食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)-食品安全性毒理學(xué)評價程序

食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)

食品安全性毒理學(xué)評價程序

（征求意見稿）

XXXX-XX-XX發(fā)布XXXX-XX-XX實施

中華人民共和衛(wèi)生部發(fā)布

GB15193.1—xxxx

11—

刖S

本標(biāo)準(zhǔn)代替GB15193.1-2(X)3《食品安全性毒理學(xué)評價程序》。

本標(biāo)準(zhǔn)與GB15193.1-2003相比，主要修改如下:

——修訂“范圍”中受試物的具體內(nèi)容：“本標(biāo)準(zhǔn)適用于評價食品生產(chǎn)、加工、保藏、運輸和銷售

過程中所涉及的可能對健康造成危害的化學(xué)、生物和物理因素的安全性，檢驗對象包括食品及其原

料、食品添加劑、新資源食品、輻照食品、食品相關(guān)產(chǎn)品(用于食品的包裝材料、容器、洗滌劑、

消毒劑和用于食品生產(chǎn)經(jīng)營的工具、設(shè)備)以及食品污染物。；

——在“術(shù)語”中增加“用于食品的包裝材料和容器”、“用于食品的的洗滌劑和消毒劑”和“食

品污染物”；

——將“食品安全性毒理學(xué)評價試驗的四個階段和內(nèi)容”改為“食品安全性毒理學(xué)評價試驗內(nèi)容”，

刪去四個階段的劃分。急性毒性試驗增加“限量法(Limittest)、上-下法(Up-downProcedure)”，

遺傳毒性試驗刪除“小鼠精子畸變試驗”，增加“體外哺乳動物染色體畸變試驗”并明確了試驗組

合，將“30天和90天喂養(yǎng)試驗”改為“28天經(jīng)口毒性試驗”和“90天經(jīng)口毒性試驗”，將“繁

殖試驗”改為“生殖毒性試驗”，增加“生殖發(fā)育毒性試驗”，將“代謝試驗”改為“毒物動力學(xué)

試驗”；

——在“對不同受試物選擇毒性試驗的原則”中：細(xì)化“新資源食品”、“用于食品的包裝材料和

容器”，“用于食品的的洗滌劑和消毒劑”的原則，修改獸藥殘留的參照方法；

——在“毒理學(xué)試驗的目的”中：將“亞慢性毒性試驗——90天喂養(yǎng)試驗，繁殖試驗”分成兩條：

“90天喂養(yǎng)試驗”和“生殖毒性試驗”：

一在“進行食品安全性評價時需要考慮的因素”中：將“試驗指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義”

和“生理作用與毒性作用”合并改為“試驗指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)意義、生物學(xué)意義和毒理學(xué)意義”；將

“人的可能攝入量”改為“特殊人群和敏感人群”；“安全系數(shù)”改為“不確定系數(shù)”。

I

GB15193.1—xxxx

食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)

食品安全性毒理學(xué)評價程序

1范圍

本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了食品安全性毒理學(xué)評價的程序。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于評價食品生產(chǎn)、加工、保藏、運輸和銷售過程中所涉及的可能對健康造成危害的化學(xué)、

