流行病學(xué)臨床試驗.ppt

1、1,流行病學(xué)研究方法的分類,流行病學(xué)研究方法,是否干預(yù),不干預(yù),觀察性研究,是否特別設(shè)立了對照 是否分析危險因素,描述性研究,分析性研究,個案病例報告 系列病例報告 現(xiàn)況研究 生態(tài)學(xué)研究,隊列研究 病例對照研究,實驗性研究,臨床試驗 現(xiàn)場試驗 社區(qū)干預(yù)試驗,研究目的 研究對象 干預(yù)方式,干預(yù),2,臨 床 試 驗Clinical Trial,深圳大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室,第一節(jié) 臨床試驗的概述,臨床試驗發(fā)展史及必要性 臨床試驗的定義（*） 臨床試驗的基本特征 臨床試驗設(shè)計的基本原則（*） 臨床試驗設(shè)計的分類 臨床試驗的主要用途 臨床試驗的分期,臨床試驗發(fā)展簡史,實驗室：動物研究 早期流行病研

2、究方法：觀察性 走出實驗室：人群實驗 理論和方法的成熟,第一節(jié) 概 述,5,臨床試驗發(fā)展簡史,1747年5月20日，在公海海域一條名為Salisbury船上， Lind 把12患敗血病船員分為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和橙子對敗血病有治療作用。 臨床試驗設(shè)置對照第一人?！芭R床試驗之父” 2005年 5月20日 成為第一個國家臨床試驗日,6,歷史的教訓(xùn)1肺結(jié)核的治療,例一： 30-40年代 金的化合物被認為是特效藥 魚肝油 鈣 異地（高原或海濱）療養(yǎng) 氣胸氣腹 肺切除 ,40-50年代 隨機對照臨床試驗，否定了上述療法 證明鏈霉素、對氨柳酸和異煙肼有效，并證實聯(lián)合使用其中兩種比單用一種

3、更好,1948年，美國醫(yī)學(xué)總會進行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗-公認的第一個隨機對照試驗,7,歷史的教訓(xùn)2反應(yīng)停與短肢畸形,20 世紀 50-60年代，沙利度胺，用于治療早期妊娠反應(yīng)，導(dǎo)致嬰兒出生缺陷，即海豹狀斷肢畸形， 涉及20多個國家，上萬名胎兒。,德國制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德斯托克2012,8月31日發(fā)表講話，50年來首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉,8,吸取的教訓(xùn),？,6/5/2002,a,9,動物實驗的結(jié)果不能直接作用人體，所有新藥或新的措施必須在人體測試才能人群中大規(guī)模應(yīng)用 科學(xué)設(shè)計 嚴格實施的臨床試驗方法 去評價臨床試驗 臨床上，對新藥或新治療措施缺乏科學(xué)評價，對安全性認

4、識不足，導(dǎo)致嚴重后果。,吸取的教訓(xùn),施加藥物或治療因素,病人,隨機分組,Clinical trial,療效或不良反應(yīng),療效或不良反應(yīng),實驗組,對照組,比較實驗組 與對照組的 效應(yīng)的差異,一、臨床試驗的概念,11,12,一、臨床試驗的概念,將研究對象隨機地分為兩組，其中一組作為試驗組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對照組，然后隨訪觀察一定時間，觀察兩組的治療效果及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的指標（治愈率、好轉(zhuǎn)率、病死率等等），從而評價臨床治療措施的效果。,13,Population Concept of A Trial,Source: Raj S. Bhopal, Co

5、ncepts of epidemiology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Oxford University Press,14,Natural History of Disease and Trials,Source: Raj S. Bhopal, Concepts of epidemiology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Ox

6、ford University Press,15,二、臨床試驗的基本特征,實驗性研究 前瞻性研究 （prospective） 試驗對象具有個體差異 必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的問題,16,倫理學(xué)案例,黃金大米中的-胡蘿卜素與油膠囊中的-胡蘿卜素對兒童補充維生素A同樣有效的論文，稱美國塔夫茨大學(xué)一科研機構(gòu)于2008年在湖南省一所小學(xué)進行過轉(zhuǎn)基因大米(黃金大米)的人體試驗 。 先在試驗開始時，即在與學(xué)生家長簽署知情同意書時，未發(fā)放完整的知情同意書，僅發(fā)放了知情同意書的最后一頁，學(xué)生家長或監(jiān)護人在該頁上簽了字，而該頁上沒有提及“黃金大米”，更未告知食用的是“轉(zhuǎn)基因水稻” 。,17,臨床試驗的醫(yī)學(xué)倫理問題,在

