衰老細(xì)胞表型異質(zhì)性及其功能可識別性研究進(jìn)展

衰老細(xì)胞表型異質(zhì)性及其功能可識別性研究進(jìn)展匯報人匯報時間POWERPOINTDESIGNCONTNETScontents目錄研究背景01核心識別技術(shù)02優(yōu)劣評價體系03臨床轉(zhuǎn)化案例04挑戰(zhàn)與展望05總結(jié)頁0601研究背景POWERPOINTDESIGNHayflick極限指細(xì)胞分裂次數(shù)有限，如正常人體細(xì)胞約分裂50次，之后進(jìn)入衰老狀態(tài)。復(fù)制性衰老是因端?？s短，如端粒酶活性低的細(xì)胞，端?？s短至臨界長度即衰老。Hayflick極限與復(fù)制性衰老化學(xué)應(yīng)激如氧化劑可致SIPS，H?O?濃度超閾值，細(xì)胞周期停滯。物理應(yīng)激如紫外線，DNA損傷響應(yīng)激活，細(xì)胞提前衰老。應(yīng)激誘導(dǎo)早熟性衰老（SIPS）SASP有益時促進(jìn)組織修復(fù)，如傷口處分泌生長因子加速愈合。有害時引發(fā)慢性炎癥，如在腫瘤微環(huán)境中促癌細(xì)胞增殖。衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的雙刃劍效應(yīng)細(xì)胞衰老的生物學(xué)定義01皮膚衰老細(xì)胞表達(dá)角蛋白，影響皮膚彈性。心血管衰老細(xì)胞分泌膠原蛋白，影響血管彈性。組織特異性差異（皮膚vs.心血管系統(tǒng)）02急性修復(fù)期衰老細(xì)胞分泌抗炎因子，促進(jìn)組織修復(fù)。慢性損傷期衰老細(xì)胞分泌促炎因子，加重炎癥。時間依賴性功能轉(zhuǎn)變（急性修復(fù)vs.慢性損傷）03單細(xì)胞測序揭示衰老細(xì)胞異質(zhì)性，不同組織細(xì)胞基因表達(dá)差異大。該研究為理解衰老細(xì)胞功能提供新視角，助力精準(zhǔn)干預(yù)。2021年《NatureAging》單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)展示衰老細(xì)胞的異質(zhì)性衰老細(xì)胞積累與年齡相關(guān)疾?。▌用}粥樣硬化/骨關(guān)節(jié)炎）抗癌治療誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)動脈粥樣硬化中，衰老細(xì)胞積累于斑塊，促斑塊不穩(wěn)定。骨關(guān)節(jié)炎中，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞衰老，導(dǎo)致軟骨退化。放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老，旁觀者細(xì)胞受SASP影響，可能癌變?；熕幬镏录?xì)胞衰老，旁觀者細(xì)胞功能紊亂，影響療效。0102臨床相關(guān)性02核心識別技術(shù)POWERPOINTDESIGNSA-β-gal在pH6.0時特異性高，衰老細(xì)胞呈陽性，可作為衰老標(biāo)志。p16INK4a/p21CIP1表達(dá)隨衰老進(jìn)程動態(tài)變化，可用于衰老監(jiān)測。經(jīng)典標(biāo)志物HMGB1核質(zhì)轉(zhuǎn)位是衰老細(xì)胞新標(biāo)志，核質(zhì)轉(zhuǎn)位明顯。線粒體DNA胞外釋放，可作為衰老細(xì)胞檢測新指標(biāo)。新興標(biāo)志物分子標(biāo)記物系統(tǒng)012019年《Science》小鼠模型，雙光子顯微鏡實(shí)時觀察衰老細(xì)胞。該技術(shù)可活體示蹤衰老細(xì)胞，為研究提供直觀數(shù)據(jù)。02IL-6/MMP3梯度檢測，可分析SASP因子分布。該分析有助于理解衰老細(xì)胞功能及影響范圍。雙光子顯微鏡活體示蹤SASP因子時空分布分析功能成像技術(shù)SenNet計劃數(shù)據(jù)庫應(yīng)用SenNet計劃整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建衰老細(xì)胞數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫為衰老細(xì)胞研究提供豐富資源，助力精準(zhǔn)識別。深度學(xué)習(xí)識別衰老細(xì)胞形態(tài)特征2022年《CellSystems》算法，深度學(xué)習(xí)識別衰老細(xì)胞形態(tài)。該算法提高衰老細(xì)胞識別準(zhǔn)確性，推動技術(shù)發(fā)展。0102計算生物學(xué)方法03優(yōu)劣評價體系POWERPOINTDESIGN胚胎發(fā)育中，衰老細(xì)胞被程序性清除。該機(jī)制保障胚胎正常發(fā)育，體現(xiàn)衰老細(xì)胞生理功能。TGF-β1介導(dǎo)瞬時SASP，促進(jìn)傷口愈合。該過程是衰老細(xì)胞有益功能體現(xiàn)，對組織修復(fù)重要?？拱┢琳瞎δ芎谏亓鑫h(huán)境中，衰老細(xì)胞形成抗癌屏障。該屏障抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，是衰老細(xì)胞有益功能。胚胎發(fā)育程序性清除機(jī)制傷口愈合中的瞬時SASP有益衰老細(xì)胞特征慢性炎癥放大器效應(yīng)NF-κB持續(xù)活化，衰老細(xì)胞成慢性炎癥放大器。該效應(yīng)加重炎癥，對組織器官有害。壹基質(zhì)重塑異常肺纖維化案例中，衰老細(xì)胞基質(zhì)重塑異常。