糖皮質(zhì)激素構(gòu)效關(guān)系課件

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocortical Hormones,1,學(xué)習(xí)交流PPT,瓊斯,鄒春蘭,2,學(xué)習(xí)交流PPT,激素hormone：音譯為荷爾蒙，在希臘文中原意為“奮起運動”，為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)的總稱。 它們具有作用強大、活性高、用量小的特點，對機體的生理功能具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。,第一節(jié) 概 述,3,學(xué)習(xí)交流PPT,第一節(jié) 概 述,腎上腺皮質(zhì)激素 由腎上腺皮質(zhì)分泌，具有甾體母核，故又名“甾體激素”。 又因可從膽固醇代謝衍生而來，故名“類固醇激素”。,4,學(xué)習(xí)交流PPT,一、腎上腺解剖結(jié)構(gòu)示意圖,5,學(xué)習(xí)交流PPT,二、腎上腺皮質(zhì)分泌的激素,鹽皮質(zhì)激素15%：醛固酮、

2、脫氧皮質(zhì)酮等。受RAS系統(tǒng)調(diào)節(jié),糖皮質(zhì)激素 78%：氫化可的松、可的松等。受垂體的促皮質(zhì)激素（ACTH）調(diào)節(jié)。臨床常用的是此類激素。,性激素 7%：DHEA、DHT、Estradiol等。受垂體促性腺激素的調(diào)節(jié)。,6,學(xué)習(xí)交流PPT,三、腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié),精細的調(diào)節(jié) 完美的功能,7,學(xué)習(xí)交流PPT,0,12,8,16,4,20,24,t（h）,CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL,激素的分泌規(guī)律,8,學(xué)習(xí)交流PPT,構(gòu)效關(guān)系,共同結(jié)構(gòu)特點： 甾體母核21碳 C4-5有雙鍵 C3有酮基 C17上的二碳側(cè)鏈（即C20羰基和C21羥基） 為生理活性所必需,9,學(xué)習(xí)交流PPT,

3、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu),C17上無羥基 C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮），或有氧但與C18形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）。因?qū)λ}代謝作用較強故名,10,學(xué)習(xí)交流PPT,糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)特點： C17上有羥基 C11位有酮基或羥基（酮基變羥基，活性增強） 對糖代謝作用較強，故名,11,學(xué)習(xí)交流PPT,半合成糖皮質(zhì)激素的特點,經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造: 1、雙鍵：C1 和C2間引入雙鍵，如可的松變?yōu)闈娔崴?，氫化可的松變?yōu)闅浠瘽娔崴桑涮谴x和抗炎作用增強，水鹽代謝略有減弱,12,學(xué)習(xí)交流PPT,2、甲基：C6上引入甲基，氫化可的松變?yōu)榧诐娔猃?，抗炎作用增強，水鹽代謝作用減弱。,甲潑尼松龍,半合成糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點,1

4、3,學(xué)習(xí)交流PPT,3、羥基、甲基：C9上引入氟，C16上引入甲基或C16上引入-羥基，氫化潑尼松分別變?yōu)榈厝姿珊颓参鼾?，抗炎作用顯著增強，對糖代謝影響小，幾乎無水鹽代謝作用，藥物作用時間延長。,地塞米松,曲安西龍,半合成糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點,14,學(xué)習(xí)交流PPT,4、氟：氫化可的松的9位引入氟，成為氟氫可的松，抗炎作用提高，水鈉潴留作用也增強。若在6與9都引入氟，成為氟輕松，亦然。,氟輕松,半合成糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點,15,學(xué)習(xí)交流PPT,第二節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物,糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids, GC）類藥物，作用廣泛，與劑量密切相關(guān)。 在生理劑量下: GC主要影響物質(zhì)代謝

5、過程。如糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、核酸代謝和水、電解質(zhì)代謝等生理作用。 應(yīng)激劑量下：通過允許作用，適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化的刺激 超生理劑量：除了影響代謝外，還有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用，但超生理劑量GC會造成許多不良反應(yīng)，這主要是由于GC對物質(zhì)代謝的影響造成的。,16,學(xué)習(xí)交流PPT,【生理效應(yīng)與對物質(zhì)代謝的影響】,生理量主要影響物質(zhì)代謝 1.糖代謝：肝糖原、肌糖原、血糖 2.蛋白質(zhì)代謝：加速分解，大量可抑制合成 3.脂肪代謝：短期無影響，大量促分解抑合成。久用激活四肢皮下酯酶，升高血脂、脂肪重新分布滿月臉、水牛背、向心性肥胖（central obesity),原因：促進糖原異生使

