毒理學基礎期末復習總結(jié)培訓資料

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

第一章緒論

一.現(xiàn)代毒理學：是研究外源化學、物理和生物因素對生物體和生態(tài)系統(tǒng)的傷害作用/有害

效應與機制，以及中毒的預防、診斷和救治的科學。

二.研究領域：描述毒理學、機制毒理學和管理毒理學。

第二章毒理學基本概念

1.外源化學物（xenobiolic：sj是在人類生活的外界環(huán)境中存在，可能與機體接觸并進入機體，在

體內(nèi)呈現(xiàn)一定生物學作用的一些化學物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)

2.毒性：是指物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。

3.毒效應：是指化學物毒性在某”條件下引起機體健康有害作用，改變條件就可能影峋毒

效應。

4.毒物：是指在較低的劑量下可導致機體損傷的物質(zhì)。

5.傷害作用（adve松effe）c：t是指影響機體行為的生物化學改變、功能紊亂或者病理傷害，或者

降低生物體對外界環(huán)境應激的反應能力。有害作用也稱為健康效應。

6.非傷害作用：機體發(fā)生的生物學變化在機體適應代償能力范圍之內(nèi)，生物體對其他外界

不利因素影響的易感性也不應增高。

7.適應：足生物體對環(huán)境條件改變的反應，此反應無不可逆的紊亂和不超過正常穩(wěn)態(tài)。

8.耐受：是早先的暴露導致對該化學物毒作用反應性降低的狀態(tài)。

9.抗性：用于一個群體對于應激原化學物反應的遺傳學改變，與未暴露的群體相比有更多

的個體對該化學物不易感性。

10.暴露劑量：表示個人或者人群暴露的物質(zhì)的量，在實驗情況下，動物暴露劑量被稱為賦予

劑量。（暴露劑量又可分為潛在劑量和應用劑量）

潛在劑量：是指機體實際攝入、吸入或者應用于皮膚的外源化學物的量。

應用劑量：是指直接與機體的吸收屏障接觸可供吸收的量。

內(nèi)劑量：為經(jīng)吸收到機體血流的外源化學物的量。

靶器官劑量：為發(fā)生傷害作用部位的外源化學物的量，可更好地反映劑量-效應之間的聯(lián)

系。也稱為到達劑量。

生物有效劑量:在發(fā)生有害作用的細胞或者部位的量，是到達劑量的一部份。

暴露特征是決定外源化學物對機體傷害作用的另??個重要因素，暴露特征包括暴露途行和暴

露期限及暴露頻率。

11.劑量-反應關系的意義：

（1）、確認該效應是該化學物或者藥物毒性（或者藥效）反應；

（2）、定量劑量-反應的信息可確定所研究群體的平均（中位數(shù)）反應和易感性范圍，并預

計易感人群發(fā)生反應的劑量；

（3）、劑量-反應曲線的斜率給出了有效劑量范圍內(nèi)隨著劑量的增加，受影響對象比例的變

化。

（4）、劑量-反應曲線左側(cè)的形狀特殊可能表示人群中存在一定比例的極易感的亞人群。

（5）、如果在類似條件下采集的信息，可能定量比較不同化學物對特定的終點反應的平均值

和范圍；

⑹、從劑量-反應數(shù)據(jù)可得到未觀察到效應水平（NOEL）或者未觀察到有害效應水平（NOAEL）,

也可得到基準劑量。

12.效應：量反應，表示暴露?定劑量外來化學物后所造成的個體、器官或者組織的生物學改

變“此種變化的程度用計量單位來表示，例如毫克、單位等。

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

反應：質(zhì)反應，指暴露某一化學物的群體中浮現(xiàn)某種效應的個體在群體中所占比率，普通以

百分率或者比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果只能以“有''或者，無"、“異常”或者“

正?！钡扔嫈?shù)資料來表示。

13.靶器官：外源化學物E以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。

器官成為靶器官的原因：

（1）、器官在體內(nèi)的解剖位置和功能

（2）、該器官的血液供應

（3）、具有特殊的攝入系統(tǒng)

（4）,代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡

（5）、存在特殊的酶或者生化途徑

（6）、毒物與特殊的生物大份子結(jié)合

（7）、對損傷的修復能力

（8）、對特異損傷的易感性

14.暴露生物標志：是測定組織、體液或者排泄物中吸收的外源化學物其代謝物或者與內(nèi)源

性物質(zhì)的反應產(chǎn)物，作為吸收劑量或者靶劑量的指標，提供關于接觸外源化學物的信息。

效應生物標志：指機體中可測出的生化、生理、行為或者其它改變的指標，包括反映早

期生物效應、結(jié)構(gòu)和（或者）功能改變及疾病的三類生物標志，提示與不同靶劑量的外源化

學物或者其代謝物有關聯(lián)的對健康有害的效應的信息。

易感性生物標志：是關于個體對外源化學物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有

或者后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應能力的指標,（易感性生物學標志可用以篩檢易

感人群，保護高危人群）

15.半數(shù)致死劑量或者濃度（LD50或者LC50）：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或者