生物和物理因素的安全性，檢驗對象包括食品及其原料、食品添加劑、新資源食品、輻照食品、食品相

關(guān)產(chǎn)品（用于食品的包裝材料、容器、洗滌劑、消毒劑和用于食品生產(chǎn)經(jīng)營的工具、設(shè)備）以及食品污染

物。

2術(shù)語和定義

2.1食品添加劑

指為改善食品品質(zhì)和色、香、味以及為防腐和加工工藝的需要而加入食品中的化學(xué)合成或天然物質(zhì)。

2.2新資源食品

指在我國無傳統(tǒng)食用習(xí)慣的動物、植物、微生物，或從動物、植物、微生物中分離的在我國無食

用習(xí)慣的食品原料，或在食品加工過程中使用的微生物新品種，或因采用新工藝生產(chǎn)導(dǎo)致原有成分或

結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的食品原料。

2.3用于食品的包裝材料和容器

指包裝、盛放食品或者食品添加劑用的紙、竹、木、金屬、搪瓷、陶瓷、塑料、橡膠、天然

纖維、化學(xué)纖維、玻璃等制品和直接接觸食品或者食品添加劑的涂料。

2.4用于食品的洗滌劑、消毒劑

指直接用于洗滌或者消毒食品、餐飲具以及直接接觸食品的工具、設(shè)備或者食品包裝材料和容器的

物質(zhì)。

2.5食品污染物

指在生產(chǎn)、制造、加工、調(diào)制、處理、填充、包裝、運輸和儲藏等過程中污染食品，或是由于環(huán)境

污染帶入食品中的有毒有害物質(zhì)，如農(nóng)藥殘留、獸藥殘留等。

3受試物的要求

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4.6生殖毒性試驗/生殖發(fā)育毒性試驗

4.7毒物動力學(xué)試驗

4.8慢性毒性試驗

4.9致癌試驗

4.10慢性毒性和致癌合并試驗

5對不同受試物選擇毒性試驗的原則

5.1凡屬我國首創(chuàng)的物質(zhì)，特別是化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有潛在慢性毒性、遺傳毒性或致癌性或該受:式物產(chǎn)量大、

使用范圍廣、人體攝入量大，應(yīng)進行系統(tǒng)的毒性試驗，包括急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性拭驗、90天

經(jīng)口毒性試驗、致畸試驗、生殖發(fā)育毒性試驗、毒物動力學(xué)試驗、慢性毒性試驗和致癌試驗（或慢性毒

性和致癌合并試驗）。

5.2凡屬與已知物質(zhì)（指經(jīng)過安全性評價并允許使用者）的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物，或在

部分國家和地區(qū)有安全食用歷史的物質(zhì)，則可先進行急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗、90天經(jīng)口毒

性試驗和致畸試驗，根據(jù)試驗結(jié)果判定是否需進行毒物動力學(xué)試驗、生殖毒性試驗、慢性毒性試驗和致

癌試驗等。

5.3凡屬已知的或在多個國家有食用歷史的物質(zhì)，同時申請單位又有資料證明申報受試物的質(zhì)量規(guī)格與

國外產(chǎn)品?致，則可先進行急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗和28天經(jīng)口毒性試驗，根據(jù)試驗結(jié)果判

斷是否進行進一步的毒性試驗。

5.4食品添加劑、新資源食品、用于食品的包裝材料和容器、用于食品的洗滌劑和消毒劑、輻照食品、

農(nóng)藥殘留和獸藥殘留的安全性毒理學(xué)評價試驗的選擇。

5.4.1食品添加劑

5.4.1.1香料

5.4.1.1.1凡屬世界衛(wèi)生組織（WHO）已建議批準(zhǔn)使用或已制定日容許攝入量者，以及香料生產(chǎn)者協(xié)

會（FEMA）、歐洲理事會（COE）和國際香料工業(yè)組織（IOFI）四個國際組織中的兩個或兩個以上允

許使用的，參照國外資料或規(guī)定進行評價。

5.4.1.1.2凡屬資料不全或只有一個國際組織批準(zhǔn)的先進行急性毒性試驗和遺傳毒性試驗組合中的一

項，經(jīng)初步評價后，再決定是否需進行進一步試驗。

5.4.1.1.3凡屬尚無資料可查、國際組織未允許使用的，先進行急性毒性試驗、遺傳毒性試驗和28天

經(jīng)口毒性試驗，經(jīng)初步評價后，決定是否需進行進一步試驗。

3

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5.4.1.1.4凡屬用動、植物可食部分提取的單一高純度天然香料，如其化學(xué)結(jié)構(gòu)及有關(guān)資料并未提示具

有不安全性的，一般不要求進行毒性試驗

5.4.1.2其它食品添加劑

5.4.1.2.1凡屬毒理學(xué)資料比按完整，世界衛(wèi)生組織已公布日容許攝入量或不需規(guī)定日容許攝入量者或

多個國家批準(zhǔn)使用，如果質(zhì)量規(guī)格與國際質(zhì)量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)一致，則要求進行急性經(jīng)口毒性試驗和遺傳毒性

試驗。如果質(zhì)量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)不?致，則需增加28天經(jīng)口毒性試驗，根據(jù)試驗結(jié)果考慮是否法行其他相關(guān)

毒理學(xué)試驗。

5.4.1.2.2凡屬一個國家批準(zhǔn)使用，世界衛(wèi)生組織未公布日容許攝入量或資料不完整的，則可先進行急

性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗、28天經(jīng)口毒性試驗和致畸試驗，根據(jù)試驗結(jié)果判定是否需要進一步