該異常導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)紊亂，影響器官功能。貳代謝劫持現(xiàn)象Warburg效應(yīng)增強(qiáng)，衰老細(xì)胞代謝劫持。該現(xiàn)象影響正常代謝，對細(xì)胞功能有害。叁有害衰老細(xì)胞特征促炎因子/生長因子比值，可分析SASP功能。該比值變化反映衰老細(xì)胞狀態(tài)及影響。自噬流檢測LC3-II/p62動態(tài)監(jiān)測，可檢測自噬流。自噬流變化反映細(xì)胞代謝及功能狀態(tài)。02SASP組分比例分析01動態(tài)評價指標(biāo)04臨床轉(zhuǎn)化案例POWERPOINTDESIGNDasatinib+Quercetin組合，清除衰老細(xì)胞。臨床試驗顯示該組合對多種疾病有療效。Senolytics藥物臨床試驗2017年《Cell》突破，F(xiàn)OXO4-DRI肽保護(hù)腎臟。該肽選擇性清除衰老細(xì)胞，減輕腎臟損傷。FOXO4-DRI肽的腎臟保護(hù)效應(yīng)選擇性清除策略雷帕霉素局部應(yīng)用，調(diào)節(jié)SASP。該應(yīng)用可改善組織功能，減輕炎癥。CRISPRa介導(dǎo)p16沉默，保留有益功能。該技術(shù)可精準(zhǔn)調(diào)控衰老細(xì)胞功能。mTOR抑制劑調(diào)節(jié)SASP基因編輯保留有益功能0102功能調(diào)控策略循環(huán)衰老細(xì)胞檢測肝癌術(shù)后監(jiān)測，循環(huán)衰老細(xì)胞檢測。該檢測可預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險，輔助治療決策。皮膚光老化評分系統(tǒng)多光子成像臨床驗證，皮膚光老化評分。該系統(tǒng)可評估皮膚老化程度，指導(dǎo)治療。01.01.診斷應(yīng)用05挑戰(zhàn)與展望POWERPOINTDESIGN體內(nèi)示蹤特異性不足現(xiàn)有示蹤技術(shù)特異性低，影響研究準(zhǔn)確性。需開發(fā)高特異性示蹤技術(shù)，提高研究水平。單細(xì)胞水平動態(tài)監(jiān)測限制單細(xì)胞動態(tài)監(jiān)測技術(shù)受限，無法實(shí)時監(jiān)測。需突破技術(shù)限制，實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞實(shí)時監(jiān)測。技術(shù)瓶頸01脫靶清除影響正常細(xì)胞，帶來風(fēng)險。需優(yōu)化技術(shù)，提高靶向準(zhǔn)確性。脫靶清除效應(yīng)02系統(tǒng)性干預(yù)長期影響未知，需謹(jǐn)慎。需開展長期研究，評估干預(yù)安全性。系統(tǒng)性干預(yù)的長期影響臨床風(fēng)險人工智能輔助個性化治療人工智能助力個性化治療，提高療效。該方向是未來研究重點(diǎn)，前景廣闊。合成生物學(xué)構(gòu)建可控衰老系統(tǒng)合成生物學(xué)構(gòu)建可控衰老系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)干預(yù)。該系統(tǒng)有望解決衰老相關(guān)問題，是未來發(fā)展方向。未來方向06總結(jié)頁P(yáng)OWERPOINTDESIGN衰老細(xì)胞在表型、基因表達(dá)及分泌活性方面呈現(xiàn)顯著功能異質(zhì)性，其亞群在組織微環(huán)境中的作用存在分化：部分發(fā)揮促炎作用（如高表達(dá)SASP因子），另一些則參與組織修復(fù)。傳統(tǒng)衰老標(biāo)志物（如p16、SA-β-gal）難以區(qū)分功能性亞群，需通過單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)解析轉(zhuǎn)錄組、表觀組及代謝組特征，結(jié)合空間定位分析構(gòu)建多維圖譜。開發(fā)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的高通量篩選平臺，整合表面標(biāo)記物組合與功能活性參數(shù)，可建立精準(zhǔn)識別體系，為靶向清除有害衰老細(xì)胞提供技術(shù)基礎(chǔ)，這對延緩器官退行性病變及癌癥防治具有重要價值。衰老細(xì)胞存在明確功能異質(zhì)性，需精準(zhǔn)識別。01多組學(xué)技術(shù)整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等多維數(shù)據(jù)，通過高通量分析和人工智能解析，精準(zhǔn)識別疾病標(biāo)志物、分子互作網(wǎng)絡(luò)及個體差異，突破傳統(tǒng)單組學(xué)局限。該技術(shù)推動腫瘤、代謝性疾病等復(fù)雜疾病的機(jī)制研究，加速生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和個性化治療方案開發(fā)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供系統(tǒng)性研究框架，促進(jìn)基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的跨越式發(fā)展。多組學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)識別，推動研究發(fā)展。靶向調(diào)控技術(shù)通過精準(zhǔn)干預(yù)疾病相關(guān)分子通路，在腫瘤、代謝性疾病及遺傳病治療中展現(xiàn)顯著優(yōu)勢。基因編輯、RNA