7、藥品臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗的科學(xué)性和可靠性 我國國家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：“所有以人為對象的研究必須符合世界醫(yī)學(xué)大學(xué)赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害 臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施,18,在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行，試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告。 為確保臨床試驗中受試者的權(quán)益，事先必須對患者說明有關(guān)臨床試驗的詳細情況，并征得患者的同意。在向患者充分、詳細解釋試驗的情況后獲得患者簽署的知情同意書。,臨床試驗的醫(yī)

8、學(xué)倫理問題,6/5/2002,19,三、臨床試驗設(shè)計的基本原則,臨床試驗應(yīng)遵循以下四項基本原則： 隨機，Random 對照，Control 重復(fù)，Repeat 盲法，Blindness 其它原則： 多中心(multicentre)：多名研究者在不同研究機構(gòu)按同一方案， 同步進行臨床試驗。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單一機構(gòu)的局限性，更加有效的評價方法。,6/5/2002,a,20,三、臨床試驗設(shè)計的基本原則-隨機(Random）,目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可比性。每個研究對象有相同概率被分到試驗組和或?qū)φ战M。 觀察流行病研究（病例對照，隊列研究）中，能做到隨機碼？ 相比觀察

9、性流行病研究方法，隨機分組獲得組間可比性是完美的,21,1）疾病自然史：有的疾病自然恢復(fù)時，如果不設(shè)立不用治療的對照組，則易認為是某種治療的結(jié)果,三、臨床試驗設(shè)計的基本原則-對照,影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,22,2）霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 病人在接受治療時，因受到關(guān)照，產(chǎn)生某種心理變化，而改變行為，往往夸大療效。 3）向均數(shù)回歸（Regression to the mean）生理波動, 有些指標在初試時在異常水平，在沒有治療或干預(yù)的情況下，再次測試恢復(fù)到正常水平。 4）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。指某些疾病患者由于依賴藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應(yīng)。心理、信息，良心影響。,影

10、響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,23,三、臨床試驗設(shè)計的基本原則-對照,目的：排除非實驗因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論。通過對照組可消除被試因素以外的其它因素對試驗結(jié)果的影響；可取得研究指標的數(shù)據(jù)差異 影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？,疾病自然史 霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 向均數(shù)回歸 安慰劑效應(yīng)（placebo effect）,對照組設(shè)立的必要性,治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響疾病轉(zhuǎn)歸。 設(shè)立對照，上述因素抵消，真實反映治療特異作用大小。,疾病轉(zhuǎn)歸,對照組,治療組,6/5/2002,25,三、臨床試驗設(shè)計的基本原則-盲法,目的：排除信息偏倚，使研究

11、結(jié)果更可靠、真實 原因？ 單盲 雙盲,6/5/2002,26,三、臨床試驗設(shè)計的基本原則-重復(fù),相同條件下，可重復(fù)，使研究結(jié)論能外推。,期試驗一般在一個中心（醫(yī)院）進行，在其他各期為了試驗具有代表性，同時也保證試驗的進度，一般在多個中心進行，稱為多中心臨床試驗（multi-center clinical trials）,27,三、臨床試驗設(shè)計的基本原則-多醫(yī)學(xué)中心,28,四、臨床試驗設(shè)計的基本類型,平行設(shè)計 交叉設(shè)計 析因設(shè)計,平行設(shè)計,隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT） 試驗藥物或措施 試驗組 療效 研究對象 隨機分組 對照組 療效 對照藥物或措

12、施,四、臨床試驗設(shè)計的基本類型,交叉設(shè)計,時間方向,組1,組2,組1,組2,洗脫期,每個受試者 先后作為不同處理組的成員，即接受治療又作為對照。 順序隨機化。,控制個體差異，減少樣本含量,四、臨床試驗設(shè)計的基本類型,析因設(shè)計,2個研究因素，分析交互作用 交互作用 當(dāng)處理因素中的某個因素因質(zhì)或量發(fā)生改變時，使其它因素的實驗效應(yīng)的強度發(fā)生改變。,評價受試藥物有無交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的組合,四、臨床試驗設(shè)計的基本類型,例如 擬比較兩種藥物對高血壓病人的療效，同時分析兩藥物有無交互作用。 研究分為四組 一般療法（A藥和B藥均不用） 一般療法+A藥（用A不用B） 一般療法+B藥（用B不用A）