濃度。（它是一個經(jīng)過統(tǒng)計學處理計算得到的數(shù)值，常用以表示急性毒性的大小。）

16.觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種

物質(zhì)引起機體（人或者實驗動物）某種有害作用的最低劑量或者濃度，此種有害改變與同?物

質(zhì)、品系的正常（對照）機體是可以區(qū)別的。

17.木觀察到有害作用的水平（NOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外

源化學物不引起機體（人或者實驗動物）發(fā)生可檢測到的有害作用的最高劑量或者濃度。

18.閾值：指一種物質(zhì)使鞏體（人或者實驗動物）開始發(fā)生效應的劑量或者濃度，即低于閾

值時效應不發(fā)生，而達到閾值時效應將發(fā)生。

19.安全限值：是指對某種環(huán)境因素（物理、化學和生物）的總攝入量的限制性量值或者在

生活和生產(chǎn)環(huán)境中各種介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中所規(guī)定的濃度和暴露時間的限制

性量值，在低于該濃度和暴露時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和（或者）間

接的有害作用。

20.實際安全劑量（VSD）：化學致癌物的VSD,是指低于此劑量能以99%可信限的水平使超額

痛癥發(fā)生率低于1（）6即100力人中癌癥超額發(fā)生低于1人.

21.急性毒作用帶（Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，Zac=LD50/Limaco

22.慢性毒作用帶（Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，Zch=Limac/Limcho

23.毒理學的研究方法

1.體內(nèi)試驗2.體外試驗3.人體觀察4.流行病學研究

第三章化學毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化

一.1.脂/水分配系數(shù)：當一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達到平衡時，其在脂相和水相

中溶解度的比值。

2.機體對「化學毒物的處置包括吸收、分布、代謝和排泄四個過程（乂稱ADME過程）

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

3.生物轉(zhuǎn)運：在這ADME過程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化學毒物穿越

生物膜的過程，其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化，故統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運。

4.生物轉(zhuǎn)化：代謝是化學毒物在細胞內(nèi)發(fā)生一系列化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)改變而轉(zhuǎn)化為

新的衍生物的過程，稱之為生物轉(zhuǎn)化。

二.主動轉(zhuǎn)運：化學毒物在載體的參預下，逆濃度梯度通過生?物膜的過程。

特點：(1)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)對于化學毒物的結(jié)構(gòu)具有特

異選擇性，惟獨具備某種結(jié)構(gòu)特征的物質(zhì)才干被轉(zhuǎn)運；

(2)載體具有一定的容量，在底物達到一定濃度后，轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可被飽和，即存在轉(zhuǎn)運極限

(3)使用同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的化學毒物之間可發(fā)生競爭性抑制；

(4)需要消耗能量，代謝抑制劑可以阻斷轉(zhuǎn)運過程；

三.蓄積：化學毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對較高的濃度富集于某些組

織器官的現(xiàn)象稱為蓄枳。

四.貯存庫：凡是化學毒物蓄積的部位均可認為是貯存庫。

五.常用的貯存庫：

(1)血漿蛋白作為貯存庫

(2)肝臟、腎臟作為貯存庫

(3)脂肪組織作為貯存庫

(4)骨骼作為貯存庫

六.代謝解毒：化學毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后成為低毒或者無毒的代謝物，這一過程稱為代謝

解毒

七.代謝活化：化學物質(zhì)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產(chǎn)生

致突變、致癌、致畸作用，這種現(xiàn)象稱為代謝活化。

A.活性中間產(chǎn)物分四類：親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原反應物

九.生物轉(zhuǎn)化涉及兩大類反應：I相反應和H相反應。I相反應包括氧化反應、還原反應和

水解反應，II相反應即結(jié)合反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙?；⒓谆?、與谷胱甘

肽結(jié)合及與氨基酸結(jié)合。

十.1.細胞色素P450酶系：細胞色素P45U含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與CO結(jié)合所形成的復

合物在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名。又稱為混合功能氧化酣(MFO)或者單加氧

酶。

2.細胞色素P450酶系主要由三種成份組成，即血紅蛋白類(細胞色素P450和細胞色素

b5)、黃素蛋白(NADPH-細胞色素P450還原酣)和磷脂。

3.分類原則和命名方法(P54)