的試驗。

5.4.1.2.3對于由動、植物或微生物制取的單一組分、高純度的食品添加劑，凡屬新品種需要先進行急

性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗、90天經(jīng)口毒性試驗和致畸試驗，經(jīng)初步評價后，決定是否需進行進

??步試驗。凡屬國外有一個國際組織或國家已批準(zhǔn)使用的，則進行急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗和

28天經(jīng)口毒性試驗，經(jīng)初步評價后，決定是否需進行進一步試驗。

5.4.2新資源食品

5.4.2.1國內(nèi)外均無食用歷史的動物、植物和從動物、植物及其微生物分離的以及新工藝生產(chǎn)的導(dǎo)致原

有成分或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的食品原料，應(yīng)進行急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗、90天經(jīng)口毒性試驗、

致畸試驗、生殖發(fā)育毒性試驗、慢性毒性和致癌試驗及毒物動力學(xué)試驗。

5.4.2.2僅在國外個別國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的動物、植物和從動物、植物及其微生物分離的

以及新工藝生產(chǎn)的導(dǎo)致原有成分或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的食品原料，應(yīng)進行急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗

組合、90天經(jīng)口毒性試驗、致畸試驗和生殖毒性試驗；但若根據(jù)有關(guān)文獻資料及成分分析，未發(fā)現(xiàn)有

毒性作用和有較大數(shù)量人群長期食用歷史而未發(fā)現(xiàn)有害作用的新資源食品，可以先進行急性經(jīng)口毒性試

驗、遺傳毒性試驗、90天經(jīng)口毒性試驗和致畸試驗，經(jīng)初步評價后，決定是否需進行進一步試驗。

5.4.2.3已在多個國家批準(zhǔn)廣泛使用的動物、植物和從動物、植物及微生物分離的以及新工藝生產(chǎn)的導(dǎo)

致原有成分或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的食品原料，在提供安全性評價資料的基礎(chǔ)上，原則上進行急性經(jīng)口毒性試

驗、遺傳毒性試驗、28天經(jīng)口毒性試驗。經(jīng)初步評價后，決定是否需進行進?步試驗。

5.4.2.4國內(nèi)外均無食用歷史且直接供人食用的微生物，應(yīng)進行急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗、90

天經(jīng)口毒性試驗、致畸試驗和生殖發(fā)育毒性試驗。僅在國外個別國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的微生

物，應(yīng)進行急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗、90天經(jīng)口毒性試驗；已在多個國家批準(zhǔn)食用的微生物，

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可進行急性經(jīng)口毒性試驗和遺傳毒性試驗。

5.4.2.5國內(nèi)外均無使用歷史的食品加工用微生物，應(yīng)進行急性經(jīng)口毒性試驗、遺傳毒性試驗和90天

經(jīng)口毒性試驗。僅在國外個別國家或國內(nèi)局部地區(qū)有使用歷史的食品加工用微生物，應(yīng)進行急性經(jīng)口毒

性試驗和遺傳毒性試驗。已在多個國家批準(zhǔn)使用的食品加工用微生物，可僅進行急性經(jīng)口毒性試驗。

5.4.2.6大型真菌的毒理學(xué)試驗按照植物類新資源食品進行。經(jīng)初步評價后，決定是否需在行進一步試

驗。

5.4.3用于食品的包裝材料和容器

根據(jù)可能遷移到食品中的成分（原料本身、降解產(chǎn)物或加工助劑）向食品的遷移量來選擇不同的

毒理學(xué)試驗：

a）遷移量小于O.Olmg/kg（含），應(yīng)提供結(jié)構(gòu)活性分析資料以及其它安全性研究文獻分析資料。

b）遷移量在0.01U）.05mg/Kg（含）之間，應(yīng)提供遺傳毒性試驗資料。

c）遷移量在0.05~5mg/kg（含）之間，應(yīng)提供遺傳毒性試驗、90天經(jīng)口毒性試驗資料，

d）遷移量在5~60mg/kg之間，應(yīng)提供急性經(jīng)口毒性、遺傳毒性試驗、90天經(jīng)口毒性試驗、致畸試

驗、生殖發(fā)育毒性試驗、慢性毒性試驗和致癌試驗資料。

5.4.4用于食品的洗滌劑和消毒劑

按衛(wèi)生部頒發(fā)的《消毒管理辦法》和相關(guān)規(guī)定要求提供毒理學(xué)試驗資料。

5.4.5輻照食品

按《輻照食品衛(wèi)生管理辦法》要求提供毒理學(xué)試驗資料。

5.4.6農(nóng)藥殘留

參照GB15670《農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗方法》進行評價。

5.4.7獸藥殘留

參照《中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告》第1247號《獸藥臨床前毒理學(xué)評價試驗指導(dǎo)原則》進行評價。