13、 一般療法+A藥+B藥（AB均用）,四、臨床試驗設(shè)計的基本類型,33,五、臨床試驗的主要用途,新藥臨床試驗 不同藥物或治療方案的實際效果比較 診斷研究 病因?qū)W研究 預(yù)后研究,34,六、臨床試驗的分期,Phase I clinical trial Phase II clinical trail Phase III clinical trial Phase IV clinical trial,35,期臨床試驗,初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗 解決藥物對人體的安全性問題而非研究藥物的療效 觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù) 通常在志愿者身上進行，必要時可包括患者 樣

14、本量一般很小,36,期臨床試驗,療效初步評價階段，是小規(guī)模的藥物效果和安全性的研究 目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 研究設(shè)計根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗,37,期臨床試驗,治療作用確診階段 目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù) 一般為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。是最全面的嚴格的新藥臨床科學(xué)研究,38,期臨床試驗,上市后監(jiān)測階段 新藥上市后由申請者自主進行的研究 目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應(yīng)

15、，評價在普通或者特殊人群中使用的利益和風(fēng)險關(guān)系，改進給藥劑量等,39,The Diabetes Prevention Program A Randomized Clinical Trial to Prevent Type 2 Diabetes in Persons at High Risk The DPP Research Group,40,Age 25 years Plasma glucose（血糖) 2 hour glucose 140-199 mg/dl (7.8- 24 kg/m2 All ethnic groups goal of up to 50% from high risk p

16、opulations,Eligibility Criteria,41,Study Interventions,Eligible participants Randomized Standard lifestyle recommendations,Intensive Metformin Placebo Lifestyle (n = 1079) (n = 1073) (n = 1082),42,Placebo (n=1082),Metformin (n=1073, p0.001 vs. Placebo),Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Metformin , p0.00

17、1 vs. Placebo),Incidence of Diabetes,Risk reduction 31% by metformin 58% by lifestyle,小結(jié),臨床試驗史及必要性 臨床試驗的定義（*） 臨床試驗的基本特征 臨床試驗設(shè)計的基本原則（*） 臨床試驗設(shè)計的分類 臨床試驗的主要用途 臨床試驗的分期,思考題： 詳述臨床試驗設(shè)計的基本原則,44,第二節(jié) 臨床試驗的設(shè)計和實施,45,臨床試驗方案設(shè)計,需要有較豐富臨床試驗經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和臨床試驗統(tǒng)計學(xué)家參加 臨床試驗開始前應(yīng)制定試驗方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。試驗開始后，方案的修改也需

18、要報經(jīng)倫理委員會批準,46,試驗題目 試驗?zāi)康?，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益及試驗藥物存在人種差異的可能 申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址 試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水平 受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分組的方法 根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理，計算要達到試驗預(yù)期目的的所需的病例數(shù) 試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明 擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等,臨床試驗方案的基本內(nèi)容,47,試

19、驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件 臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施 中止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定 療效評定標準，包括確定主要療效評定指標和次要療效評定指標，評定療效的標準，評定的方法、觀察時間、記錄與分析 受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù) 不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措施，隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸 試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定 統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇 數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 臨床試驗的治療控制與質(zhì)量保證,臨床試驗方案的基本內(nèi)容,48,試驗相關(guān)的論理學(xué) 臨床試驗預(yù)期的進度和完成

20、日期 試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定 參考文獻,臨床試驗方案的基本內(nèi)容,設(shè)計步驟 明確研究目的 確定研究和設(shè)計類型 選擇研究對象 確定干預(yù)措施 確定樣本量 隨機化分組,臨床試驗設(shè)計的基本步驟,確定對照的方式,盲法的應(yīng)用,確定實驗觀察期限,選定結(jié)局變量及其測量方法,確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng),對象的隨訪和資料收集,確定統(tǒng)計分析方法,臨床試驗設(shè)計的基本步驟,51,（一）研究目的,PICO 研究 疾病和病人（Patient） 研究的干預(yù)（intervention) 比較的干預(yù)（comparison) 臨床和結(jié)局（outcome） 舉例： 與治療相比，辛伐他汀是否可以再血脂中

