢性消耗性疾病、單純性肥胖等。服用生棉籽油、有毒化學(xué)試劑、放射線照射

7、、微波等物理因素。 （9）精神神經(jīng)因素 植物性神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、精神病、環(huán)境性閉經(jīng)、神經(jīng)性厭食、假孕等。 （10）其他免疫性不孕 血型不合（如Rh因子或ABO溶血造成的習(xí)慣性流產(chǎn)或死胎）。,6,.,不孕不育的原因（男性）,主要是生精障礙與輸精障礙。應(yīng)行外生殖器和精液的檢查，明確有無異常。 （1）精液異常 ：如無精子或精子數(shù)過少，活力減弱，形態(tài)異常。 （2）精子運(yùn)送受阻 ：附睪及輸精管結(jié)核可使輸精管阻塞，阻礙精子通過；陽痿、早泄不能使精子進(jìn)入女性陰道。 （3）免疫因素 ：精子、精漿在體內(nèi)產(chǎn)生對(duì)抗自身精子的抗體可造成男性不孕，射出的精子發(fā)生自身凝集而不能穿過宮頸黏液。 （4）內(nèi)分泌功能障礙 ：男性

8、內(nèi)分泌受下丘腦-垂體-睪丸軸調(diào)節(jié)。垂體、甲狀腺及腎上腺功能障礙可能影響精子的產(chǎn)生而引起不孕。 （5）性功能異常 ：外生殖器發(fā)育不良或陽痿致性交困難等。,7,.,肥胖與不孕不育,肥胖者導(dǎo)致不孕不育，確實(shí)是一件值得我們重視的一個(gè)問題，為什么肥胖會(huì)導(dǎo)致一些人不孕呢不育？這是因?yàn)榉逝峙c性功能之間存在著互為因果的關(guān)系，即肥胖可引起性功能減退，性功能減遲也可導(dǎo)致肥胖。絕大多數(shù)肥胖的人，不是病理原因，并不影響性生活，少數(shù)肥胖患者，則會(huì)因種種原因引發(fā)性功能障礙。再次，肥胖者導(dǎo)致全身內(nèi)分泌代謝紊亂，首先是血胰島素升高、胰島素抵抗，也就是肝臟、肌肉等組織對(duì)胰島素的反應(yīng)不敏感，所以胰島就要制造過多的胰島素來補(bǔ)償，胰

9、島素升高后作用于體內(nèi)很多“靶”器官，如肝、肌肉、內(nèi)分泌腺體等，其中卵巢對(duì)胰島素的反應(yīng)要比肝臟和肌肉敏感得多，高胰島素血癥可以刺激卵巢和腎上腺分泌過多的雄激素，導(dǎo)致卵泡生長受到抑制，影響排卵，出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)甚至停經(jīng)，導(dǎo)致不孕不育。,8,.,肥胖與不孕不育,女性的月經(jīng)周期和生殖功能的維持需要一定的脂肪貯存量和足夠的營養(yǎng)環(huán)境，也就是說人的體重對(duì)生殖功能的影響呈“U”型的-體重極高或極低時(shí)生育能力都會(huì)下降。 （1） 肥胖會(huì)使女性性欲下降，從而妨礙正常的性生活。雖然輕度的肥胖多不會(huì)影響性功能，但中重度肥胖可出現(xiàn)不同程度的性功能異常。肥胖者由于體內(nèi)脂肪過多，會(huì)使得體內(nèi)的性激素過多地沉積在脂肪組織中而無法發(fā)揮

10、其功能，導(dǎo)致性欲降低。 （2）肥胖可導(dǎo)致女性內(nèi)分泌功能紊亂，性激素合成和分泌的改變，導(dǎo)致月經(jīng)異常、排卵障礙，從而影響生育。 （3）肥胖還會(huì)導(dǎo)致延遲懷孕的發(fā)生。發(fā)現(xiàn)肥胖婦女在沒有采取避孕措施的情況下，比正常體重婦女平均懷孕的時(shí)間推遲長達(dá)9.5個(gè)月。如果肥胖婦女同時(shí)有吸煙的習(xí)慣，那么就使得肥胖和延遲懷孕的關(guān)系更加密切。,9,.,肥胖與不孕不育,體重過高、肥胖是指體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)目增多或體積增大， 脂肪(主要是甘油三酷)堆積過多，使體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重的20 以上的病理狀態(tài)。盡管一定的脂肪含量是女性生殖功能發(fā)育的前提，但研究發(fā)現(xiàn)體重過高可以使月經(jīng)失調(diào)、無排卵而導(dǎo)致不孕。,10,.,肥胖與不孕不育,肥胖是人