十一.II相反應的輔因子

I.前萄糖醛酸結(jié)合反應的輔因子主要為尿苗二磷酸前萄糖醛酸

2硫酸結(jié)合反應的輔因子是3、磷酸腺甘S-磷腺硫酸(PAPS)

十二.遺傳多態(tài)性：系指在群體中浮現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。

十三.酶的誘導：許多化學毒物可以引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強，這種現(xiàn)

象稱為酣的誘導。

誘導劑：凡具有誘導效應的化學毒物稱為誘導劑。

第四章毒作用機制

一.終毒物ultimatetoxicani是指直接與內(nèi)源靶份子反應或者引起機體生物學微環(huán)境的改變、

導致機體結(jié)構(gòu)和功能紊亂、表現(xiàn)毒物毒性的化學物。

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

一.血/氣分配系數(shù)：當呼吸膜兩側(cè)的氣體的分壓達到動態(tài)平衡時，其在血液中的濃度和肺

泡氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)。

二.目前認為引起物種、品系、個體差異的主要因素有：

1.解剖結(jié)構(gòu)、生理與生化的差異

2.代謝轉(zhuǎn)化的差異

3.代謝酶的遺傳多態(tài)性

4.修復功能的個體差異

5.受體的個體差異6.

機體其他因素的影響

三.聯(lián)合作用的類型

（一）非交互作用

1.相加作用：相加作用指兩種或者兩種以上化學物，各自以相似的方式和機制，作用于相

同的靶，但它們的毒性彼此互不影響，其對機體產(chǎn)生的毒效應等于各化學物單獨對機體產(chǎn)生

效應的算術(shù)總和，也稱為簡單的相似作用或者劑量相加作用

2.獨立作用：獨立作用指兩種或者兩種以上化學物，由于其作用模式和作用部位等不同，所

引起的生物學效應彼此互不影響，表現(xiàn)出各自的毒效應，也稱為簡單的不同作用或者反應/

效應相加作用

（二）交互作用

1.協(xié)同作用：協(xié)同作用指兩種或者兩種以上化學物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應大于各化學

物單獨對機體的毒效應總和，即毒性增強

2.拮抗作用：拮抗作用指兩種或者兩種以上化學物對機體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒效應低于各化學

物單獨毒效應的總和。

第六章普通毒性作用

一.普通毒性評價和研究的目的

1.確定受試物毒作用的表現(xiàn)和性質(zhì)

2.確定受成物毒作用的劑量-反應（效應）關系

3.確定毒作用的靶器官

4.確定傷害的可逆性

二.實驗動物選擇基本原則：

選擇對受試物吸收，代謝，生物化學和毒理學特征與人最接近的物種;自然壽命不太長的物

種;易于飼養(yǎng)和實驗操作的物種;經(jīng)濟并易于獲得的物種。

三.急性毒性：是實驗動物一次接觸或者24h內(nèi)接觸多次一定劑量的某種外源化學物短期內(nèi)

所產(chǎn)生的健康傷害作用和致死效應。

四.急性毒性試驗的目的

1通.過急性毒性試驗可確定受試物的列系列急性毒性參數(shù)，以LD50為最主要的參數(shù)，

并根據(jù)LD50值進行急性毒性分級。其他毒性參數(shù)還有絕對致死劑量、最小致死劑量和最大

非致死劑量等。

2通.過觀察實驗動物的中毒表現(xiàn)和死亡情況，初步評價受試物對動物的毒性和對人體

產(chǎn)生傷害的危（wei）險性大小、毒效應特征、靶器官、劑量一反應（效應）關系和。

3為.亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗研究以及其他毒理試驗提供接觸劑量設計依捱，

并為選擇觀察指標提出建議。

4提.供毒理學機制研究的初步線索。

五.急性毒性替代試驗

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

1、限量試驗

2、固定劑量法

3、急性毒性分級法

4、上下法

六.局部毒性作用:亦稱局部刺激作用，指機體暴露于化學物后,在其接觸和暴露部份造成局部

毒性損傷，刺激（如眼刺激，皮膚刺激）和（或者）變態(tài)反應等.