21、毒偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的5年發(fā)病和死亡的危險。 這是典型的隨機對照試驗的研究問題。,52,試驗應(yīng)能回答當(dāng)初提出的問題，應(yīng)能鑒別出處理因素（受試藥物）的凈效應(yīng) 如果問題是：某種中藥能否治療維生素A缺乏癥 試驗組：中藥+豬肝 設(shè)立空白對照 不能回答所提出的問題 應(yīng)設(shè)計為： 試驗組中藥 對照組空白或安慰劑,53,如果問題是：中藥+豬肝是否比單用豬肝更好？ 試驗組：中藥+豬肝 對照組：豬肝 如果要同時回答上述兩個問題 試驗組1：中藥 試驗組2：豬肝 試驗組3：中藥+豬肝 對照組：空白或安慰劑,54,處理因素還可以考慮設(shè)計幾個劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量 -

22、 低劑量組 - 中等劑量組 - 高劑量組,不僅如此，如果存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，增強了說服力！,55,疾病的規(guī)定 診斷標準 病情輕重 病型 合并癥 體質(zhì) 入院早晚 人口學(xué)特征 性別 年齡 職業(yè) 文化程度,倫理學(xué)：不適宜的對象,（二）確定研究人群 入選標準,思考：入選范圍的寬窄的影響？ 太寬？ 太窄？,20世紀70年代 經(jīng)典的冠狀動脈藥物與手術(shù)對照臨床研究，排除了患有左主動脈疾病的患者，原因有證據(jù)證實這些病人接受手術(shù)可以獲益,排除標準,癥狀和體征明顯的研究對象 孕婦或兒童不宜做研究對象 容易隨訪的人群 干預(yù)措施對其有益或至少無害 依從性好、樂于接受并堅持試驗,（二）確定研究人群,研究對象是否一定為病

23、人？ 研究對象通常是患某種疾病的病人、也可以是無相關(guān)疾病的“健康人” 舉例：二型糖尿病的高危人群 vs 二型糖尿病,（二）確定研究人群,58,（三）估計樣本含量 1.影響樣本量大小的主要因素 （1）干預(yù)因素實施前、后研究人群中研究事件（疾病）的發(fā)生率（數(shù)量指標的改變） （2）第型（）錯誤出現(xiàn)的概率 （3）第型（）錯誤出現(xiàn)的概率 （4）單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗 （5）研究對象分組數(shù)量,樣本量計算：定性數(shù)據(jù)成組設(shè)計,非連續(xù)變量樣本量計算：,p1：對照組發(fā)生率 p2：試驗組發(fā)生率,：（p1+p2）/2 Z:為水平相應(yīng)的標準正態(tài)差 Z：為1-水平相應(yīng)的標準正態(tài)差 N：為計算所得一個組的樣本大小,例如：假設(shè)對

24、照組的發(fā)病率為40%，通過干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價值，規(guī)定水平為0.01，水平為5%，把握度（1-）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗，問兩組要觀察多少人？,p1=40%，p2=20%，Z和Z，雙側(cè)檢驗時Z為2.58，Z為1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:,即每組需觀察184例,不同或水平的Z和Z值的標準正態(tài)差簡表,*雙側(cè)檢驗時Z與單側(cè)檢驗時相同,查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)： 兩組中較小率為：20% 兩組間率之差為：20% =0.01，=0.05 用查表法（參考有關(guān)統(tǒng)計書），每組需樣本大小為180例，與公式計算法近似,連續(xù)變量樣本量計算：定量數(shù)據(jù)成組設(shè)計

25、,：為估計的標準差 d：為兩組連續(xù)變量均值之差 Z、Z和N所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式 以上公式適用于N30時,例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2 ，本設(shè)計為雙側(cè)檢驗，水平為0.05、為0.05，試計算各組樣本數(shù)。,為25，d為15，從表62查得Z為1.96，Z為1.64，代入公式：,即每組需觀察72例,64,（三）對照組的設(shè)立,1、 設(shè)立對照的原則 除處理因素（受試因素）外，其它因素應(yīng)與試驗組均衡一致 2、 設(shè)立對照組的方法 安慰劑對照 標準對照 劑量反應(yīng)對照 自身對照 交叉對照,65,（四）隨機分

26、組 配比可以保證那些已知的會影響試驗結(jié)果的因素在兩組間均衡一致 隨機分組可以保證那些已知的、未知的、可測量的和無法測量的會影響試驗結(jié)果的因素在兩組間均衡一致 隨機分組還可以避免有意無意之間在指定受試者進入試驗組或?qū)φ战M時導(dǎo)入偏倚，從而增加兩組間的可比性,例如：將10名研究對象隨機分配到甲（實驗組）、乙（對照組）兩組，先將研究對象編號，然后從隨機排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排列如下：,簡單隨機分組（simple randomization）,優(yōu)點：簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。 缺點：要求在隨機分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。 因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。

