第八章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

1、第八章 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,藥物化學(xué)配套光盤,背景介紹,解熱鎮(zhèn)痛藥（antipyretic analgesics）系指既能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的一類藥物，其中多數(shù)兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用。非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）多有解熱、鎮(zhèn)痛作用，無甾類藥物的副作用，在臨床上主要側(cè)重于抗炎、抗風(fēng)濕。,主要內(nèi)容,掌握,熟悉,了解,阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。,羥布宗、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、萘普生、美洛昔康的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。,安乃近、丙磺舒和別

2、嘌醇的主要理化性質(zhì)及臨床用途,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,學(xué)以致用,主要內(nèi)容,重點(diǎn),難點(diǎn),阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。,典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,主要內(nèi)容,第一節(jié),第二節(jié),第三節(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥,非甾體抗炎藥,抗痛風(fēng)藥,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,主要內(nèi)容,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,第一節(jié),第二節(jié),第三節(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥,非

3、甾體抗炎藥,抗痛風(fēng)藥,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,主要內(nèi)容,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,第一節(jié),第二節(jié),第三節(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥小結(jié),非甾體抗炎藥小結(jié),抗痛風(fēng)藥小結(jié),解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,主要內(nèi)容,單選題,多選題,問答題,學(xué)習(xí)要求,授課內(nèi)容,重點(diǎn)難點(diǎn),拓展鏈接,學(xué)習(xí)小結(jié),學(xué)以致用,實(shí)例分析,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥（antipyretic analgesics）系指既能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，又能緩解中等程度疼痛的一類藥物，其中多數(shù)兼有抗炎和抗風(fēng)濕作用。,阿司匹林（Aspirin，又名乙酰水楊酸）是應(yīng)用最廣和最成功的合成藥物之一，具有解熱、

4、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。目前全球年銷售量已達(dá)到400億片,全世界每年要消耗45000噸Aspirin。,哥倫布發(fā)現(xiàn)新大陸之前，美洲人經(jīng)常使用金雞納樹的樹皮作鎮(zhèn)痛藥。西班牙人來到那里以后發(fā)現(xiàn)這種樹的樹皮還可以降低病人的體溫。,1898年，德國化學(xué)家霍夫曼用水楊酸與醋酸酐反應(yīng)，合成了乙酰水楊酸 。1899年，德國拜仁藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin,發(fā)現(xiàn),解熱鎮(zhèn)痛藥,阿司匹林 Aspirin,有酯鍵，在干燥空氣中較穩(wěn)定，若遇潮濕空氣則緩緩水解生成水楊酸和醋酸。遇熱、遇堿則水解加快。 分子中無游離的酚羥基，不與三氯化鐵試液發(fā)生顯色反應(yīng) ，但水解生成水楊酸后即可顯色。,解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥,阿

5、司匹林的合成,本品以水楊酸為原料，醋酐為?；瘎诹蛩岽呋?，進(jìn)行乙酰化反應(yīng)即得本品。,解熱鎮(zhèn)痛藥,鄰助作用是指在?；泥徑恢糜杏H核基團(tuán)，此親核基團(tuán)能引起分子內(nèi)催化，可以使水解反應(yīng)速度大大增加的作用稱為鄰助作用。,拓展鏈接,阿司匹林結(jié)構(gòu)中的酯鍵，非常容易水解成水楊酸和醋酸。水解生成的水楊酸具有軟化角質(zhì)的作用，故對(duì)胃黏膜構(gòu)成了強(qiáng)烈的刺激，所以阿司匹林一定要飯后服用，且具有胃潰瘍的病人一定要慎用阿司匹林。,貝諾酯 Benorilate,本品是利用前藥原理，將對(duì)乙酰氨基酚上的酚羥基與阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)上的羧基形成酯鍵而形成的化合物。它在體內(nèi)因酯鍵可水解，而“還原”為阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚并發(fā)揮各自的