6、葡萄糖分解減慢減少機體對葡萄糖的利用 大劑量時：可誘發(fā)、加重糖尿病。 生理意義：應(yīng)激時充分利用非糖物質(zhì)供能，減少機體其他組織對糖的利用，葡萄糖優(yōu)先供CNS使用。,部位：胸腺、淋巴腺、肌肉、皮膚、骨 大量用藥結(jié)果：可致胸腺淋巴腺萎縮免疫下降、消瘦、皮膚菲薄、骨質(zhì)疏松、傷口難愈合、尿氮，負氮平衡 預(yù)防：合用蛋白質(zhì)同化激素，苯丙酸諾龍、雄激素等,17,學(xué)習(xí)交流PPT,4、核酸代謝 影響敏感組織的核酸代謝,誘導(dǎo)合成特異mRNA,促進多種功能蛋白質(zhì)及酶蛋白的合成，從而影響物質(zhì)代謝. 5、水和電解質(zhì)代謝 較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用，保鈉排鉀。 增加濾過率、拮抗ADH，產(chǎn)生利尿作用。 可抑制鈣、磷在腸道的吸收和

7、在腎小管的重吸收，甚至引起低血鈣。長期應(yīng)用可致骨質(zhì)脫鈣，造成骨質(zhì)疏松。,【生理效應(yīng)與對物質(zhì)代謝的影響】,18,學(xué)習(xí)交流PPT,6、抗應(yīng)激作用 阿狄森氏病（慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全綜合癥）的治療基礎(chǔ),【生理效應(yīng)與對物質(zhì)代謝的影響】,19,學(xué)習(xí)交流PPT,【藥理作用】,1、抗炎作用 2、免疫抑制、抗過敏作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、對血液成分的影響 6、中樞作用 7、其它作用,20,學(xué)習(xí)交流PPT,1、抗炎作用 特點： （1）作用強大 （2）非特異性抗炎 （3） 抑制炎癥不同階段 炎癥早期：抑制毛細血管擴張、降低毛細血管的通透性，可減輕滲出、水腫、白細胞浸潤及吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、

8、痛癥狀； 炎癥后期：可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。,藥理作用,21,學(xué)習(xí)交流PPT,炎癥反應(yīng)與糖皮質(zhì)激素抗炎作用的兩重性,防御和修復(fù) 炎 癥 損傷和后遺癥 減輕炎癥反應(yīng)，防止后遺癥 抗炎作用 防御功能，感染加重擴散,藥理作用,22,學(xué)習(xí)交流PPT,【藥理作用機制】,1、受體機制-基因效應(yīng),GC受體的結(jié)構(gòu)示意圖,基因轉(zhuǎn)錄活化有關(guān),與受體復(fù)合物的轉(zhuǎn)位有關(guān),23,學(xué)習(xí)交流PPT,基因效應(yīng)示意圖,皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素受體 熱休克蛋白 親免疫蛋白,24,學(xué)習(xí)交流PPT,【藥理作用機制】,2、抗炎癥機制通過受體介導(dǎo)的基因效應(yīng)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

9、而抗炎 抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放： GC誘導(dǎo)產(chǎn)生的脂皮素和調(diào)脂素可以抑制PLA2的活性，減少花生四烯酸的產(chǎn)生釋放，進而減少炎癥介質(zhì)如白三烯、前列腺素的釋放，抗炎。還誘導(dǎo)血管緊張素，降解緩激肽，抗炎 抑制細胞因子產(chǎn)生和黏附分子表達： GC抑制多種白介素、TNFa、干擾素等表達，使炎癥部位白細胞浸潤減少，通透性降低，抑制纖維增生和淋巴細胞分化 ，抗慢性炎癥。 抑制NO合成： NO也是炎癥因子之一，可增加滲出、造成水腫和組織損傷。NOS催化NO合成，GC可抑制其表達。 其他因素：,25,學(xué)習(xí)交流PPT,【藥理作用】,1、抗炎作用 2、免疫抑制、抗過敏作用 3、抗毒作用 4、抗休克作用 5、對血液成分