27、但它是理解和實施其他隨機分組方法的基礎(chǔ) 。,分層隨機分組（stratified randomization）,例如：根據(jù)實驗研究要求， 將年齡分成3層，即04歲、59歲、1014歲； 性別分成2層，即男性、女性； 種族分成3層，即漢族、壯族、其他族。 共計分成18層，每層研究對象隨機分組，,6/5/2002,a,69,分層隨機化，Stratified randomization,優(yōu)點:增加組間均衡性，提高實驗效率 缺點:分組前需要有一個完整的研究對象名單 這一點上具有簡單隨機分組同樣的缺點,分層隨機化，Stratified randomization,71,區(qū)組隨機化，Blocked rand

28、omization,若研究對象的同質(zhì)性不好，應(yīng)用某因素的不同取值，采用區(qū)組隨機設(shè)計，增加均衡性和可比性。 例如動物試驗中將同窩別、性別、體重的小鼠組成一個區(qū)組，然后隨機分配至不同的實驗組中 將不同肥胖程度的研究對象組成不同的區(qū)組。 區(qū)組中的例數(shù)應(yīng)該是處理組的數(shù)目或倍數(shù) 是配對設(shè)計的擴展,整群隨機分組（cluster randomization）,優(yōu)點:實際工作中易為群眾所接受， 抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力， 因而多用于大規(guī)模調(diào)查。 缺點:抽樣誤差大，分析工作量大。,73,半隨機對照試驗（ quasi-RCT）根據(jù)研究對象進入研究的時間先后，交替地分配到兩組，不屬于隨機化分配。 非隨機對

29、照試驗（non-RCT）利用現(xiàn)成的病例記錄來分析，雖然也能酌情進行分組對比，例如分為新藥組，老藥組，兩藥合用組和單用其中一藥組等。但這與事先設(shè)計有對照組的試驗相去甚遠。,74,（五）盲法（Blindness）的應(yīng)用 人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見，尤其是習(xí)慣于歸納推理和憑經(jīng)驗辦事的醫(yī)生 在臨床試驗的各個環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀偏倚可以來自受試者、試驗的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者 為了避免這些偏倚的一個總的有效的辦法就是采用盲法 通過安慰劑的使用來實現(xiàn)盲法,盲法的應(yīng)用,單盲（single blind） 研究對象不知分組情況 雙盲（double blind） 研究對象、研究者不知分組情況 三盲（tripl

30、e blind） 研究對、研究者、負責(zé)資料收集者不知分組情況,77,開放試驗，Open trials -不采用盲法的試驗 優(yōu)點：容易實施、容易發(fā)現(xiàn)試驗過程中產(chǎn)生的問題而采取措施 缺點： 產(chǎn)生主觀偏倚,78,單盲法，Single blindness 受試者不知道但執(zhí)行試驗的人員知道研究對象被分配哪一個組中 優(yōu)點：容易實施，消除了受試者帶來的偏倚。能夠更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，保障病人安全 缺點：避免不了試驗者方面帶來的偏倚,79,雙盲法，Double blindness 研究對象和執(zhí)行試驗的研究者都不知道試驗的分組情況 設(shè)立第三者負責(zé)設(shè)計、安排和控制整個試驗 優(yōu)點：既消除了受試對象

31、的偏倚，又消除了試驗者的偏倚， 缺點：方法復(fù)雜，較難實行,80,三盲法，Triple blindness 不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚 優(yōu)缺點基本上同雙盲法,一、 資料收集,1排除（exclusions）,經(jīng)過排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究結(jié)果的外推（extrapolation of the result），被排除的研究對象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。,四、 資料收集與分析,研究對象,注意防止偏倚,2. 提高試驗對象的不依性（noncompliance）,實驗組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出實驗組， 對照組成員不遵

32、守對照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于加入實驗組。 研究對象不遵守實驗規(guī)程的原因一般有以下幾種： 實驗或?qū)φ沾胧┯懈弊饔谩?研究對象對實驗不感興趣。 研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。,3.降低研究對象的失訪（loss to follow-up）,一般要求失訪率 20% 試驗失敗 失訪情況分析,4.嚴格進行質(zhì)量控制,84,1、分析集（analysis set） 在分析試驗結(jié)果時，首先要考慮哪些患者應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，哪些患者不應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，這就是“分析集”問題 分析集可分為3種 全分析集 符合方案集 安全集,二、 試驗結(jié)果的分析,85,全分析集（full analysis set, FAS） 指盡