七.眼刺激試驗

眼刺激試驗的觀察終點為眼刺激和眼腐蝕。

眼刺激性指眼球表面接觸受試物后所產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。

眼腐蝕性指眼睛球表面接觸受試物后引起的不可逆性組織損傷。

眼刺激試驗推薦的傳統(tǒng)方法為家兔眼刺激試驗。

A.皮膚刺激試驗

皮膚刺激試驗包括單次和多次皮膚刺激試驗，完整和破損皮膚刺激試驗等。觀察終點為皮膚

刺激性和皮膚腐蝕性。

皮膚刺激性是指皮膚接觸或者涂敷受試物后，局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化；

皮膚腐蝕性是指其皮膚接觸或者涂敷受試物后，引起局部的不可逆性組織損傷。

用家兔和豚鼠

九.皮膚變態(tài)反應試驗

皮膚變態(tài)反應：又稱過敏性接觸性皮炎或者皮膚過敏反應，是皮膚對化學物質(zhì)產(chǎn)生的免疫

源性皮膚反應.人體對這種反應的特點為痛癢、紅斑、水腫、丘疹、小水皰、大皰或者兼而

有之，其他物種的反應可有所不同。

用豚鼠。

十一.蓄積作用

外源化學物連續(xù)地、反及地進入機體，且吸收速度/總量超過代謝轉(zhuǎn)化排出的速度/總量時，

該物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加并蓄積，稱為化學物質(zhì)的蓄積作用。

機體反復多次接觸化學毒物后，可以用化學分析方法在體內(nèi)測出該物質(zhì)的原形或者代謝產(chǎn)

物時，稱為物質(zhì)蓄積。

如果在機體內(nèi)不能測出其原形或者代謝產(chǎn)物，卻產(chǎn)生了相應的慢性毒性作用稱為功能蓄積

或者損傷蓄枳。

十二.短期毒性試驗、亞慢性毒性試驗和慢性毒性試驗的目的

1.觀察長期接觸受試物的毒性效應譜、毒作用特點和毒作用靶器官。

2.觀察受試物的毒作用機制。

3.觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。4.研究長期接觸受試物所

致毒性作用的劑量-反應（效應）關系，確定其NOAEL和LOAEL,為制定人類接觸的安全限量

提供參考值。5.觀察不同動物對受試物的毒效應的差異，為將研

究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

十三.短期毒性和亞慢性毒性試驗（P141,選擇或者填空）1.亞慢性毒性實驗

最好選擇兩種實驗動物。一種是嚙齒類，一種是非嚙齒類，常用大鼠和狗。2.大鼠不超過6周

齡，體重50~100克，犬4?6月；大、小鼠每組不少于20只，犬、猴每組不少于8只。

3.普通要求選用兩性別，雌雄各半；

4.試驗開始進動物體重差異不超過平均體重的±20%

5.小動物常用灌胃法和喂飼法

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

受試物摻入飼料的比例普通應小于5%,最大不應超過10%,且使受試物組與對照組飼料的營

養(yǎng)成份基本保持一致.6.經(jīng)呼

吸道染毒:每日2毋小時7,注射染

毒:注意無菌

第七章外源化學物致突變作用

一.遺傳毒理學：研究化學、物理及生物因素等對DNA及活細胞遺傳過程的作用,以及人

類接觸致突變物可能引起的健康效應的學科。

二.致突變作用；外來因素，特殊是化學物引起細胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，且

該改變可以隨細胞分裂過程而傳遞。

三.遺傳毒性：指對基氏組的傷害能力，包括對基因組毒作用引起的致突性及其他各種不

同效應。

四.致突變性：指引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，在一個實驗群體中突變率可以定量檢測。

五.外源化學物致突變的類型

（一）、基因突變

基因突變：指基因中DNA序列的改變，也稱點突變。

基因突變可分為兩種類型，堿基置換和移碼突變

1.堿基置換：指某一堿基配對性能改變或者脫落所致的突變。

在堿基置換中，DNA的一對堿基被另一對堿基所取代，如果是啼咤換成喀咤，或者嗓吟

換成喋吟，稱為轉(zhuǎn)換；如果是喀咤換成嘿吟，或者噤吟換成嗑咤，稱為顛換。

2.移碼突變：指發(fā)生在一對或者幾對（3對除外）的堿基減少或者增加，以致從受損點開始堿

基序列徹底改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的朝基酸。3.移碼突

變較易成為致死性突變。

（二）、染色體畸變

1.染色體畸變：是指染色佃結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，普通可用光學顯微攪檢

細胞有絲分裂中期的染色體來發(fā)現(xiàn)。

光學顯微鏡的分辨率O.2um.