11、體脂肪過度蓄積的一種狀態(tài)，近年來， 隨著肥胖人口數(shù)量的飛速增長，肥胖問題已經(jīng)成為一 個(gè)世界性問題。 美國有30%的人口處于肥胖狀態(tài)， WHO的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)字預(yù)測(cè)，到2014年世界將有7億 肥胖人口，而且肥胖也是多種疾病的危險(xiǎn)因素，如糖 尿病、胰島素抵抗、高血壓、癌癥等。 此外，肥胖是目前被證實(shí)的女性不孕的危險(xiǎn)因素。 而且，有研究表明，肥胖也與男性精子數(shù)量減少有關(guān)，影響男性的生殖功能。 WHO的調(diào)查報(bào)告顯示，在生育年齡的夫妻15%存在不育現(xiàn)象，其中男性不育因素占50%。 過去幾十年，男性精液量在全球都呈下降趨勢(shì)，且 其原因也沒有定論，而肥胖在全球的增長與男性生殖功能普遍降低的現(xiàn)狀之間的聯(lián)系也受到研

12、究者們的廣泛關(guān)注。,11,.,肥胖與不孕不育,研究表明胰島素的分泌與體內(nèi)脂肪含量呈正比，故肥胖者易出現(xiàn)高胰島素血癥。而高胰島素血癥又可以增進(jìn)食欲，促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存，引起肥胖，形成惡性循環(huán)。肥胖是公認(rèn)的發(fā)生胰 島素抵抗最常見的危險(xiǎn)因素，肥胖患者因下列因素而發(fā)生胰島素抵抗：高胰島素血癥使胰島素受體發(fā)生蛋白分解，并抑制 胰島素受體的磷酸化過程，導(dǎo)致受體后水平上的胰島素作用減低；肥胖者血中游離脂肪酸水平增高，促進(jìn)胰島素的分泌， 使肝臟、肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取利用降低，肝臟糖異生增加，加重胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)；與脂肪分泌的腫瘤壞死因子、 血管緊張素原、脂聯(lián)素、纖溶酶原激活物抑制物和炎癥因子 IL-6、CRP等

13、有關(guān)；過氧化物酶體激活物增殖體受體功能障礙。 高胰島素血癥通過以下機(jī)制引起高雄激素血癥：胰 島素可直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶，使 P450c17a酶活性增強(qiáng)，從而加速細(xì)胞內(nèi)生成雄烯二酮及睪酮的過程，引起高雄激素血癥；胰島素抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的合成，導(dǎo)致血清游離睪酮、游離雌二醇水平增高，高雌激素血癥增加了垂體促黃體激素(LH)的分泌，進(jìn)一 步刺激卵巢雄激素分泌；高胰島素血癥抑制肝臟合成胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-1)，從而導(dǎo)致游離的胰島素樣生長 因子(IGF-1)增多，從而促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞合成雄激素；胰島素作用于垂體的胰島素受體，促進(jìn)LH的釋放，并促進(jìn)卵

14、巢和腎上腺分泌雄激素。高雄激素血癥進(jìn)一步加劇，引起惡性循環(huán)。胰島素抵抗、高胰島素血癥和高雄激素血癥相互作用導(dǎo)致LH水平升高，F(xiàn)SH濃度下降，LH水平升高促使卵巢分泌雄激素過多，從而導(dǎo)致卵泡成熟障礙、稀發(fā)排卵或慢性無排卵，繼而導(dǎo)致不孕。 高瘦素和瘦素抵抗：瘦素是由脂肪組織分泌的具有生物活性的多肽激素，與下丘腦-垂體-性腺軸功能的維持、卵泡發(fā)育密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平與體重指數(shù)呈正相關(guān)，與身體脂肪含量呈正相關(guān)， 故肥胖者易出現(xiàn)高瘦素水平和瘦素抵抗。高瘦素水平通過下列原因?qū)е虏辉校焊呤菟厮街苯右种拼傩韵偌に氐尼尫牛?響卵巢功能。高瘦素水平直接抑制17-雌二醇及孕酮的產(chǎn)生， 并減弱顆粒細(xì)胞對(duì)F