33、可能接近符合意向性治療（intention to treat, ITT）原則的理想的受試者集。是從所有隨機化的受試者中，按意向性治療原則以最少的和最合理的方法剔除受試者后得出的病例 意向性治療原則：對所有隨機化分組的患者進行統(tǒng)計分析，而不管其是否依從計劃完成治療過程。這種方法有益于防止偏性,符合方案集（per protocol set, PPS） 也稱“有效病例”（valid cases），是指全分析集中更加符合方案的病例：服藥的依從性好，即完成最小治療量，主要變量可以測定并且沒有重大違反方案的情況 能顯示試驗藥物按規(guī)定方案使用的效果 由于排除了一部分在治療中途退出或失落的患者，因而可能夸大了

34、療效,87,安全集（safety set, SS） 指至少使用過一次藥物者，用于安全性分析 進行安全性分析時，只要患者用過一次或一次以上他所在組的藥物就可進行安全性評價，研究其不良反應(yīng)或不良事件，而不管此患者在用藥后是否有檢查結(jié)果的數(shù)據(jù),88,療效分析采用哪個數(shù)據(jù)集要根據(jù)研究目的和研究類型而定 在優(yōu)效性試驗（顯示試驗藥優(yōu)于對照藥的試驗）中，為了避免對療效的偏大估計，一般以全分析集作為主要的分析集，因為他比較保守 在確證性（confirmative）試驗時，通常應(yīng)當(dāng)同時作全分析集和符合方案集的分析，從而可以對它們的差異進行討論和解釋,2、主要評價指標,用定性指標并盡可能用客觀定量指標 測定方法有

35、較高的真實性和可靠性 易于觀察和測量，易為受試者所接受,二、 試驗結(jié)果的分析,有效率（effective rate）,評價治療措施效果主要指標,治愈率（cure rate）,病死率（case fatality rate）,生存率（survival rate）,有效率（effective rate）,治療有效例數(shù)應(yīng)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù),治愈率（cure rate）,生存率（survival rate）,病死率（case fatality rate）,絕對危險降低度 ARR ARR=對照組發(fā)病率 - 試驗組發(fā)病率 相對危險降低度 RRR RRR=ARR/對照組發(fā)病率,94,NNT，number

36、need to treat 需要治療的人數(shù) NNT=1/ARR? 定義：在特定時間內(nèi)，為防止1例某種不良結(jié)局或獲得1例某種有力結(jié)局，用某種干預(yù)方法處理所需人數(shù)。（獲得1例效果，需要治療的病例數(shù)） NNT 越小越好。,對照組結(jié)局的發(fā)生率=30/1000 治療組結(jié)局的發(fā)生率=25/1000 減少的發(fā)生風(fēng)險=(30-25)/1000=5/1000 即1000人中減少了5例結(jié)局 問：減少1例結(jié)局需要治療多少人？ NNT=1000/5=200,舉例：,95,96,效應(yīng)（結(jié)局）變量的選擇,兩藥治療肝癌的效果（括號內(nèi)的數(shù)字為率）,評價預(yù)防措施效果主要指標,保護率 （protective rate，PR）,效

37、果指數(shù)(index of effectiveness, IE),抗體陽性率,抗體幾何平均滴度（GMT）,2、主要評價指標,效果指數(shù)(index of effectiveness, IE),抗體陽性率,抗體幾何平均滴度（GMT）,C：編碼滴度為零時，血清稀釋倍數(shù)之倒數(shù)。 M: 編碼滴度之算術(shù)均數(shù)。,或,慢性非傳染性疾病評價指標常用中間結(jié)局變量： 人群認知、態(tài)度、行為改變 行為危險因素變化，如控?zé)?、合理膳食、體育運動、 高危人群的生活指標等 生存質(zhì)量變化，包括生理機能、心理機能、社會機能、 疾病癥狀體征、對健康感受和滿意程度等主要方面 干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評價等,（一）臨床依從性,注 意 問 題,（二）臨床不一致性,（三）安慰劑效應(yīng),（四）向均數(shù)回歸,指患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度,（一）臨床依從性（clinical compliance）,衡量依從性方法：,計數(shù)患者剩余的處方藥量 藥物水平測定方法 從治療預(yù)期效果分析依從性 直接詢問病人,低依從性原因：,患者文化素養(yǎng)及醫(yī)學(xué)知識限制 疾病癥狀不明顯或輕微，尚未影響患者健康、生活和工作 因經(jīng)濟和社會原因不能接受有效、系統(tǒng)的治療 某些治療過于復(fù)雜或療