10、的影響 6、中樞作用 7、其它作用,26,學(xué)習(xí)交流PPT,2、免疫抑制和抗過敏作用 免疫反應(yīng)：是機體免疫系統(tǒng)在抗原刺激下所發(fā)生的一系列變化。 GC對免疫系統(tǒng)抑制作用： 影響免疫反應(yīng)多個環(huán)節(jié)：抑制巨噬對抗原的吞噬和處理；促使人的淋巴細胞向血液以外的組織移行，迅速減少血液中的淋巴細胞數(shù)目。 小劑量抑制細胞免疫（T細胞介導(dǎo)）； 大劑量干擾體液免疫（B細胞介導(dǎo)），抑制B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞的過程，使抗體產(chǎn)生減少。 抑制過敏介質(zhì)的產(chǎn)生,減輕病理反應(yīng)而抗過敏.,【藥理作用】,27,學(xué)習(xí)交流PPT,3、抗休克 超大劑量時抗休克。為抗炎、抑制免疫和抗內(nèi)毒素的綜合結(jié)果，與下列因素有關(guān): 心血管對兒茶酚的敏感性、興奮

11、心臟、心肌收縮力； 降低血管對某些縮血管 物質(zhì)的敏感性，擴張痙攣收縮的血管、使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成； 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，但不能直接中和或滅活內(nèi)毒素，對外毒素?zé)o效。,【藥理作用】,28,學(xué)習(xí)交流PPT,4、其他作用 （1）退熱：抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少致熱原釋放有關(guān) （2）對血液造血系統(tǒng)： 刺激骨髓造血 使中性粒細胞增多，但抑制其游走、吞噬及消化功能，減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動。 使紅細胞和血紅蛋白含量增加、血小板及纖維蛋白原濃度增加，凝血時間縮短。 抑制淋巴組織，腎上腺皮質(zhì)功能亢進者的淋巴細胞減少，淋

12、巴組織萎縮。,【藥理作用】,29,學(xué)習(xí)交流PPT,4、其他作用 （3）骨骼： 抑制成骨細胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。 可促進鈣自尿中排泄，使骨鹽減少 發(fā)生骨質(zhì)疏松必須停藥,【藥理作用】,30,學(xué)習(xí)交流PPT,4、其他作用 （4）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 能影響認(rèn)知能力及精神行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性（減少腦內(nèi)GABA水平） 可出現(xiàn)欣快、不安、行動增多、激動、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作或精神失常。兒童用大劑量時易發(fā)生驚厥。,【藥理作用】,31,學(xué)習(xí)交流PPT,4、其他 （5） 對

13、胃腸道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強食欲，促進消化。 由于對蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細胞更換率減低，使胃黏膜自我保護與修復(fù)能力削弱。 長期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險。,【藥理作用】,32,學(xué)習(xí)交流PPT,體內(nèi)過程,吸收：脂溶性高，口服、注射均易吸收；局部用藥量大可致全身作用。 分布：全身分布。入血后 10%為游離型，另外90%與血漿蛋白結(jié)合（其中80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白CBG結(jié)合) ；CBG在肝臟合成，性激素可刺激其合成。肝、腎疾病時，游離型GC增加。妊娠期游離GC減少。 代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）; 肝功不良時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉

14、使其代謝加速。Why?,33,學(xué)習(xí)交流PPT,體內(nèi)過程,4、排泄：90%以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。 根據(jù)作用時間長短GC分為： 短效36h： 地塞米松,34,學(xué)習(xí)交流PPT,嚴(yán)重感染 替代療法 自身免疫性疾病和過敏性疾病 休克 血液病 局部應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用,35,學(xué)習(xí)交流PPT,1、嚴(yán)重感染,目的：消除有害的炎癥、過敏反應(yīng)，迅速緩解癥狀，防止重要器官的損害，有助于病人渡過危險期。 適應(yīng)癥： 嚴(yán)重中毒性感染伴有休克。無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須在足量使用抗生素的條件下使用； 嚴(yán)重的病毒性感染。嚴(yán)重的非典型

15、肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型腦炎，緩解癥狀。無抗病毒作用，一般病毒感染不用（用后感染易擴散） 滲出型炎癥治療和預(yù)防后遺癥。,36,學(xué)習(xí)交流PPT,2、替代療法(replacement therapy),適應(yīng)癥： 急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腎上腺皮質(zhì)危象 Addisons病 腦垂體前葉功能減退（ACTH釋放減少） 腎上腺次全切除術(shù)后 目的: 小劑量給藥，維持生理需要。,37,學(xué)習(xí)交流PPT,3、自身免疫性疾病和過敏性疾病,自身免疫性疾病 選用糖皮質(zhì)激素治療有緩解癥狀的作用，停藥后易復(fù)發(fā)。 過敏性疾病 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素通過免疫抑制作用，可迅速緩解組織損害和炎癥癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。 預(yù)防