15、SH敏感性，使睪酮水平升高，從而導(dǎo)致排卵發(fā)生障礙。有研究表明瘦素對(duì)卵泡的發(fā)育起調(diào)節(jié)作用。 生理濃度的FSH不足以促進(jìn)卵泡發(fā)育、排卵，優(yōu)勢(shì)卵泡產(chǎn)生的 一些因子，如IGF-l可增強(qiáng)FSH的作用，并在大量的卵泡中獲得選擇性的優(yōu)先發(fā)育。高瘦素能阻礙FSH與這些因子間的相互作用，抑制卵泡發(fā)育、排卵，導(dǎo)致不孕。瘦素水平對(duì)受精卵 著床也有一定影響。而高瘦素水平是卵細(xì)胞缺氧的標(biāo)志，可使卵細(xì)胞質(zhì)量下降，早期胚胎發(fā)育不良，影響著床，從而導(dǎo)致不孕。 瘦素作為脂肪-胰島素分泌軸的一部分，通過胰島素的信號(hào)分子發(fā)揮其生理效應(yīng)，調(diào)控代謝。瘦素又可通過影響胰島素受體后機(jī)制、抑制NPY（神經(jīng)肽Y）基因的表達(dá)、直接作用于胰腺、

16、促進(jìn)脂肪的分解及減弱蛋白激酶A激活和蛋白質(zhì)合成，而造成胰島素抵抗。胰島素又可通過增加糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖代謝、促進(jìn)脂肪細(xì)胞中葡萄糖的攝取和對(duì)脂肪細(xì)胞的營養(yǎng)作用促進(jìn)瘦素的產(chǎn)生。它們之間相互影響，最終導(dǎo)致排卵障礙或無排卵而導(dǎo)致不孕。,12,.,肥胖與不孕不育,有研究顯示，男性在兒童及青少年期肥胖會(huì) 影響生殖器官的發(fā)育，引起生殖器官發(fā)育遲緩，嚴(yán)重者還會(huì)引起內(nèi)分泌功能紊亂，影響下丘腦-垂體-睪丸軸的調(diào)節(jié)功能。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖引起的下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)育不良，在體重降低后生殖功能也不能恢復(fù)。 臨床上發(fā)現(xiàn)，肥胖青少年血清睪酮水平降低，青春期是男性生殖器官發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，因此，肥胖導(dǎo)致的激素水平變化可能會(huì)影

17、響生殖器官系統(tǒng)的發(fā)育，進(jìn)而影響其成年期的生育力。 有研究認(rèn)為，心血管系統(tǒng)疾病可引起男性勃 起功能障礙，肥胖作為心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素與男性勃起功能障礙也有一定的相關(guān)性，調(diào)查顯示在男性勃起功能障礙的患者中有79%是超重或者肥胖的患者。 在一份BaconCG 等做的調(diào)查統(tǒng)計(jì)中，肥胖 與勃起功能障礙之間的相關(guān)指數(shù)為 1.3。 Hhooj 等通過給予超重肥胖男性低脂低能飲食發(fā)現(xiàn)，體重降低對(duì)于男性的勃起功能有改善作用。,13,.,肥胖與不孕不育,肥胖與精液質(zhì)量： 近年來，肥胖的流行與全球性男性精子質(zhì)量下降的趨勢(shì)之間的關(guān)聯(lián)性吸引了研究者們的目光，研究認(rèn) 為，BMI與精子質(zhì)量變化存在相關(guān)性。 在西方國家，

18、男性精子數(shù)量以每年1.5%的速度減少，一 項(xiàng)1940年至1990年的Meta分析結(jié)果顯示，在這 50年間男性的精液質(zhì)量下降，這些都反映了男性生育能力的下降。 現(xiàn)有的研究中主要通過檢測(cè)精子濃 度、總精子數(shù)量、精液量、精子運(yùn)動(dòng)性及精子形態(tài)學(xué)等常規(guī)精液指標(biāo)來反映精液質(zhì)量。 HammicheF 等檢測(cè)450名低生育力男性的精子參數(shù)發(fā)現(xiàn)，肥胖者的精液量、精子濃度、總活動(dòng)精子量與體重呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)701名男性精子質(zhì)量與飽和脂肪酸攝入量之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪酸攝入較多的人有著更低的精子濃度和總精子量，且存在劑量反應(yīng)關(guān)系。 雖然大量的研究表明，精液參數(shù)與BMI 有相關(guān)關(guān)系，但也有部分研究認(rèn)為兩者之間

