分子對接的原理方法及應用

1、分子對接的原理、方法和應用(在PPT中分子對接的照片、照片素材文件中)分子對接將已知的三維結構數(shù)據(jù)庫中的分子一個個地放置在目標分子的活性部位上。 通過不斷優(yōu)化受體化合物的位置、構象、分子內部可旋轉鍵的二面角和受體的氨基酸殘基側鏈和骨架，尋找受體小分子化合物與目標大分子作用的最佳構象，利用其結合模式、親和力和評分函數(shù)選擇接近自然構象的受體親和力的最佳配位體的理論模擬分子間作用的方法。研究配體小分子與受體生物大分子的相互作用，預測其親和力，是實現(xiàn)基于結構的藥物設計的重要方法。原理：受體和配體形狀互補，性質互補，對相關受體直接探索其三維結構可能的配體，將其放置在受體的活性部位，尋找合理的配置取向和配

2、體，配體和受體形狀互補，性質互補(配體與受體結合時，相互存在靜電相互作用、氫鍵相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用，配體和受體結合必須滿足相互匹配的原則，即配體和受體的幾何形狀互補地匹配，靜電相互作用互補地匹配，氫鍵相互作用互補地匹配目的：找到基質分子和受體分子的最佳結合位置提問：如何找到最佳的結合位置，如何評價結合分子間的結合強度方法：1 .首先建立大量化合物的三維結構數(shù)據(jù)庫2 .把庫內的分子一個個地與目標分子“對接”3 .通過不斷優(yōu)化小分子化合物的位置和分子內部柔性鍵的二面角，找到小分子化合物和靶的大分子作用的最佳配位，并計算其相互作用和鍵能4 .庫中的所有分子完成對接計算后，可以找到與

3、目標分子結合的最佳分子應用程序：1 )直接明確藥物分子和目標的相互作用方式2 )預測小分子與目標蛋白質結合時的構象3 )基于分子對接法虛擬篩選化合物數(shù)據(jù)庫，引領化合物的發(fā)現(xiàn)4 )預測化合物的親和力和活性，用于化合物的優(yōu)化分子對接思想來源于“鑰匙和鑰匙”，但比“鑰匙和鑰匙”復雜得多，在以下方面表現(xiàn)出來1 )藥物分子和靶酶分子柔軟，為了在對接過程中達到最佳匹配，必須相互適應2 )分子對接不僅滿足空間形狀匹配，還滿足能量匹配，基質分子和目標酶分子能否結合和結合強度取決于最終形成該復合物過程的結合自由能。分子對接類型：1 )剛體對接：在對接過程中，研究體系的構象不變。 適合于考察蛋白質和蛋白質之間、蛋

4、白質和核酸之間的對接等比較大的系統(tǒng)2 )半柔性對接：在對接過程中，研究體系，特別是配體的構象可以在一定范圍內變化。 適合處理大分子與小分子之間的對接，在對接過程中，小分子的構象一般會發(fā)生變化，但大部分是剛性的3 )柔性對接：在對接過程中，研究系統(tǒng)的星座基本上可以自由變化。 一般用于正確地考慮分子間的識別狀況，在計算過程中體系的構象可以發(fā)生變化，所以計算費用最大分子對接問題：如何找到最佳的結合位置。這涉及到優(yōu)化問題，基質分子和受體分子能夠自由旋轉和平運動的同時，由于兩個分子自身的座位也有變化，它們之間可能的結合方式非常復雜，常用的有遺傳算法、模擬退火、禁忌檢索等如何確定對接分子間的結合強度？這關

5、系到基質分子和受體分子的結合能力的預測，關系到結合自由能的計算。塢站的基本類型：1 )整體分子對接法：用特定的搜索算法考察配體分子在受體結合部位的能量，找出與所給分數(shù)函數(shù)相對應的最佳結合方式2 )基于片段對接法，配體分子被認為是一些片段結構的集合，首先將一個或幾個基本片段放入結合囊中，在活性部位構建分子的剩馀部分，最終得到理論上最佳的結合方式幾種代表性的分子對接方法4.1船塢DOCK是Kuntz研究小組發(fā)展的分子對接程序，可能是目前應用最廣泛的分子對接程序之一。 它能自動模擬配體分子在受體活性部位的作用情況，以最佳方式記錄理論預測。 此外，該方法能自動搜索配體的三維結構數(shù)據(jù)庫，因此廣泛應用于基

6、于受體結構的數(shù)據(jù)庫搜索的藥物設計中，取得了很大的成功。 基于DOCK的藥物設計和數(shù)據(jù)庫檢索基本分為下一步驟：配體和受體相互作用部位的確定、評分系統(tǒng)的生成、DOCK計算和DOCK結果的處理和分析。 活性部位的確定和表達是DOCK最重要的特征之一。 活性部位特征的確定對于DOCK研究非常重要。 配體分子與受體的相互作用過程的模擬主要參考幾何部位的幾何特征來進行。 在DOCK中，活性部位的決定是通過sphgen程序來進行的。 DOCK包中的sphgen程序生成受體表面所有凹陷的負像，并對這些負像進行聚類分析。 在DOCK程序中，表面點采用了Richards提出的模型。 基于這些表面點，使用sphge