2.染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：

缺失：染色體上丟失了一個片段；

重復：在一套染色體里，一個染色體片段浮現(xiàn)不止一次；

倒位：一個染色體片段被顛倒了，如顛倒的片段包括著絲點，稱為臂間倒位；如不包括著絲

點則稱為臂內(nèi)倒位；

易位：一個染色體片段的位置改變了。

六.外源化學物致突變作用的機制及后果

引起突變的DNA變化：

（一）堿基損傷

1、堿基錯配

2、平面大份子嵌入DNA璉

3、堿基類似物取代

4、堿基的化學結(jié)構(gòu)改變或者破壞

（二）DNA鏈受損

I、二聚體的形成

2、DNA加合物的形成

3、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物形成

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

引起突變的細胞分裂過程的改變：

1、與微管蛋白二聚體結(jié)合

2、與微管上的筑基結(jié)合

3、已組裝的微管的破壞

4、中心粒挪移受阻

5、其他作用

其他的改變：

1、NDA復制的高保真性

2、修復

六.

基因庫：指某一物種在特定時期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有

的基因總和。

遺傳負荷：指一種物種的群體中每一個攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。

七.DNA損傷的修復方式

I、直接修復：1）光復活；2）”

適應^4”反應

2、核甘酸切除修夏

3、堿基切除修復

4、雙鏈斷裂修復

5、交聯(lián)修復：1）無誤交聯(lián)修復；

2）易誤交聯(lián)修好

八.觀察效應終點的類型（能反應遺傳學終點的致突變實驗）

將致突變試驗的觀察終點稱為遺傳學終點。

1）基因突變

2）染色體畸變

3）染色體組畸變

4）DNA原始損傷

九.成套的觀察項目（P161）

1）包括基因突變、染色體畸變、非整倍體及DNA損傷；

2）包括原核細胞、低等和四等真核細胞；3）

體內(nèi)試驗和體外試驗

十.常用的致突變試驗

（-）細菌回復突變試驗（Ames試驗）

（二）微核試驗

（三）染色體畸變分析

（四）姐妹染色單體交換試驗

（五）果蠅伴性隱性致死試驗

（六）顯性致死試驗

（七）程序外DNA合成試驗

（八）單細胞凝膠電泳試驗

（九）觀察方法的新發(fā)展

十一.細菌回復突變試驗（Ames試驗）：

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌。鼠傷寒沙門菌突變是以（Ames試驗）是檢測

基因突變的方法。

原理：是人工誘病的突變株在組筑酸控制子中有一個突變，突變的菌株必須依賴外源性組

氨酸才干生長，而在無組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活，致突變物可使其基因發(fā)生回復突

變，使它在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上也能生長。計數(shù)誘發(fā)的回復菌落數(shù)即可判斷化學毒物的致

突變性。

十二.微核試驗的原理和其檢測的終點是什么？

原理：是染色體或者染色單體的無著絲點斷片或者紡錘絲受損傷而丟失整個染色體，在細胞

分裂后期遺留在胞質(zhì)中，末期之后，單獨形成一個或者幾個規(guī)則的次核，包含在子細胞的胞

質(zhì)中，因其比主核小，故稱微核。

檢測的終點：（1）染色體或者染色單體的損傷（2）紡錘絲的損傷。

十三.最常用的短期致突變實驗有Ames試驗、哺乳動物細胞體內(nèi)、體外染色體畸變分析

和微核試驗。

第八章外源化學物致癌作用

一.化學致癌作用：是指化學物質(zhì)引起或者誘導正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的

過程。

二.致癌的過程大致分為引起、促長、發(fā)展二個階段

1、引起階段是指致癌劑誘發(fā)細胞的基因突變或者表觀遺傳變異，導致異常增生的單個克

隆癌細胞的生成，從而引起致癌過程。

2、促長階段是單克隆的癌細胞在一種或者多種促癌物質(zhì)的不斷作用下，表型發(fā)生了改變,

惡性腫瘤細胞的各種性狀得以表達的過程。

3、發(fā)展階段是指由良性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤，并進一步演變成更具有惡性表型或者具侵

襲特征的腫瘤過程，主要的表現(xiàn)出自主性和異質(zhì)性增加、生長加速、侵襲性加強、浮現(xiàn)浸潤

和轉(zhuǎn)移的惡性生物學特征。

二.DNA加合物既可以作為接觸生物學標志，又可以作為效應生物學標志。

四.原癌基因：指機體內(nèi)正常細胞所具有的能致癌的遺傳信息。

五.癌基因：指一類在自然或者實驗條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因，是化學致癌物

作用的主要靶份子，在細胞癌變過程中起關鍵作用。

六.抑癌基因：是正常細胞分裂生長的負性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或者抑制

細胞分裂活性，或者稱為腫瘤抑制基因。重要的抑癌基因有：視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb）、抑