19、無顯著相關(guān)，結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。,14,.,肥胖與不孕不育,肥胖與生殖內(nèi)分泌激素 ： 超重和肥胖被認(rèn)為與體內(nèi)生殖內(nèi)分泌激素的改變有關(guān)，生殖激素主要包括睪酮（testosterone）、游離 睪酮（freetestosterone）、雌二醇（estradiol）、卵泡刺激 素（FSH）、黃體生成素（LH）、抑制素B（inhibinB）及 性激素結(jié)合球蛋白 （SHBG）。 肥胖會(huì)影響促性腺激素釋放激素（GnRH）、LH、FSH的分泌，繼而會(huì)影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的功能，阻礙性激素的釋放及干擾精子的形成和成熟。 有研究表明，BMI與睪酮呈負(fù)相關(guān)，而與雌激素類呈正相關(guān)，此外，與 SHBG也有相關(guān)性。

20、JensenTK 等對(duì)普通正常群體進(jìn)行的精子質(zhì)量及激素水平研究發(fā)現(xiàn)，血清睪 酮、性激素結(jié)合蛋白、抑制素均隨著BMI增加而降低。 Hakonsen 和 Chavarro等均發(fā)現(xiàn)肥胖與體內(nèi)雌激素雌二醇水平呈正相關(guān)，與雄激素游離睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。 有研究認(rèn)為，肥胖基因編碼的特異蛋 白瘦素蛋白可作用于下丘腦，對(duì)內(nèi)分泌、生殖和造血功能有調(diào)節(jié)作用。 睪丸間質(zhì)組織中最重要的細(xì)胞是睪丸間質(zhì)細(xì)胞（Leyding細(xì)胞），在下丘腦-腦垂體的調(diào)節(jié)下主要合成雄性激素-睪酮，高水平的瘦素可抑制睪丸Leyding細(xì)胞合成睪酮（T）。,15,.,肥胖與不孕不育,肥胖影響精子發(fā)生的機(jī)制： 肥胖影響哺乳動(dòng)物生殖的原因主要是體內(nèi)性

21、激素的變化，具體的作用機(jī)制可能是通過影響一些激素水平，如總睪丸酮、游離睪酮、FSH、LH、抑素、性激素結(jié)合蛋白、雌二醇等，這些激素可能通過下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)揮作用，從而影響精子的產(chǎn)生。 精子發(fā)生的主要部位是睪丸，而睪丸的生精及合成雄激素兩大功能都受到下丘腦-垂體-睪丸軸的反饋和負(fù)反饋調(diào)節(jié)。 睪酮可以抑制LH、FSH 的分泌，LH促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成睪酮，F(xiàn)SH則控制支持細(xì)胞的調(diào)節(jié)精子生成作用。 大劑量睪酮通過負(fù)反饋機(jī)制抑制促性腺激素的分泌，并導(dǎo)致射精中的精子數(shù)量大量減少。 減少的睪酮水平導(dǎo)致睪酮誘導(dǎo)的對(duì)下丘腦和垂體的分泌活性負(fù)反饋減弱，分泌的GnRH總量與FSHLH增高，而LH、FSH以及

22、睪酮的協(xié)同作用對(duì)維持正常生精和生精再激活必不可少。 正常體重男性體內(nèi)雌激素水平極低，但肥胖男性雌酮和雌二醇水平升高，原因可能是肥胖者脂肪組織多，睪酮在脂肪組織中被芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌二醇，其結(jié)果是男性肥胖者體內(nèi)睪酮水平降低，而雌二醇水平升高，多余的雌激素會(huì)影響精子的形成和附睪精囊等男性生殖系統(tǒng)的功能。 此 外，多余的雌激素還可以作用于下丘腦，對(duì)垂體合成 的FSH和LH產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，使睪酮分泌減少，從而引起生殖功能障礙。,16,.,肥胖與不孕不育,肥胖引起生殖細(xì)胞氧化損傷 ： 肥胖是一種全身性氧化壓力（Oxidativestress）增加的狀態(tài)，活性氧（ROS）的產(chǎn)生對(duì)精子功能有負(fù)面影響，研究

23、表明，氧化壓力增加對(duì)精子膜脂質(zhì)過氧化、染色質(zhì)密度和完整性等有負(fù)面影響。 LaVigneraS等對(duì)50名肥胖和50名正常男性的精液參數(shù)和精子生殖細(xì)胞氧化損傷情況進(jìn)行分析發(fā) 現(xiàn)，超重和肥胖男性的精子能動(dòng)性降低，有活力精子數(shù)量較少；低精子線粒體膜電位MMP的精子數(shù)量較多，肥胖男性的分泌磷脂酰絲氨酸(PS)（細(xì)胞凋亡的 早期信號(hào)）的精子數(shù)量較多，超重和肥胖男性異常染色質(zhì)密度的精子數(shù)量較多，而只有肥胖男性帶有DNA碎片的精子數(shù)量升高。ChavarroJE等也報(bào)道過肥胖男性有更嚴(yán)重的DNA損傷。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究大鼠睪丸氧化應(yīng)激損傷與生殖功能關(guān)系，研究通過建立飲食誘導(dǎo)肥胖模型，確定肥胖是否引起生精細(xì)胞凋亡。