7、n程序生成負像，它是使實際與分子表面點接觸的球重疊而成的。在生成負像的基礎上，可以進行配體分子和活性口袋的匹配。 這里，配體也用一系列的球集合表示，但與負像不同，采用了表示配體所占空間區(qū)域的球集合。 如果配體分子與活性口袋很好地一致的話，配體的球集一定會與活性口袋的負像重疊。 配體分子與負像匹配的原則是基于配體與受體之間球集的內坐標的比較。根據(jù)匹配原則得到配體和受體之間的匹配情況后，根據(jù)合理的得分函數(shù)選擇最佳結果。 DOCK提供包含原子接觸分數(shù)和能量分數(shù)的得分函數(shù)，以評估配體和受體的結合情況。 DOCK進行分子對接時，配體分子很靈活。 柔軟的分子中，鍵長和鍵角不變，但可旋轉的二面角不變。 在D

8、OCK中，柔性分子的構象變化通過以下操作實現(xiàn)：首先是剛性片段的確定，然后是構象搜索。 在星座圖搜索中，兩種方法：中的一種是錨優(yōu)先搜索，另一種是同時搜索。4.2自動船塢AUTODOCK是Scripps的Olson科學研究團隊開發(fā)的分子對接包，是最新版本3.05中，AUTODOCK用模擬退火和遺傳算法尋找受體與配體的最佳結合位置，用半經(jīng)驗自由能計算方法評價受體與配體之間的匹配情況。 在AUTODOCK中，配體和受體的結合能力用能量匹配進行了評價。 在版本1.0和版本2.0中，能量匹配得分采用了基于簡單AMBER力場的非耦合相互作用能力。 非鍵相互作用來源于三部分的貢獻：范得華相互作用、氫鍵相互作用

9、、靜電相互作用。在版本3.0中，自動船塢提供了半經(jīng)驗的自由能計算方法，是最早評價配體與受體之間的能量匹配的自動船塢版本，作者采用模擬退火優(yōu)化配體與受體之間的結合。 在版本3.0中，Morris等人開發(fā)了改進的遺傳算法，拉馬克遺傳算法(LGA )。 結果表明，LGA比傳統(tǒng)的遺傳算法更有效率. 在LGA法中，作者把遺傳算法和局部搜索結合起來，遺傳算法用于全局搜索，局部搜索用于能量優(yōu)化。 在自動船塢中，本地搜索方法是自適應的，可以根據(jù)當前能量調整步長。 LGA算法導入了拉馬克的遺傳理論，LGA的最大特征是通過進化映射將基因型轉換為表型來實現(xiàn)局部搜索和遺傳算法的結合。 基因型空間由遺傳算子的突變和交叉

10、定義的表現(xiàn)型是用問題的解來定義的，這里表示系統(tǒng)的能量分數(shù)。4.3 FIexXFIexX是德國國家信息技術研究中心的生物信息學算法和科學計算研究室的Matthias Rarey等發(fā)展起來的分子對接方法，目前作為SYBYL分子模擬包的一個模塊而商業(yè)化。 在FIexX中，組合多種藥物設計的方法進行配體和受體之間的對接。 在FIexX中，配體和受體的結合情況的評價采用了Bbhm提出的基于半經(jīng)驗方程式的自由能評價方法。 在FlexX中，分子對接的流程主要分為下一步驟：(1)核心結構確定對接的第一步是選擇核心片段。 核心片段是決定配體與受體相互作用的基礎，核心片段的構象盡量少。 核心基的正確選擇對分子對接

11、的計算結果有非常重要的影響。 這是因為核基和受體之間如果不存在明顯的優(yōu)勢相互作用，就很難正確地預測正確的結合模式。 隨著核基的增加，核基與受體之間的相互作用也增加，正確預測結合模式的機會大幅度增加。 因此，選擇核基時，核基中包含的基需要盡可能多。 另外，核心基的構象數(shù)必須盡量少。 選定核基后，配體分子可分為多個片段。(2)核結構的配置選擇核基后，將核基配置在活性部位的正確部位。 放置核心基時，F(xiàn)lexX采用形態(tài)聚類算法，在該算法中，核心基可以視為具有明確相互作用點的剛性物體，受體分子的活性袋也可以視為具有明確相互作用點的剛性物體核基放入活性口袋的過程相當于使配體中的兩個相互作用點重疊在活性部位

12、的三個相互作用點上(假設這三個點不是共線)。 在匹配中，兩個三角形三個頂點的相互作用特征應該匹配，三角形對應邊的長度差必須在一定范圍內。 放置核結構的第一步是找到所有匹配的三角形，并坐標變換配體的位置。 所有轉化完成后，檢查配體是否與受體發(fā)生碰撞，去除了不合理的核心結構取向。 利用核結構空間的位置均方平方根位移(r.m.s.D )，對這些核結構可得到的位置進行了聚類分析。 r.m.s.D的值合并小于預定閾值的空間位置，并只保留它們之間的差大的空間位置。艾滋病毒蛋白酶HIV蛋白酶產(chǎn)于HIV，這種蛋白酶專門負責去除病毒及其酶的前體，在該酶的作用下產(chǎn)生成熟、易感染的病毒。 Hiv病毒復制周期的正常運行和病毒粒子的成熟是重要的，是病毒復制所必需的酶，