丙肝的危害、防控及治療課件

丙肝的危害、防控及治療

-

丙肝主要內(nèi)容丙肝流行病學丙肝的傳播途徑日益嚴重的丙肝危害丙肝宣教不斷深化早診早治刻不容緩派羅欣?——

滿足中國丙肝臨床治療需求丙肝慢性丙型肝炎抗病毒治療成功的關鍵因素——足劑量，足療程，聯(lián)合治療丙肝一、流行病學--------隱匿殺手首次現(xiàn)形

1989年，由MichaelHoughton領導的研究組首次克隆、鑒定丙肝病毒基因序列衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白丙肝病毒模式圖ChooQL,etal.Science.1989;244(4902):359-62.丙肝丙肝危害-------丙肝病毒——隱匿殺手

Davisetal.LiverTranspl,2003,9:331-338;Hornbergeretal.JViralHepat,2006,13:377-386;Wardetal.AmFamPhysician,2004,69:1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.CensusBureauPopulationDivision.Availableat:May1,2008.AccessedFebruary24,2009丙肝預計世界上有170萬人口感染HCV全球每年新增3-4萬HCV感染人口WorldHealthOrganization2008.Availableat:.AccessedOctober28,2009.丙肝慢性丙肝的疾病危害日益顯現(xiàn)按年齡調整的死亡率(/100000)

美國1990-1998年慢性肝病死亡病例分析美國1998年慢性肝病致死原因HCVHBV1990199812年0VongS,etal.Hepatology.2004;39:476-83.HCV+酒精2.8%HCV10.8%HBV+酒精0.2%酒精36.4%HBV2.7%HBV+HCV0.9%無明確病因44.2%其他2.1%丙肝中國衛(wèi)生部報告的丙肝病例逐年大幅增高衛(wèi)生部歷年公布全國丙肝疫情21145393805292770681923781084461305750200004000060000800001000001200001400002003200420052006200720082009丙肝丙肝是中國漏報率最高的法定傳染病52%23%0102030漏報率(%)4025%23%50丙肝中國疾病預防控制中心公共衛(wèi)生監(jiān)測與信息服務中心，施小明,等.疾病監(jiān)測2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全國傳染病總體數(shù)據(jù)源自國內(nèi)30個省(自治區(qū)、直轄市)共250家醫(yī)療機構，采樣15501例，有效樣本13714例丙肝越來越多的慢性丙肝重癥患者將浮出“水面”伴有較嚴重的肝臟病變，由于未及時治療，需要消耗大量醫(yī)療資源ArmstrongGL,etal.Hepatology.2000;31:777-782.丙肝HCV現(xiàn)狀特點三高感染HCV后發(fā)展成慢性肝病率高（55%-85%）經(jīng)血液傳染比例高慢性丙肝癥狀隱匿，漏報率高丙肝三低人群對丙肝的認知程度低（60%）診斷率低（只有13%抗-HCV+的患者去專科就診）抗病毒治療的比例低（＜2%）丙肝中國丙肝防控形勢非常嚴峻！既往HCV感染者形成龐大的病毒庫，是HCV傳播的基礎；并且如此龐大的感染者群體，不可能發(fā)生自發(fā)的病毒清除既往HCV感染者隨著病情的進展，將逐漸出現(xiàn)更多的終末期肝病患者，帶來極為沉重的疾病負擔丙肝二、傳播途徑-------HCV高危人群大量接受輸血者血液透析治療者靜脈注射毒品者性亂行為者合并HIV感染者母嬰傳播曾經(jīng)使用非一次性注射器和針頭曾經(jīng)接受未經(jīng)嚴格消毒的醫(yī)療器械進行侵入性操作曾經(jīng)接受傳統(tǒng)方式治療導致皮膚破損出血接受創(chuàng)傷性美容操作，例如紋身、穿耳洞與他人共用日常衛(wèi)生用具丙肝中國高危人群抗-HCV陽性率余為民,等.肝臟.2008;13(2):112-4.史小楚,等.中國公共衛(wèi)生.1998;14(1):8-9.朱宏斌,等.疾病控制雜志.2007;11(1):55-7.有償獻血者性病門診患者一般人群(孕婦)安徽職業(yè)獻血員一般人群廣東吸毒者一般人群上海

0.9838.3

1.4589.161.115.862.26P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01人數(shù)比例%透析患者吸毒者83.87P<0.0112.21未輸血性工作者60.712.38輸血吸毒者非靜脈注射