24、結(jié)果表明，正常大鼠睪丸生殖細(xì)胞的自發(fā)凋亡過程受到細(xì)胞色素 C（Cytochromec）和細(xì)胞凋亡蛋白酶3（Caspase3）的調(diào)節(jié)。Cytochromec是線粒體呼吸鏈的重要組成部分，具有傳遞電子功能。Cytochromec也具有引起細(xì)胞凋亡的功能，主要由于Cytochromec自線粒體外膜釋放，引 起Caspase3被激活，引發(fā)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活下 游的Caspase。Caspase 是引起細(xì)胞凋亡的主要蛋白酶家族，而Caspase3是關(guān)鍵酶，活化的Caspase3可以降解多種胞內(nèi)蛋白，除了降解各種蛋白酶，Caspase3 還可利用其蛋白酶降解核酸酶的抑制劑，使 Caspase活化

25、的DNA酶釋放并活化進(jìn)入細(xì)胞核，在核小體直接降解DNA。Cytochromec 從線粒體釋放到胞質(zhì)是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟。 因此，線粒體在細(xì)胞凋 亡過程中發(fā)揮重要的作用，線粒體膜通透性增加，膜電位降低，細(xì)胞內(nèi)NOS生成增多，ATP酶活性降低， 膜間蛋白Cytochromec釋放到胞漿中，激活Caspase3 等凋亡相關(guān)因子，引起凋亡的發(fā)生。 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肥胖組大鼠Cytochromec與Caspase3表達(dá)顯著增加，可能參與了生殖細(xì)胞凋亡的調(diào)控。 其可能機(jī)制為肥胖引起機(jī)體氧化壓力增加，睪丸發(fā)生線粒體損傷，進(jìn)而引起生殖細(xì)胞發(fā)生凋亡。 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，精原細(xì)胞和精母細(xì)胞凋亡，間質(zhì)細(xì)胞和精子未 見凋亡。 以上

26、研究都表明了肥胖男性的精子發(fā)生氧化損傷，引起了生殖細(xì)胞凋亡。 線粒體在這一過程中起著重要作用，但對(duì)于線粒體損傷對(duì)生育力的影響以及促進(jìn)線粒體的健康對(duì)人類生育力作用的研究較少， 此外，體重增加對(duì)線粒體的損傷作用、早期生殖細(xì)胞凋亡及染色質(zhì)密度等的影響機(jī)制還沒有定論。,17,.,肥胖與不孕不育,肥胖的遺傳性因素對(duì)不育的影響 ： 肥胖是由遺傳性因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的，這一過程受到多個(gè)基因與飲食和運(yùn)動(dòng)等環(huán)境因素 的相互作用的影響。 遺傳因素既可以導(dǎo)致肥胖，又會(huì)導(dǎo)致不育，而這個(gè)遺傳因素對(duì)不育的影響可能超過了肥胖本身對(duì)不育的影響。 例如，由于遺傳性因素導(dǎo)致肥胖和不育的染色體疾病Bardet-Biedl（

27、巴爾代-比德爾）綜合征。 肥胖可使睪丸基因的mRNA的表達(dá)發(fā)生改變，而這種改變對(duì)生殖過程起決定性作用。,18,.,肥胖與不孕不育,不孕癥在肥胖育齡婦女中呈高發(fā)趨勢(shì)： 育齡期的肥胖婦女通常存在月經(jīng)失調(diào)、排卵稀發(fā)和雄激素過多的癥狀，體重超標(biāo)是引起此年齡段不孕癥的原因之一。肥胖可能對(duì)婦女一生的任何時(shí)期(胎兒期、兒童期、青春期及育齡期)產(chǎn)生影響。 Azziz等(1989年)所做的流行病學(xué)資料表明，早期肥胖和不孕癥存在高度相關(guān)性。Lack等(1997年)在大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，青春期體重超標(biāo)的女孩比嬰兒期體重超標(biāo)的女孩更易發(fā)生月經(jīng)失調(diào)。由此可見，青春期體重超標(biāo)是月經(jīng)失調(diào)和排卵稀發(fā)的決定性因素，Apter等(