癌基因p53

七.端粒：是真核生物染色體未端的特殊結(jié)構(gòu)，人類端粒是由10~15Kb的重復序列（

TTAGGG）組成。端粒的長度與有絲分裂次數(shù)有關，所以端粒又有細胞的“有絲分裂鐘''之

稱。

八.端粒酹：是一種核糖核蛋白酹，由RNA和蛋白質(zhì)組成，具有逆轉(zhuǎn)錄酹的功能，能以自

身的RNA為模板合成端粒DNA,從而維持端粒的長度。

九.G1-S轉(zhuǎn)換是腫瘤形成最為關鍵的控制點

十.致癌物分類，根據(jù)對人類和動物致癌作用分類

組1：對人類確是致癌物。

組2A：對人類很可能是致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對試驗動物致癌性證據(jù)充分組

2B：對人類是可能致癌物，指對人類致癌性證據(jù)有限，對實驗動物致癌性證據(jù)并不充分；或

者指對人類致癌性證據(jù)不足，對實驗動物致癌性證據(jù)充分；

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

組3：現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌性進行分類

組4：人類可能非致癌物

十一.按化學致癌作用模式分類1.直接致癌物：本身直接具有

致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過活化即可致癌。2.間接致癌物：本身不直接致癌，必

須在體內(nèi)經(jīng)代謝活化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。

3.促癌劑:本身不致癌，但對致癌物有促進作用.

十二.動物短期致癌試驗

1）小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗；

2）雌性SD大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗：

3）大鼠肝轉(zhuǎn)變灶試驗；

4）小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗

十三.哺乳動物長期致癌試驗主要的分析指標是：腫瘤發(fā)生率、多發(fā)性、潛伏期

第九章發(fā)育毒性與致畸作用

一.發(fā)育毒理學：研究出生前暴露f環(huán)境有害因子導致的異常發(fā)育結(jié)局及有關的作用機制、

發(fā)病原理、影響因素和毒物動力學等。

二.發(fā)育毒性與致畸性基本概念

1、畸形：指發(fā)育生物體解剖學上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷。分嚴重畸形和輕微畸形。

能引起畸形的環(huán)境因子叫致畸物或者致畸原，致畸物引起畸形的過程和特性叫致畸作用和致

畸性。

2、變異：是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或者由于分化改變而引起的差異。指同

一種屬的子代與親代之偶爾子代的個體之間，行時浮現(xiàn)不徹底相同的現(xiàn)象，普通是小的或者

次要的結(jié)構(gòu)改變。

3、胚體-胎體毒性：外源性理化因子對孕體著床先后直到器官形成期結(jié)束:時的有害影響叫胚

體毒性，對孕體器官形成期結(jié)束以后的有害影響叫胎體毒性或者胎兒毒性。在實驗動物發(fā)育

毒性試驗中，往往籠統(tǒng)地將胚體毒性和胎兒毒性叫做胚胎毒性。

4、發(fā)育毒性：指出生先后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。

1）發(fā)育生物體死亡：指受精卵未發(fā)育即死亡，或者胚泡未著床即死亡，或者著床后生長發(fā)

育到一定階段死亡。

2）生長改變：即生長遲緩。當胎兒生長發(fā)育指標低于正常對照的均值2個標準差時，可認

定為生長遲緩。

3）結(jié)構(gòu)異常：指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。

4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常。

5、出生缺陷：是指嬰兒出生前即形成的發(fā)育障礙，包括畸形和功能缺陷。1）先天

性心臟病:指在胚胎發(fā)育時期，由于心臟及大血管的形成障礙而引起的局部解剖結(jié)構(gòu)異常.或者

出生后心臟應自動關閉的通道未能閉合.2）唇腭裂:分唇裂和腭裂兩種，

即指上唇和上腭的缺裂，會導致口鼻相通.3）神經(jīng)管畸形:是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育畸形,

主要包括無腦畸形和脊柱裂.4）尿道下裂:是尿道開口于正常位置的下端，陰莖腹側(cè)的

任何部位.5）隱睪癥，又種睪丸下降不完，指應該下降到陰囊的睪丸停留在腹腔內(nèi).

6）低出生體重:指子代出生時體重明顯低于正常范圍.對于人類新生兒,低出生體重是指出生1

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

小時內(nèi)的低重V2500克.6、不良妊娠結(jié)局：指妊娠后不能

產(chǎn)生外觀和功能正常的子代，包括所有的不良結(jié)果，如流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩、

發(fā)育異常、新生兒和嬰幼兒期死亡等。

三.發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點和致畸敏感期

1、著床前期：又稱分化前期，從受精到完成著床之前。

2、器官形成期：從著床后到硬腭閉合。又稱致畸敏感期或者致畸作用危（wei）險期。人

是妊娠3~8周

3、胎兒期；從器官形成結(jié)束直至分娩。人類從妊娠56-58天開始，直到分娩。在胎兒期接

觸發(fā)行毒物很可能對生長和功能成熟產(chǎn)生影響，如免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和繁殖器官的功