65.2921.50P<0.01靜脈注射丙肝曾接受手術或侵入性操作的患者

出現(xiàn)明顯的高比例HCV陽性JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.患者比例(%)010203040506070809010036%18%消化道內(nèi)鏡檢查HCV(+)組對照組P<0.0001153/427136/74915%7%流產(chǎn)P=0.02562/42755/74960%43%肌注P=0.027257/427319/74916%7%靜注68/42754/749P=0.02715%8%62/42762/749P=0.006美容24%14%美甲、修腳P=0.007104/427101/749丙肝醫(yī)護人員是HCV易感人群余為民,等.肝臟.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫學雜志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.醫(yī)護人員一般人群中國廣東12其他科室口腔科醫(yī)護人員一般人群P<0.01P<0.01人數(shù)比例%

0.984.62

10.42.622.93

0.98中國上海11醫(yī)護人員一般人群意大利13P<0.014.7

1.6外科醫(yī)技6.35.7丙肝三、中國各地肝癌患者的HCV陽性率廣東朝鮮族漢族北京東北江蘇山東陜西延邊HCV陽性率(%)010203040陳青,等.廣東醫(yī)學.20O0;21(7):551-3.唐曉敏,等.實用預防醫(yī)學.1997;4(3):135-6.何苗,等.中國公共衛(wèi)生.2008;24(6):709-10.郭亞蘭,等.中國交通醫(yī)學雜志.2004;18(6):679.李忠培,等.社區(qū)醫(yī)學雜志.2006;4(1):20-1.羅春英,等.中國熱帶醫(yī)學.2005;5(5):1011,1021.李在健碩士畢業(yè)論文,導師:樸東明.丙肝非傳染病科室的丙肝會診機制有待完善大部分成人患者可以自愈所有患者發(fā)病時癥狀明顯越是早期治療越容易治愈基本不會轉化為肝硬化和肝癌雖然有超過60%的外科醫(yī)生知道丙肝應該及早治療，但是對于丙肝的疾病危害仍然認識不足，且院內(nèi)丙肝會診機制有待完善檢查結果存檔，表明以后感染HCV與本次就診無關告知患者上報醫(yī)院相關部門提醒患者到?？凭驮\或請?？漆t(yī)生會診中華醫(yī)學會第16屆全國外科學術會議現(xiàn)場問卷調研；醫(yī)學專業(yè)網(wǎng)絡、媒體調研丙肝四、丙肝防治策略疾病特點傳染病防治策略丙肝防治策略重要意義無丙肝疫苗保護易感人群早篩查提高大眾自我保健意識起病隱匿、途徑明確控制傳染源早診斷提高臨床醫(yī)生的認知和重視程度慢性化率高可以治愈切斷傳播途徑早治療改善預后，減輕疾病負擔丙肝慢性丙肝的定義慢性丙肝的定義抗HCV(+)HCV-RNA(+)維持6個月以上伴ALT↑或ALT正常丙肝國內(nèi)外丙肝治療標準方案μ基因型 IFN-α 劑量RBV療程I型，4-6型PEG-IFN-α-2aIFN-α180μg/W1000-1200mg/d48w2、3型，HCVRNA＜6×105PEG-IFN-α-2aIFN-α180μg/W3-5mu/次800mg/d15mg/kg/d24w2、3型，HCVRNA＞6×105同I型丙肝各國指南一致推薦PEG-IFNα+RBV（聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林）作為丙肝初治患者的首選方案2004年中國指南PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合應用是目前最有效的抗病毒治療方案2009年AASLD指南慢性丙肝的最佳治療方案是PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林2011年EASL指南慢性丙肝的一線治療方案是PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林2012年APASL指南慢性丙肝的標準化治療方案是PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林EASL.JHepatol.2011;55(2):245-64.GhanyMG,etal.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.

OmataM,etal.HepatologyInternational.2012;6(2):409-435.中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會.中華內(nèi)科雜志.2004;43(7):551-555.丙肝派羅欣?聯(lián)合利巴韋林

治療中國慢性丙型肝炎患者療效提高更為顯著干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+RBV1998年1,2派羅欣?聯(lián)合利巴韋林2000年3派羅欣?+RBV治療中國慢性丙型肝炎患者2008年41.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.HadziyannisSJ.AnnInternMed.2004.4.

YuML,etal.Hepatology,2008;47(6):1884-93.6134163010203040506070SVR(%)8079丙肝派羅欣?

－－創(chuàng)新性藥物設計，維持一周內(nèi)高而穩(wěn)定的血藥濃度，給藥更方便1.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:4192.PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:22633.GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:5564.ROFERONa

-A.PDR

?.56thed.2002.INTRONaA.PDR

?.56thed.2002.