6、療效，同時(shí)還具有協(xié)同作用。 該藥物最大的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)胃粘膜的刺激性得以大大減輕，安全范圍大，適用于兒童和老年患者使用，主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他發(fā)熱所引起的疼痛。,解熱鎮(zhèn)痛藥,對(duì)乙酰氨基酚 Paracetamol,解熱鎮(zhèn)痛藥,分子中具有酰胺鍵，易水解。酸、堿性條件下水解更快。水解產(chǎn)物對(duì)氨基酚可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)。 含有酚羥基，其水溶液加三氯化鐵試液顯藍(lán)紫色。 本品用于感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛、神經(jīng)痛等病癥的治療，常作復(fù)方感冒藥物的成分之一，尤其適用于兒童和老年患者使用。嚴(yán)重肝腎功能不全者禁用。,對(duì)乙酰氨基酚的水解及重氮化偶合反應(yīng) 紅色,解熱鎮(zhèn)痛藥,對(duì)乙酰氨基酚的制備 以對(duì)硝基苯酚鈉為原料，在鹽酸溶液

7、中加鐵粉還原生成對(duì)氨基苯酚，再用醋酸酰化，所得粗品用熱水重結(jié)晶后即得本品。,解熱鎮(zhèn)痛藥,案例: 維C銀翹片是我們生活中常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，為什么長(zhǎng)期大量用藥會(huì)導(dǎo)致肝功能異常？,解熱鎮(zhèn)痛藥,分析 維C銀翹片是由維生素C 、對(duì)乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏為主要成分，其中對(duì)乙酰氨基酚在體內(nèi)主要與葡糖醛酸或硫酸成酯被排出體外，一小部分被氧化產(chǎn)生N-羥基衍生物，此物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成毒性大的代謝物乙酰亞胺醌，再與N-酰半胱氨酸、谷胱甘肽等物質(zhì)結(jié)合，最后隨尿排出。如過量服用對(duì)乙酰氨基酚，使肝臟中貯存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代謝物可與肝蛋白質(zhì)形成共價(jià)加成物，引起肝臟損害，嚴(yán)重者可致昏迷甚至死亡。所以長(zhǎng)期大量

8、用藥會(huì)導(dǎo)致肝功能異常。,解熱鎮(zhèn)痛藥,安乃近 Metamizole Sodium,本品于稀鹽酸中，加次氯酸鈉，產(chǎn)生瞬間消失的藍(lán)色，加熱煮沸后變?yōu)辄S色。 本品分子中4位上的N-亞甲基磺酸鈉具還原性，可被碘氧化成硫酸鹽，并有甲醛的特嗅。 本品與稀鹽酸共熱后，產(chǎn)生二氧化硫和甲醛的特臭。,解熱鎮(zhèn)痛藥,本品用于高熱癥狀，亦用于急性關(guān)節(jié)炎、頭痛、牙痛、痛經(jīng)、肌肉痛和偏頭痛等。,1.阿司匹林的基本結(jié)構(gòu)和性質(zhì),解熱鎮(zhèn)痛藥,學(xué)習(xí)小結(jié),羧基顯酸性,酚酯結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易水解,2.阿司匹林的合成過程中通常是在5060的水浴上加熱進(jìn)行?；磻?yīng)，注意控制好溫度。 3.貝諾酯具有酯鍵和酰胺鍵，在酸性或堿性條件下易水解，生成的產(chǎn)物

9、中對(duì)氨基苯酚可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。 4.貝諾酯是利用前藥原理，將對(duì)乙酰氨基酚上的酚羥基與阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)上的羧基形成酯鍵。 5.對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定在酸性及堿性條件下可水解。,局部組織的紅、腫、熱、痛與炎癥介質(zhì)前列腺素有密切的關(guān)系。非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）能夠抑制前列腺素（PG）合成，消除前列腺素對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，所以具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。,非甾體抗炎藥,1，2-苯并噻嗪類,3，5-吡唑烷二酮類,鄰氨基苯甲酸類,芳基烷酸類,非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為環(huán)氧合酶（COX）。這種酶分為COX-1和COX-