28、1997年)的研究表明某些青春期女孩由于高黃體生成素(LH)和輕微雄激素過多而表現(xiàn)為暫時(shí)不排卵， Venturoli等(1992年)的研究發(fā)現(xiàn)此后幾年內(nèi)大多能恢復(fù)正常的雄激素及絨毛膜促性腺激素(hCG)水平，但少數(shù)女孩表 現(xiàn)為持續(xù)的雄激素過多，臨床診斷為多囊卵巢綜合征 (PCOS)。近年研究較為關(guān)注肥胖是否能夠通過某種未知因子影響胎兒。母親在懷孕時(shí)如果存在肥胖，其女兒的PCOS 患病率會(huì)明顯增高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，胎兒期受高雄激素影響，會(huì)致身體過于肥胖，從而影響卵巢生成類固醇的初級(jí)途徑，且最終形成PCOS所特有的雄激素過多卵巢，并伴隨代謝紊亂，如高胰島素血癥和胰島素抵抗。研究表明，盡管某些肥胖育齡

29、婦女無生殖障礙，但育齡期肥胖的存在的確影響了生育力。成年期體重迅速增加或大量脂肪堆積，在臨床上可導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)和排卵稀發(fā)，但其機(jī)制尚未明確，還需做大量前瞻性研究來闡明。腹型肥胖是一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可降低非PCOS或雄激素過多癥健康育齡婦女的受孕率。,19,.,肥胖與不孕不育,肥胖和多囊卵巢綜合征的關(guān)系 ： 盡管大多數(shù)肥胖婦女不存在雄激素過多，但臨床表現(xiàn)為不孕和雄激素過多的肥胖婦女更易患PCOS。西方國家 PCOS的發(fā)病率為5-7，PCOS的發(fā)病率增高可能與全球性的肥胖率上升有關(guān)。有研究顯示半數(shù)以上的PCOS患者為肥胖者，且大多數(shù)為腹型肥胖，腹型肥胖常伴隨高雄激素、 胰島素抵抗和代償性高胰島素血

30、癥。事實(shí)上，遺傳因素和特定環(huán)境因素對(duì)PCOS患者雄激素過多及代謝特征的形成均 有一定的影響。 肥胖的PCOS患者較體重正常的PCOS患者存在更嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂和代謝異常胰島素抵抗和雄激素過多，而這 種內(nèi)分泌的異常將會(huì)反向性的導(dǎo)致腹型肥胖。肥胖與PCOS之間的關(guān)系和雄激素過多癥及不孕癥的發(fā)生機(jī)制相關(guān)因子主要有胰島素、促性腺激素、生長激素-胰島素樣生長因 子-1(GH-IGF-1)軸和一些特殊的細(xì)胞因子(如瘦素等)。 在女性生理過程中，胰島素具有促性腺激素樣作用。在卵巢內(nèi)，胰島素通過其自身受體和IGF-1受體(IGF-1R)來調(diào)節(jié)卵巢功能，并協(xié)同LH刺激卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞合成甾體激素。此外，

31、胰島素可增加腦垂體對(duì)促性腺激素釋放激素(GnRH)的敏感性。大多數(shù)PCOS患者存在胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥，這必然導(dǎo)致卵巢過度刺激產(chǎn)生過多雄激素。盡管非肥胖的PCOS婦女也有類似癥狀，但在肥胖者體內(nèi)表現(xiàn)更加突出，且肥胖本身可增加胰島素抵抗和高胰島素血癥的作用。這也解釋了肥胖PCOS患者為何存在更嚴(yán)重的雄激素過多、月經(jīng)失調(diào)及排卵稀發(fā)等臨床特征。 Gambineri等(2002年)發(fā)現(xiàn)伴隨脂肪增多而出現(xiàn)的胰島素抵抗和高胰島素血癥可能是導(dǎo)致肥胖的PCOS患者排卵異常的原因，且腹型肥胖者更加嚴(yán)重。 Taylor等(1997年)的研究發(fā)現(xiàn)肥胖能夠影響PCOS患者h(yuǎn)CG的分泌，其GnRH促LH分泌的