5.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-22886.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.7.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.時間血清干擾素水平

(U/mL)一周高劑量普通干擾素α派羅欣?(聚乙二醇干擾素α-2a[40KD])普通干擾素α普通干擾素α的局限性皮下注射后快速吸收血清濃度波動大抗病毒程度不充分系統(tǒng)分布廣腎臟清除率高血清半衰期短（2至5小時）干擾素聚乙二醇化后：延長血漿半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇化后的干擾素特點決定于：PEG部分的結構（例：大小，分支，結合鍵的強度）結合位點丙肝IFN活性(U/ml)BailonP,etal.BioconjugateChem.2001;12:195-202.1.BailonP,etal.BioconjugateChem2001;12:195;2.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:419.051015202530354045時間（小時）110100100010000派羅欣?

普通IFN派羅欣?創(chuàng)新性設計，抗病毒活性更為持久，

一周內(nèi)有效抑制病毒修飾減少抗體阻止蛋白降解降低給藥頻率延長半衰期丙肝派羅欣?創(chuàng)新性設計，更符合患者需求藥物動力學參數(shù)IFN

派羅欣ò

分布容積，L31–986–14集中分布在血液和肝臟，無需按體重調節(jié)劑量清除率，mL/h11,800–16,17080藥物在體內(nèi)留存時間長吸收半衰期，h2.350藥物持久吸收，實現(xiàn)真正的一周一次峰/谷比值無限1.5-2.0一周內(nèi)血藥濃度波動小，維持穩(wěn)定清除半衰期，h2–577延長半衰期，維持7天穩(wěn)定的血藥濃度1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.PEG-IntronPI.4.ROFERON?-A.PI.5.FosterGR.AlimentPharmacolTher.2004;20(8):825-30.6.INTRON?A.PI.7.PEGASYSPI.丙肝國際3期臨床Fried研究——

派羅欣?SVR率全面優(yōu)于普通干擾素FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.P<0.001P=0.01P=0.005SVR(%)療程48周，隨訪24周丙肝國際III期臨床研究證實派羅欣?

對各種基因型和病毒載量的

療效都顯著優(yōu)于普通干擾素≤2x106copies/mL>2x106

copies/mL≤2x106

copies/mL>2x106

copies/mLIFNa-2b+RBVPEG-IFN-2a(40KD)+RBV基因型1型基因型2/3型FriedMWetal.NEnglJMed.2002SVR(%)丙肝中國注冊臨床研究印證了派羅欣?國際結果派羅欣?同樣造福中國慢性丙型肝炎患者P<0.0001SVR(%)徐道振,等.中華傳染病雜志,2004,22(4)：221-224.P=0.003P=0.003療程24周，隨訪24周丙肝SVR率

RR,95%CI

IFN+RBV更好PEG-IFN+RBV更好0.5

1

2

5

10

派羅欣?+RBVvs.普通INF+RBV亞組匯總分析P<0.00012.26[1.56,3.26]薈萃分析PEG-IFNα-2b+RBVvs.普通INF+RBV

亞組匯總分析P=0.23

總體分析P=0.0031.21[0.89,1.63]1.76[1.21,2.56]PEG-IFN+RBVvs.普通INF+RBV

中國臨床實踐說明

僅有派羅欣?的SVR率顯著優(yōu)于普通干擾素數(shù)據(jù)來源：美國MEDLINE、中國知網(wǎng)（CNKI）；共有7項研究符合篩選標準，患者總數(shù)398例，所有患者均為華裔人種ZhaoSH,etal.IntJClinPract,2009;63(9):1334-9.

丙肝國際III期臨床研究證明

派羅欣?治療方案的安全性優(yōu)于普通干擾素治療期間不良反應事件

(差異%)實驗室檢測異常停羅欣?180μg/wk+RBV1000/1200mgIFNalfa-2b+

RBV1000/1200mg不良事件停藥疲乏頭痛發(fā)熱

肌痛

寒顫

失眠惡心關節(jié)痛抑郁

IFNα-2b不良事件發(fā)生率更高派羅欣?不良事件發(fā)生率更高FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.P=0.01P