能異常等。

4、用生期和出生后的發(fā)育期

四.母體毒性與胚胎毒性的關系

1、具有胚胎毒性，但無母體毒性

2、浮現(xiàn)胚胎毒性也浮現(xiàn)母體毒性

3、具有母體毒性，但不具有致畸作用

4、在?定劑量卜，既無母體毒性，也不表現(xiàn)胚胎毒性

五.父源性發(fā)育毒性

某些出生缺陷與男性因素有關，被稱為父源性出生缺陷。引起父源性出生缺陷的因素主要有

遺傳缺陷、年齡因素和外界暴露因素（包括職業(yè)和環(huán)境暴露、化療和放療、其他藥物以及飲

酒;抽煙等不良嗜好）。這些因素通過父親對發(fā)育個體產(chǎn)生不良影響，因此叫作父源性發(fā)育

毒性。

六.父源性發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)

1.自然流產(chǎn)或者出生缺陷

2.兒童腫瘤

3.男女出生比例失調(diào)

七.繁殖發(fā)育過程6階段

A、從交配前到受孕：檢查成年雄性和雌性繁殖功能、配子的發(fā)育與成熟、交配行為、受精。

B、從受孕到著床：檢查成年雌性繁殖功能、胚胎著床前發(fā)育、著床。

C、從著床到硬腭閉合：檢查成年雌性繁殖功能、胎體發(fā)育、主要器官形成。

D、從硬腭閉合到妊娠結(jié)束：檢杳成年雌性繁殖功能、胎體的發(fā)育與生長、器官的發(fā)育與生

長。

E、從出生到斷乳：檢查成年雌性繁殖功能、新生仔對宮外生活的適應性、斷乳前的發(fā)育與

生長。

F、從斷乳到性成熟：檢查斷乳后的發(fā)育與生長、對獨立生長的適應、達到徹底的性功能。

八.三段繁殖毒性試驗

I段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗（普通繁殖毒性試驗）

II段：胚體一胎體毒性試驗（致畸試驗）

m段：出生先后發(fā)育毒性試驗（圍生期毒性試驗）

九.三段繁殖毒性試驗方.突要點（P211表格）

1.1段繁殖毒性試驗

試驗名稱：交配前和妊娠前期給藥的繁殖毒性試驗，生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗，普通