10、2，這兩種酶的生理性質(zhì)有很大區(qū)別。COX-1是一種結(jié)構(gòu)酶存在于腸、胃道、腎等大多數(shù)組織中，保護(hù)胃腸道黏膜，非甾體抗炎藥在抑制COX-1時(shí)會(huì)導(dǎo)致對(duì)胃腸道的副作用。而COX-2是誘導(dǎo)酶，在正常組織細(xì)胞內(nèi)的活性極低，只有受到誘導(dǎo)才能大量產(chǎn)生，它通過對(duì)PG合成的促進(jìn)作用，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng)。因此，研究選擇性COX-2抑制劑可避免產(chǎn)生對(duì)胃腸道的副作用。比如塞利西布為一典型的選擇性COX-2抑制劑，根據(jù)COX酶的特征運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥。,非甾體抗炎藥,拓展鏈接,3，5-吡唑烷二酮類 羥布宗 Oxyphenbutazone,本品與冰醋酸及鹽酸共熱，水解生成4-羥基氫化偶氮苯，可與亞硝

11、酸鈉試液作用，生成重氮鹽，再與堿性-萘酚偶合生成橙紅色沉淀，溶于乙醇中呈橙紅色溶液，如將沉淀轉(zhuǎn)溶于氯仿，則氯仿層顯橙黃色。 本品又名羥基保泰松，用于治療痛風(fēng)，風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊椎炎。,非甾體抗炎藥,鄰氨基苯甲酸類,甲芬那酸 Mefenamic Acid,本品溶解在三氯甲烷中，在紫外燈（254nm）下顯強(qiáng)烈綠色熒光。 本品加硫酸溶解，再加重鉻酸鉀既顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。 本品又名甲滅酸，用于輕度及中度疼痛，適用于牙科及產(chǎn)科等術(shù)后的疼痛、痛經(jīng)、血管性頭痛的防治。,非甾體抗炎藥,本品含有酰胺鍵在空氣中穩(wěn)定，但遇光會(huì)逐漸分解；遇強(qiáng)酸或強(qiáng)堿易水解。水解產(chǎn)物還可進(jìn)一步被氧化生成有色物質(zhì)，

12、且隨溫度升高，水解變色速度更快。 本品的稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩緩加熱，顯紫色；如與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。 本品又名消炎痛，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。,非甾體抗炎藥,芳基烷酸類,吲哚美辛 Indometacin,本品熾灼后，發(fā)生二氧化硫的刺激性特臭，并能使?jié)駶?rùn)的碘-淀粉試紙藍(lán)色消褪。 本品用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、頸肩腕綜合征、腱鞘炎，各種原因引起的疼痛，如痛經(jīng)、牙痛、外傷和手術(shù)后疼痛以及用于輕、中度癌性疼痛。,非甾體抗炎藥,芳基烷酸類,舒林酸 Sulindac,芳基烷酸類,雙氯芬酸鈉 Diclofe

13、nac Sodium,本品熾灼后，濾液顯氯化物的特性反應(yīng)。 本品又名雙氯滅痛，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因所引起的發(fā)熱。,非甾體抗炎藥,芳基烷酸類,布洛芬 Ibuprofen,本品分子中含有羧基, 在與氯化亞砜試液作用后，與乙醇反應(yīng)生成酯；在堿性條件下，加鹽酸羥胺試液，生成羥肟酸，然后在酸性條件下，加三氯化鐵試液生成紅色至暗紫色的羥肟酸鐵。 本品又名異丁苯丙酸，用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)、輕度至中度的疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。,非甾體抗炎藥,芳基烷酸類,萘普生 Naproxen,本品遇光可逐漸變色。 本品用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、急性痛風(fēng)

14、的慢性變性疾病以及輕度、中度疼痛。,非甾體抗炎藥,1，2-苯并噻嗪類,美洛昔康 Meloxicam,本品分子中有烯醇式羥基結(jié)構(gòu)，顯弱酸性，易溶于堿。,本品加三氯甲烷溶解后，加三氯化鐵試液，三氯甲烷層顯淡紫紅色。,本品熾灼產(chǎn)生的氣體可使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙顯黑色。,非甾體抗炎藥,本品為解熱鎮(zhèn)痛類非甾體抗炎藥，用于類風(fēng)濕、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,1非甾體抗炎藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：,學(xué)習(xí)小結(jié),鄰氨基苯甲酸類,2布洛芬的藥用產(chǎn)品多為消旋體，合成初期是由甲苯與丙烯在鈉-碳（鈉-氧化鋁）催化下制得異丁基苯，再由異丁基苯經(jīng)過一系列反應(yīng)得到本品。 3吲哚美辛在空氣中穩(wěn)定，但遇光會(huì)逐漸分解，其水溶液pH28時(shí)較穩(wěn)定。遇強(qiáng)酸或強(qiáng)