=0.02P<0.001P<0.001丙肝中國派羅欣?注冊研究也同樣印證派羅欣?的不良反應發(fā)生率與普通干擾素相似派羅欣?180mg(％)Roferon-A3MU(％)P值臨床癥狀發(fā)熱、寒戰(zhàn)56(52.8)61(59.8)0.311肌痛、背痛、全身酸痛53(50.0)44(43.1)0.321頭痛45(42.6)46(45.1)0.701失眠35(33.0)16(15.7)0.004嗜睡18(17.0)14(13.7)0.515脫發(fā)13(12.3)6(5.9)0.110惡心、嘔吐7(6.6)4(3.9)0.388實驗室指標異常中性粒細胞下降15(15.2）24(25.5)0.073血小板下降34(33.7）19(20.2）0.035丙肝派羅欣?治療更有利于中國丙肝患者延長生存時間，提高生活質量05101520253035總體生命年質量調整生命年派羅欣?方案普通干擾素方案年

中國慢性丙肝患者派羅欣?180μg/周+利巴韋林1000mg/天治療方案；普通干擾素5MIU×3/周+利巴韋林1000mg/天治療方案ChenW,etal.1stAsiaPacificPerspectivesinHepatitisForum,Saigon,2011.

丙肝派羅欣?治療更有利于中國丙肝患者降低總體治療費用ChenW,etal.1stAsiaPacificPerspectivesinHepatitisForum,Saigon,2011.

派羅欣?180μg/周+利巴韋林1000mg/天治療方案，每周支出￥1364.58；普通干擾素5MIU×3/周+利巴韋林1000mg/天治療方案，每周支出￥214.08。

62552912052199120927020000400006000080000100000120000140000派羅欣?組普通干擾素組其他醫(yī)療支出/例藥物支出/例中國慢性丙肝患者支出（￥）

派羅欣?IFN慢性丙肝24,32856,360代償性肝硬化17,24139,941失代償性肝硬化6,11614,169肝癌2,0774,812肝移植2,4375,646合計52,199120,927其他醫(yī)療支出丙肝丙肝抗病毒的RGT策略（應答指導用藥方案）RVR(快速應答)：治療4周是血清HCV-RNA轉陰。如取得RVR，可獲得SVR為76-100%*（敏感實時定量PCR）RNA＜50IU/mlEVR(早期應答)：治療12周時血清HCV-RNA轉陰。如取得EVR，最終SVR可達72%，未達者最終SVR為0-2%。①cEVR(完全早期應答)②pEVR（部分早期應答）DVR（延遲應答）：治療12周時，HCV下降＞2log，但未達到檢測不到水平，而24周檢測不到。丙肝（療程可延長至72周或加大劑量）NR（無應答）：標準治療24周血清HCV-RNA仍可檢出①完全無應答（24周下降≤2log）②部分無應答（24周下降≤＞2log）對于NR應停止治療丙肝PEG-INF-α+RBV完全無應答部分無應答治療后反彈初治普通INF40-50%重新獲得SVR丙肝丙肝治療失敗的影響因素及處理丙肝丙肝治療越早，治愈率越高SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol.2006;62(6):699-709.

丙肝派羅欣?

足劑量、足療程、聯(lián)合治療

SVR率達75%對治療12周獲得早期病毒學應答的390例患者進行療效和用藥分析全量*n=245（62.8%)持續(xù)性病毒學應答75%(n=184)1.FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.;2.M.W.Fried.NEJM.2002n=94(24.1%)減量持續(xù)性病毒學應答67%(n=63)停藥或脫落n=51(13.1%)持續(xù)性病毒學應答12%(n=6)*全量：至少應用了原定80%的試驗藥物，完成38周的治療（原定治療時間的80%）III期臨床中，453例慢丙肝患者接受派羅欣?聯(lián)合利巴韋林治療丙肝派羅欣?

足劑量、足療程、聯(lián)合治療

基因1型患者SVR率達67%對治療12周時獲得早期病毒學應答的240例患者進行療效和用藥情況分析全量*n=151（62.9%)持續(xù)性病毒學應答67%(n=105)1.FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.;2.M.W.Fried.NEJM.2002n=61(25.4%)減量持續(xù)性病毒學應答

56%(n=63)停藥或脫落n=28(11.7%)持續(xù)性病毒學應答

7%(n=2)*全量：至少應用了原定80%的試驗藥物，完成38周的治療（原定治療時間的80%）III期臨床中，基因1型慢丙肝患者（n=298例）接受派羅欣?聯(lián)合利巴韋林治療丙肝Boceprevir、Telaprevir丙肝慢性丙肝的篩查、診斷流程丙肝抗原抗體檢測（+）丙肝病毒定性檢測（+）丙肝病毒定性檢測（—）已經(jīng)自愈丙肝病毒的基因型檢測基因1型基因2/3型派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療HCVRNA定量檢測派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療