繁殖毒性試驗

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

研究目的：評價化學毒物對配子發(fā)生和成熟、交配行為、生育力、胚體著床前和著床的影響

實驗動物：至少I種，首選大鼠。每組動物數(shù)應足以對數(shù)據(jù)進行故意義的解，建議每種性別

16~20只（窩）

給藥時間:交配前雄性4周，雌性2周,交配期（2~3周），雌性著床前（大鼠孕6天）2.II

段繁殖毒性試驗

試驗名稱：敏感期給藥的繁殖毒性試驗或者致畸敏感期繁殖毒性試驗，胚體一胎體毒性實驗,

致畸試驗

研究目的：評價母體白胚泡著床到硬腭閉合期間接觸受試物對妊娠雌體和胚體一胎體發(fā)育的

影響

實驗動物：通常兩種，一種嚙齒類，首選大鼠，另一種非嚙齒類，最好是家兔。建議每組

16~20（窩）

給藥時間：大鼠、小鼠孕6~15天，家兔孕6~18天

3.10段繁殖毒性試驗

試驗名稱：妊娠后期和哺乳期給藥的繁殖毒性試驗，出生前和出生后發(fā)育毒性試驗，圍生期

繁殖毒性試驗

研究目的：評價母體自著床至斷乳期間接觸化學毒物對妊娠/哺乳母體、孕體及子代發(fā)育直

至性成熟的影響

實驗動物：至少1種，首選大鼠。每組動物數(shù)應足以對數(shù)據(jù)進行故意義的解釋，建議每組

16~20（窩）

給藥時間：雌性從著床到哺乳期結(jié)束，大鼠孕15天至產(chǎn)后28天

十.三段繁殖毒性試驗主要用于評價藥物的繁殖發(fā)育毒性；一代和多代繁殖毒性試驗主要

用于評價食品添加劑、農(nóng)藥及其他化學物。

第十一章管理毒理學

一.管理毒理學：是現(xiàn)代毒理學的重要組成部份，是將毒理學研究成果應用于外源化學物

質(zhì)危害管理的應用科學。

二.對化學物進行毒理學安全性評價和危（wei）險度評定是毒理學最重要的任務。

三.良好實驗室規(guī)范：是優(yōu)良實驗研究規(guī)范的簡稱，是針對藥品、食品添加劑、農(nóng)藥、化妝

品及其他醫(yī)用物品的毒性評價制訂的管理法規(guī)。根據(jù)國際慣例，GLP專指毒理學安全性評

價實驗的管理。

四.GLP的要點

1.機構(gòu)負責人要全面履行職責；

2.工作人員必須通過相應的意識教育和技能培訓；

3.建造和設備、儀器必須正常維護，良好運轉(zhuǎn)；

4.實驗必須有明確的方案、計劃、程序、規(guī)范；

5.實驗必須按書面指令進行：全部數(shù)據(jù)應有完好的記錄和檔案；

6.終結(jié)報告必須準確反映和記錄所采用的方法和全部數(shù)據(jù)；

7.獨立和全過程的質(zhì)量保證。

五.標準操作規(guī)程（SOP）種類

受試物及對照物管理；設施內(nèi)的儀器或者設備的檢修、維修；動物飼養(yǎng)設施的完善；試驗動

物的飼養(yǎng)及管理.；試驗動物普通體征的觀察；試驗動物操作、檢查、測試及分析；瀕死及死

亡動物的處理；動物的解剖及尸體的解剖檢驗；標本的采集及識別；組織病理學檢查；原始

數(shù)據(jù)的管理；質(zhì)量保證部門的任務；試驗就業(yè)人員的健康檢杳；其他必要的事項。

六.毒理學家在化學品管理中的作用

精品文檔

此文檔采集于網(wǎng)絡，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除

1）參預有關法律、法規(guī)的制訂，提供技術(shù)支持和技術(shù)咨詢；2）在現(xiàn)有化學物

質(zhì)中，提出基于健康和環(huán)境原因需優(yōu)先管理的化學品；3）對化學品分類、分級、

標簽管理提供技術(shù)咨詢和技術(shù)支持；4）在對優(yōu)先化學品的衛(wèi)生標準和環(huán)境標

準制訂中，通過進行動物體內(nèi)試驗、體外試驗、人體研究和流行病學調(diào)查等研究，闡明其

對人體健康的影響，確定劑量-反應關系，在制訂安全限值中起關鍵性作用；

5）對新化學物質(zhì)和新產(chǎn)品根據(jù)有關法規(guī)、規(guī)范進行毒理學安全性評價，并參預其專業(yè)技術(shù)

評審：

6）對重要的環(huán)境污染物和化學品進行健康危（wei）險度評定：

7）參預化學事故的應急救援。

七.

安全性評價：是利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物對機體產(chǎn)生有害效應（損傷、疾

病或者死亡），并外推和評價在規(guī)定條件下化學物暴露對人體和人群的健康是否安全。

安全性評價常用于：

暴露可能是受控制的情形中

新化學物或者新產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用許可和管理

八.毒理學安全性評價的基本內(nèi)容

（一）毒理學試驗前的準備工作

（二）對新化學物毒理學試驗項目

（三）人群暴露資料

九.對新化學物毒理學試驗項目（看分值答題P247）

1.急性毒性試驗

主要是測定LD50、LC50或者其近似值，為其他試驗的劑量設計提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、

特點猜測靶器官，并對受試物的急性毒性進行分級。

2.局部毒性試驗

有可能與皮膚、眼、黏膜接觸的化學物還要求進行皮膚、黏膜刺激實驗、皮膚致敏試驗、皮

膚光毒和光變態(tài)反應試驗

3.重復劑量毒性試驗

了解受試物與機體多次暴露后可能造成的潛在危害。

普通為14天或者28天重復劑量毒性試驗

4.遺傳毒性試驗

包括原核細胞基因突變試驗、真核細胞基因突變和染色體畸變試驗、微核成驗或者骨髓細胞

染色體畸變分析

5.代謝和藥物/毒物代謝動力學試驗

旨在檢測受試物或者其代謝物在血液、其他體液及器官組織中濃度隨時間的改變，了解在體

內(nèi)的吸收、分布和消除情況。

代謝試驗用于檢測受試物的代謝產(chǎn)物，相關的酶，以及對外源化學物代謝酶的影響。

6.亞慢性毒性試驗

亞慢性毒性試驗為了確定較長期內(nèi)重復暴露受試物所引起的毒效應強度的性質(zhì)、靶器官及

可逆性，得到亞慢性暴露的LOAEL和NOAEL,預測對人體健康的危害性，并可為慢性毒

性試驗和致癌試驗的劑量設計和指標選擇提供參考依據(jù)。

7.繁殖和發(fā)育毒性試驗

精