15、堿易水解。,非甾體抗炎藥,1，2-苯并噻嗪類,芳基烷酸類,3，5-吡唑烷二酮類,抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)病是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所致的一種疾病。臨床表現(xiàn)主要為高尿酸血癥，致使尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎臟及結(jié)締組織中結(jié)晶析出，從而引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)性腎病和腎尿酸鹽石癥等腎的損害。抗痛風(fēng)藥根據(jù)其作用特點(diǎn)主要分為三大類：尿酸合成阻斷劑類，如別嘌醇；尿酸排泄劑類，如丙磺舒；抗痛風(fēng)發(fā)作藥類，如吲哚美辛。本節(jié)主要介紹別嘌醇、丙磺舒。,本品與堿性碘化汞鉀試液共熱煮沸，放置后，產(chǎn)生黃色沉淀。 本品常用于痛風(fēng)性腎病及慢性源發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)，對(duì)急性痛風(fēng)無效。,抗痛風(fēng)藥,別嘌醇 Allopurinol,本品用氫氧化鈉溶液溶解后，再

16、加入三氯化鐵試液，即生成米黃色沉淀。 本品與氫氧化鈉共熱熔融后，將分解產(chǎn)生亞硫酸，放冷，加入數(shù)滴亞硝酸試液，再經(jīng)鹽酸酸化后，過濾，濾液顯硫酸鹽的性質(zhì)反應(yīng)。 本品為抗痛風(fēng)藥。主要用于慢性痛風(fēng)，對(duì)急性痛風(fēng)無效。,抗痛風(fēng)藥,丙磺舒 Probenecid,別嘌醇具有弱堿性與堿性碘化汞鉀試液共熱煮沸，產(chǎn)生黃色沉淀。 2. 丙磺舒含有磺?；c氫氧化鈉共熱熔融后，將分解產(chǎn)生亞硫酸，放冷，加入數(shù)滴亞硝酸試液，再經(jīng)鹽酸酸化后，過濾，濾液顯硫酸鹽的性質(zhì)反應(yīng)。,學(xué)習(xí)小結(jié),抗痛風(fēng)藥,1.阿司匹林與碳酸鈉溶液共熱，放冷后用稀硫酸酸化，析出的白色沉淀 乙酰水楊酸 B. 醋酸 C. 水楊酸 D. 水楊酸鈉 2.下列敘述與阿

17、司匹林不符的是 A為解熱鎮(zhèn)痛藥 B易溶于水 C微帶臭酸味 D遇濕酸、堿、熱均易水解失效 3.區(qū)別阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚可用 ANaOH試液 BHCL C加熱后加HCL試液 D三氯化鐵試液 4.為1,2-苯并噻嗪類非甾體抗炎藥的是 A布洛芬 B美洛昔康 C雙氯芬酸鈉 D吲哚美辛 5.顯酸性，但結(jié)構(gòu)中不含羧基的藥物是 A阿司匹林 B吲哚美辛 C萘普生 D吡羅昔康,學(xué)以致用,單項(xiàng)選擇題,1. 阿司匹林的性質(zhì)與下列敘述中哪些相符 A水溶液加熱后加入三氯化鐵試液，顯紫堇色 B在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解，且同時(shí)水解 C與對(duì)乙酰氨基酚生成的酯具有前藥性質(zhì) D具有解熱和鎮(zhèn)痛作用，無抗炎作用 E. 加水生成黃色沉淀 2. 可與三氯化鐵試液作用生成有色配合物的藥物有 A對(duì)乙酰氨基酚