16、器官移植的免疫排斥反應(yīng) 與其他免疫抑制劑合用效果好,38,學(xué)習(xí)交流PPT,4. 抗休克,感染中毒性休克 糖皮質(zhì)激素是首選。在有效抗菌治療前提下，及早、短時間、大量突擊應(yīng)用，在改善微循環(huán)和脫離休克狀態(tài)后，在抗菌藥物停用之前停用。（阿托品，伴高熱和心率快的不用） 過敏性 腎上腺素是首選，GCS是次選 低血容量 補液、補血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時，使用超大劑量（機制？） 心源性 應(yīng)針對病因治療。,39,學(xué)習(xí)交流PPT,5、其他,呼吸系統(tǒng)疾病 支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重期，可減輕炎癥、降低氣道高反應(yīng)性、控制哮喘癥狀等。 腎臟疾病 慢性腎炎和腎病綜合癥首選藥物 心血管系統(tǒng)疾病 急癥如嚴(yán)重心

17、肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等，可加用GC,消除變態(tài)反應(yīng)，抗毒素，改善心功能,40,學(xué)習(xí)交流PPT,5、其他,血液病 對急性淋巴細胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細胞性白血病，有較好的療效； 對再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥和血小板減少癥也有效 皮膚、關(guān)節(jié) 濕疹、接觸性皮炎、銀屑病 1%普魯卡因注射液+醋酸氫可：肌注、關(guān)節(jié)腔注射、穴位注射 眼科疾病 局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效 對于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥,41,學(xué)習(xí)交流PPT,不良反應(yīng),兩大方面： 長期、大劑量使用引起的不良反應(yīng) 停藥反應(yīng),4

18、2,學(xué)習(xí)交流PPT,不良反應(yīng),（一）長期大量應(yīng)用所引起的不良反應(yīng) 1、物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂 即“醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥”：Cushing綜合癥 滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、肌無力、痤瘡、多毛、浮腫 低血鉀、高血壓、糖尿。 停藥后可自行消退，必要時采取對癥治療，如應(yīng)用降壓藥、降糖藥，給予氯化鉀、低鹽、低糖、高蛋白飲食等。,43,學(xué)習(xí)交流PPT,44,學(xué)習(xí)交流PPT,滿月臉,水牛背,向心性肥胖,45,學(xué)習(xí)交流PPT,2、誘發(fā)或加重感染： 糖皮質(zhì)激素抑制機體的防御功能，長期應(yīng)用可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散 特別是在原有疾病已使抵抗力降低者如腎病綜合征者更易產(chǎn)生 靜止的結(jié)核病灶擴

19、散、惡化。必要時應(yīng)并用抗結(jié)核藥。,不良反應(yīng),46,學(xué)習(xí)交流PPT,3、消化系統(tǒng)并發(fā)癥：可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。 4、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：長期應(yīng)用可引起高血壓和動脈粥樣硬化。 5、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等：多見于兒童、老人、絕經(jīng)期婦女，嚴(yán)重者可有自發(fā)性骨折。也可發(fā)生股骨頸壞死。因抑制生長激素分泌和造成負氮平衡，還可影響生長發(fā)育。對孕婦偶可引起畸胎。 6、其他：精神失常。有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。白內(nèi)障青光眼禁用,不良反應(yīng),47,學(xué)習(xí)交流PPT,不良反應(yīng),（二）停藥反應(yīng) 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥： 長期連續(xù)給藥的病人，減量過快或突然停藥時，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。 少數(shù)患者遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況如感染、創(chuàng)傷、手術(shù)時可發(fā)生腎上腺危象，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。 腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)的時間與劑量、用藥期限和個體差異有關(guān)，停用激素后垂體分泌ACTH的功能需經(jīng)3-5個月才恢復(fù)；腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應(yīng)功能的恢復(fù)約需6-9個月或更久，患者的腎上腺皮質(zhì)功能不全需半年甚至1-2年才可恢復(fù)。,48,學(xué)習(xí)交