32、量和峰值均增大，致使LH 水平存在差異。PCOS患者LH水平正常才能自發(fā)排卵， Gambineri等(2002年)研究發(fā)現(xiàn)肥胖可降低LH峰值，所以 PCOS患者的LH水平與體重呈負(fù)相關(guān)。Gambineri等(2002 年)還發(fā)現(xiàn)，非肥胖的PCOS婦女LH水平較肥胖者增高，肥胖可以減弱hCG在PCOS婦女雄激素過多癥形成中的作用。 肥胖對(duì)PCOS病理生理學(xué)作用的另一相關(guān)因素是GH IGF-1系統(tǒng)，其可影響PCOS婦女顆粒細(xì)胞的功能及雄激素的分泌。肥胖PCOS患者的低GH和高胰島素水平使其體內(nèi) IGF-1生物利用率較非肥胖者明顯降低，非肥胖PCOS婦女 IGF-1生物利用率升高可能是與胰島素抑制肝

33、和卵巢內(nèi)的 IGF結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)及GH誘導(dǎo)肝內(nèi)IGF-1分泌量增加有關(guān)。Gambineri等(2002年)對(duì)在卵巢甾體激素的合成中胰島素和IGF-1作用的研究表明，導(dǎo)致肥胖PCOS患者雄激素過多的關(guān)鍵機(jī)制是胰島素抵抗和高胰島素血癥。 在幾種與女性生殖相關(guān)的細(xì)胞因子中，最重要的為瘦素 (Leptin)。Leptin是一種OB基因（肥胖基因）產(chǎn)物，不僅是腦中控制脂肪總量、攝食及能量平衡的信號(hào)，還是一種與性腺功能和生殖有關(guān)的重要激素。Leptin可能是導(dǎo)致肥胖的PCOS婦女無排卵 的重要因素之一。Moschos等(2002年)的研究證明肥胖的重要特征之一為Leptin濃度升高，而高L

34、eptin則是中樞Leptin抵抗的結(jié)果，Leptin在中樞和性腺水平均參與調(diào)節(jié)性腺軸 (HPG)功能。Leptin也參與調(diào)節(jié)GnRH和hCG的分泌，其受 體在下丘腦呈高表達(dá)。此外，卵巢中高濃度的Leptin具有調(diào)節(jié)卵泡膜細(xì)胞、干擾優(yōu)勢(shì)卵泡形成和卵母細(xì)胞成熟的作用。卵巢中存在參與合成卵巢和腎上腺甾體激素的17-羥化酶，Leptin可直接增強(qiáng)其活性。目前關(guān)于過量Leptin對(duì)肥胖婦女(無論是月經(jīng)規(guī)律還是排卵障礙的PCOS婦女)hCG或卵巢甾體激素分泌的作用尚無定論。,20,.,肥胖與不孕不育,除PCOS外，一些單純性肥胖的婦女也存在生育力降低， 給于高劑量克羅米酚和促卵泡生成素(FSH)后，體重

35、超標(biāo)，特別是腹型肥胖者的排卵率和受精率明顯偏低。肥胖本身可抵抗促排卵作用。此外，胰島素抵抗是造成自然流產(chǎn)獨(dú)立的 危險(xiǎn)因素，肥胖婦女均存在高流產(chǎn)率，而PCOS患者更為嚴(yán) 重。Hamilton等(1992年)的研究表明肥胖PCOS婦女在生育頭胎前的流產(chǎn)率為2535。有學(xué)者提出Leptin可能對(duì)子宮內(nèi)膜接受發(fā)育中胚胎的能力產(chǎn)生影響。肥胖對(duì)妊娠率及分娩率均有明顯的負(fù)面影響。Gahier等(1995年)的研究表明肥胖母親所生胎兒或新生兒存在較高的死亡率。 肥胖對(duì)輔助生育的效果也有影響。肥胖導(dǎo)致低著床率、 低妊娠率、高的亞臨床表現(xiàn)及臨床流產(chǎn)率，母體和胎兒妊娠合并癥增加，使得肥胖婦女產(chǎn)出正常胎兒的比率降低。

36、對(duì)接受輔助生育技術(shù)(ART)治療婦女所作的研究表明，卵巢功能 狀態(tài)對(duì)此療效起重要作用，但決不是唯一的作用，內(nèi)分泌 和環(huán)境因素也會(huì)影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量，進(jìn)而影響著床率、妊娠 率和妊娠結(jié)局。對(duì)接受卵子捐獻(xiàn)者所作的研究表明，子宮內(nèi)膜異常對(duì)肥胖婦女極低的生育力也起了關(guān)鍵性作用。,21,.,肥胖與不孕不育,肥胖癥患者的子宮因素影響了適齡婦女的生育力，如子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜癌，這些因素在一定程度上是雌激素過多及其過度刺激的結(jié)果。雌激素的分泌與體重及體內(nèi)脂肪含量呈高度正相關(guān)，且肥胖婦女血循環(huán)中活性雌激素與非 活性雌激素的比率較正常偏高，所以肥胖婦女的內(nèi)環(huán)境為高 雌激素環(huán)境。肥胖也可導(dǎo)致血管和凝血機(jī)制的改變。 上