6食品安全性毒理學(xué)評價試驗的目的和結(jié)果判定

6.1毒理學(xué)試驗的目的

6.1.1急性毒性試驗

了解受試物的急性毒性強度、性質(zhì)和可能的靶器官，測定LDso,為進一步進行毒性試驗的劑量和

毒性觀察指標(biāo)的選擇提供依據(jù)，并根據(jù)LD50進行急性毒性劑量分級。

6.1.2遺傳毒性試驗

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了解受試物的遺傳毒性以及篩查受試物的潛在致癌作用和細(xì)胞致突變性。

6.1.3致畸試驗

了解受試物是否具有致畤作用和發(fā)育毒性，并可得到致畸作用和發(fā)育毒性的未觀察到有害作用劑

量。

6.1.428天經(jīng)口毒性試驗

在急性毒性試驗的基礎(chǔ)匕進一步了解受試物毒作用性質(zhì)、劑量-反應(yīng)關(guān)系和可能的靶器官，得到

28天經(jīng)I」未觀察到有害作用劉品，初步評價受試物的安全性，并為下一步較長期毒性和慢性毒性試驗

劑量、觀察指標(biāo)、毒性終點的選擇提供依據(jù)。

6.1.590天經(jīng)口毒性試驗

觀察受試物以不同劑量水平經(jīng)較長期喂養(yǎng)后對實驗動物的毒作用性質(zhì)、劑量-反應(yīng)關(guān)系和靶器官，

得到90天經(jīng)口未觀察到有害作用劑量,為慢性毒性試驗劑量選擇和初步制定人群安全接觸限量標(biāo)準(zhǔn)提

供科學(xué)依據(jù)。

6.1.6生殖毒性試驗/生殖發(fā)育毒性試驗

了解受試物對實驗動物繁殖及對子代的發(fā)育毒性，如性腺功能、發(fā)情周期、交配行為、妊娠、分

娩、哺乳和斷乳以及子代的生長發(fā)育等。得到受試物的未觀察到有害作用劑量水平，為初步制定人群

安全接觸限量標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。

6.1.7毒物動力學(xué)試驗

了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度；為選擇慢性毒性試驗的合適實驗動物種（species）、

系（strain）提供依據(jù)：了解代謝產(chǎn)物的形成情況。

6.1.8慢性毒性試驗和致癌試驗

了解經(jīng)長期接觸受試物后出現(xiàn)的毒性作用以及致癌作用；確定未觀察到有害作用劑量，為受試物能

否應(yīng)用于食品的最終評價和制定健康指導(dǎo)值提供依據(jù)。

6.2各項毒理學(xué)試驗結(jié)果的判定

6.2.1急性毒性試驗

如LD50小于人的推薦（可能）攝入量的100倍，則一般應(yīng)放棄該受試物用于食品，不再繼續(xù)進行

其它毒理學(xué)試驗。

6.2.2遺傳毒性試驗

6.2.2.1如遺傳毒性試驗組合中兩項或以上試驗陽性，則表示該受試物很可能具有遺傳毒性和致癌作

用，一般應(yīng)放棄該受試物應(yīng)用于食品。

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6.2.2.2如遺傳毒性試驗組合中一項試驗為陽性，則再選兩項備選試驗（至少一項為體內(nèi)試驗）。如再

選的試驗均為陰性，則可繼續(xù)進行下一步的毒性試驗；如其中有一項試驗陽性，則應(yīng)放棄該受試物應(yīng)用

于食品。

6.2.2.3如三項試驗均為陰性，則可繼續(xù)進行下一步的毒性試驗。

6.2.328天經(jīng)口毒性試驗

對只要求進行急性毒性、遺傳毒性和28天經(jīng)口毒性試驗的受試物，若試驗未發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作

用，綜合其它各項試驗結(jié)果可做出初步評價；若試驗中發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，尤其是有劑鼠一反應(yīng)關(guān)系

時，則考慮進行進一步的毒性試驗。

6.2.490天經(jīng)口毒性試驗、生殖毒性試驗/生殖發(fā)育毒性試驗和致畸試驗

根據(jù)這三項試驗中的最敏感指標(biāo)所得的未觀察到有害作用劑量進行評價，原則是：

a）未觀察到有害作用劑量小于或等于人的推薦（可能）攝入量的100倍表示毒性較強，應(yīng)放棄該受

試物用于食品。

b）未觀察到有害作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進行慢性毒性試驗。

c）未觀察到有害作用劑量大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。

6.2.5慢性毒性和致癌試驗

6.2.5.1根據(jù)慢性毒性試驗所得的未觀察到有害作用劑品進行評價的原則是：

a）未觀察到有害作用劑量小于或等于人的推薦（可能）攝入量的5（）倍者，表示毒性較強，應(yīng)放棄

該受試物用于食品。

b）未觀察到有害作用劑量大于50倍而小于100倍者，經(jīng)安全性評價后，決定該受試物可否用于食

品。

c）未觀察到有害作用劑量大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于食品。

6.2.5.2根據(jù)致癌試驗所得的腫瘤發(fā)生率、潛伏期和多發(fā)性等進行致癌試驗結(jié)果判定的原則是：

凡符合下列情況之一，可認(rèn)為致癌試驗結(jié)果陽性。若存在劑量反應(yīng)關(guān)系，則判斷陽性更可靠。

a）腫瘤只發(fā)生在試驗組動物，對照組中尢腫瘤發(fā)生。

b）試驗組與對照組動物均發(fā)生腫瘤，但試驗組發(fā)生率高。

c）試驗組動物中多發(fā)性腫瘤明顯，對照組中無多發(fā)性腫痛，或只是少數(shù)動物有多發(fā)性腫瘤。

d）試驗組與對照組動物腫瘤發(fā)生率雖無明顯差異，但試驗組中發(fā)生時間較早。

6.2.6其他

新資源食品等受試物在進行試驗時，若受試物摻入飼料的最大加入量（原則上最高不超過飼料的

10%）或液體受試物經(jīng)濃縮后仍達不到未觀察到有需作用劑成為人的推薦（可能）攝入量的規(guī)定倍數(shù)時,

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綜合其它的毒性試驗結(jié)果和實際食用或飲用量進行安全性評價。

7進行食品安全性評價時需要考慮的因素

7.1試驗指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)意義、生物學(xué)意義和毒理學(xué)意義

對實驗中某些指標(biāo)的異常改變，應(yīng)根據(jù)試驗組與對照組指標(biāo)是否有統(tǒng)計學(xué)差異、其有無劑量反應(yīng)關(guān)

系、同類指標(biāo)橫向比較、兩種性別的一致性及與本實驗室的歷史性對照值范圍等，綜合考慮指標(biāo)差異有

無生物學(xué)意義，并進一步判斷是否具毒理學(xué)意義.此外，如在受試物組發(fā)現(xiàn)某種在對照組沒有發(fā)生的腫

瘤，即使與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，仍要給予關(guān)注。

7.2人的推薦（可能）攝入量較大的受試物

應(yīng)考慮給予受試物量過大時，可能影響營養(yǎng)素攝入量及其生物利用率，從而導(dǎo)致某些毒理學(xué)表現(xiàn),

而非受試物的毒性作用所致。

7.3時間-毒性效應(yīng)關(guān)系

對由受試物引起實驗動物的毒性效應(yīng)進行分析評價時，要考慮在同一劑量水平下毒性效應(yīng)隨時間的

變化情況。

7.4特殊人群和易感人群

對孕婦、乳母、或兒童食,IJ的食品，應(yīng)特別注意其胚胎毒性或生殖發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性和免疫毒性

等。

7.5人群資料

由于存在著動物與人之間的物種差異，在評價食品的安全性時，應(yīng)盡可能收集人群接觸受試物后的

反應(yīng)資料，如職業(yè)性接觸和意外事故接觸等。在確保安全的條件下，可以考慮遵照有關(guān)規(guī)定進行人體試

食試驗，并且志愿受試者的體內(nèi)毒物動力學(xué)/代謝資料對于將動物試驗結(jié)果推論到人具有很重要的意義。

7.6動物毒性試驗和體外試驗資料

本程序所列的各項動物毒性試驗和體外試驗系統(tǒng)是目前管理（法規(guī)）毒理學(xué)評價水平下所得到的最

重要的資料，也是進行安全性評價的主要依據(jù)，在試驗得到陽性結(jié)果，而且結(jié)果的判定涉及到