37、述因素均可使育齡婦女發(fā)生生育問題，且絕大多數(shù)因素在 PCOS婦女身上表現(xiàn)得尤其明顯。 無論是絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后，婦女體重和脂肪增加都必然導(dǎo)致性激素分泌異常，有關(guān)激素包括雌、雄激素及其主要載體蛋白：性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)。SHBG與睪酮和雙氫睪 酮有較高的親和力，但與雌激素親和力較低。SHBG濃度降低會(huì)改變雄激素和雌激素對(duì)靶組織的作用，且肥胖程度與 SHBG濃度呈負(fù)相關(guān)。此外，肥胖婦女的脂肪分布類型也進(jìn) 一步影響SHBG濃度，腹型肥胖婦女與同體重、同年齡的周圍型肥胖婦女比較，體內(nèi)SHBG濃度較低。這可能與其高血清 胰島素對(duì)SHBG在肝臟合成時(shí)的抑制作用有關(guān)。由于血清 SHBG濃度降低，致使其

38、甾體激素(尤其是睪酮、雙氫睪酮和 雄烯二醇)結(jié)合率增加，但如果其分泌增加則可代償這種效 應(yīng)。肥胖可以影響雄激素代謝，使其不與SHBG結(jié)合。實(shí)際 上，肥胖癥患者體內(nèi)脫氫表雄酮和雄烯二酮的分泌率和代謝率是同步升高的。 體內(nèi)脂肪的分布類型對(duì)雄激素的分泌和代謝也有很大程度的影響。在絕經(jīng)前腹型肥胖婦女比周圍型肥胖的婦女睪酮分泌率高，相應(yīng)地也具有較高的睪酮和雙氫睪酮代謝率。多數(shù)性激素優(yōu)先在脂肪中而不是血液中溶解，脂肪可以儲(chǔ)存脂溶性甾體激素(如雄激素)，所以其激素水平高于血液。而肥胖患者較體重正常的婦女脂肪含量高，即肥胖婦女激素水平較高。此外，脂肪組織是產(chǎn)生效應(yīng)雄激素的位點(diǎn)，雄激素轉(zhuǎn)化為功能性雌激素以及體內(nèi)

39、雌、雄激素間的相互轉(zhuǎn)換均與 體內(nèi)脂肪含量密切相關(guān)。由于腹型肥胖婦女體內(nèi)SHBG濃度大幅下降，致使游離睪酮百分比較周圍型婦女高。據(jù)統(tǒng)計(jì)睪 酮或SHBG濃度與腰臀比呈反比，與體重指數(shù)無關(guān)。因此，腹型肥胖婦女呈現(xiàn)一種“相對(duì)雄激素過多”狀態(tài)。與患PCOS的肥胖婦女一樣，雄激素改變和雌、雄激素失衡是導(dǎo)致肥胖婦女生育力降低甚至不孕的重要發(fā)病機(jī)制。,22,.,肥胖與不孕不育,體重下降可改善生殖能力： 月經(jīng)規(guī)律的肥胖婦女體重下降能使SHBG濃度增加，但不能改變循環(huán)中雄激素水平，這主要取決于體重下降的程 度。對(duì)肥胖的PCOS婦女采取低能量飲食療法結(jié)果顯示： 體重下降可降低攝入葡萄糖刺激產(chǎn)生的胰島素、提高胰島素敏感性及改善月經(jīng)失調(diào)，甚至恢復(fù)排卵、提高受精率。這種效應(yīng)經(jīng)常伴隨睪酮和雄烯二酮水平的大幅下降，且有時(shí)SHBG 濃度增加而使游離睪酮比率下降。此外還發(fā)現(xiàn)體重下降可以降低LH峰值，使卵巢分泌雄激素減少。高胰島素血癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的改善是雄激素下降的關(guān)鍵原因。對(duì)肥胖婦女作長期觀察發(fā)現(xiàn)，無論體重是否有差異，應(yīng)用二甲雙胍等胰島素增敏劑后，雄激素和胰島素(包括基礎(chǔ)胰島素和反應(yīng)性胰島素)水平必然下降。該結(jié)果也進(jìn)一步證明了胰島素過多必然導(dǎo)致雄激素水平增高。然而值得注意的是，低能量飲食加二甲雙胍聯(lián)合療法有