急性腦血管疾病的藥物治療課件

第十三章急性腦血管疾病的藥物治療

腦血管病定義：各種病因引起的腦血管病變的總稱。三大致死性疾病引起腦血管病的疾?。簞用}粥樣硬化和高血壓心臟病腫瘤血液病外傷腦動脈瘤腦動脈炎動、靜脈畸形

心臟病

腦血管?。X卒中或腦血管意外）我國腦卒中發(fā)生率150萬/年，死亡100萬/年

腫瘤

血流完全阻斷不可逆損害發(fā)生前，分秒必爭地恢復(fù)血流供應(yīng)是腦缺血治療的關(guān)鍵。

6秒神經(jīng)元代謝即受影響

2分腦電活動停止

5分能量代謝和離子平衡即遭破壞

5－10分神經(jīng)元發(fā)生不可逆損害

短暫性腦缺血發(fā)作的危險因素：

☆高血壓☆糖尿病☆高脂血癥☆吸煙飲酒，高鹽攝入☆長期服用口服避孕藥TIAs治療藥物：阿司匹林首劑300mg,第2天起，每日40～100mg（平均50mg），連服12～24m噻氯匹啶250mg/d×12～24m與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合→抑制血小板聚集

雙嘧達莫dipyridamoleATP

cAMP5’-AMPAC磷酸二酯酶（－）dipyridamole

導(dǎo)致cAMP抗血小板聚集25～50mgtid×12m阿魏酸鈉（當(dāng)歸和三七有效成分）抑制血小板聚集→抗栓辛伐他汀等他汀類藥物（simvastatin）

HMG－CoA甲羥戊酸→膽固醇

HMG－CoA還原酶（－）他汀類

3羥－3－甲基戊二酰輔酶A能降低腦卒中發(fā)生的危險性，對腦卒中高度危險患者，無論是否存在膽固醇血癥或冠心病，都應(yīng)考慮他汀類藥物治療。腦血栓形成和腦栓塞的藥物治療血液稀釋和擴充血容量抗凝血藥和纖維蛋白溶解藥腦血管擴張藥防治缺血性腦水腫藥物一、血液稀釋和擴充血容量

作用：降低血細胞比容↓增加腦脊液（CSF）↑增多氧氣釋放↑而改善腦循環(huán)低分子右旋糖酐－40(相對分子質(zhì)量40000)(一)藥理作用:（1）稀釋血液和擴充血容量高滲膠體溶液→水分子由血管外移向血管內(nèi)（2）血漿粘度↓→血流速度↑→紅細胞聚集弱↓→改善組織的血液灌流→血液流變學(xué)性質(zhì)改善

低分子右旋糖酐－40（3）抑制血栓形成和改善微循環(huán)使紅細胞和血小板的負電荷增加→降低對血管壁的粘附性→保持血管內(nèi)壁的完整性平滑性→使血流通暢→抗血栓作用(二)臨床應(yīng)用：治療缺血性腦血管病療效顯著，降低死亡率(三)用法用量:500mlqd

*14d

低分子右旋糖酐－40(四)不良反應(yīng)：熱原反應(yīng)過敏反應(yīng)甚至過敏性休克

表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹、惡心、低血壓、心律失常和呼吸困難等(五)禁忌癥:腦出血患者，血小板減少以及凝血功能降低患者二、抗凝血藥和纖維蛋白溶解藥

抗凝藥:肝素低分子肝素類肝素水蛭素纖溶藥:t-PA(組織型纖溶酶原激活物)（阿替普酶）------------第二代溶栓藥鏈激酶↘尿激酶→--------第一代溶栓藥蛇毒酶類蚓激酶尼莫地平Nimodipine第Ⅱ類鈣通道阻滯藥，第一個作為細胞保護藥治療腦卒中進行臨床評價的Ca拮抗劑藥代學(xué):脂溶性高，易吸收，易透過血腦屏障藥理作用：擴血管神經(jīng)元直接保護→減少梗死體積→神經(jīng)功能改善→減輕缺血性腦損傷→死亡率↓作用機制：阻滯Ca通道→顯著降低神經(jīng)細胞內(nèi)Ca

尼莫地平Nimodipine適應(yīng)癥:腦缺血（尤其中風(fēng)早期使用）蛛網(wǎng)膜下腔出血偏頭痛突發(fā)性耳聾高血壓合并腦血管患者可優(yōu)先選用預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血引起血管痙攣所產(chǎn)生的神經(jīng)損傷的標準治療用法:60mg,4次/d可明顯降低蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)作后腦缺血和腦梗死的發(fā)生率氟桂利嗪雙氟哌嗪衍生物，屬第Ⅳ類鈣離子拮抗劑特點：口服易吸收,口服2～4h達血漿峰值，連續(xù)服用5～6周達血漿穩(wěn)態(tài)濃度。親脂性,組織濃度高于血漿濃度作用:對血管收縮物質(zhì)引起的持續(xù)性血管收縮有持久的擴張作用改善腦循環(huán)和腦保護作用氟桂利嗪

臨床應(yīng)用：急性腦梗死外周血管疾病眩暈癲癇偏頭痛不良反應(yīng)：嗜睡、乏力、頭痛、失眠、抑郁、惡心等長期應(yīng)用可出現(xiàn)錐體外系癥狀,應(yīng)用L－Dopa治療無效還可升高顱內(nèi)壓：顱內(nèi)高壓者慎用或禁用用法用量:5mgqdorbid

或10mg睡前一次口服（二）其他擴血管藥罌粟堿papaverine藥理作用：①非特異性平滑肌松弛劑，對血管、支氣管、胃腸道、膽道均有松弛作用②擴張冠脈和外周血管,腦血管阻力降低→腦血流增加作用機制：抑制多種組織的磷酸二酯酶，使cAMP↑

罌粟堿papaverine臨床應(yīng)用：腦血栓形成肺栓塞肢端動脈痙攣動脈栓塞性疼痛不完全性腦栓塞和短暫性腦缺血發(fā)作川芎嗪臨床應(yīng)用：對缺血性腦血管病療效顯著臨床用于腦供血不全腦血栓形成腦栓塞用法用量:40～120mg/250～500mlGS或NS中靜滴，qd×15d四、防治缺血性腦水腫藥物腦水腫多始于腦梗死發(fā)病后6h，3～4d達高峰，2～3w后逐漸消退腦水腫若不及時處理，可發(fā)生腦疝→腦干和丘腦下部受壓→致死四、防治缺血性腦水腫藥物藥物：甘露醇為一種六元醇，常用其20％高滲溶液山梨醇為甘露醇的同分異構(gòu)體，常用其25％高滲溶液，體內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為果糖，故作用較弱。高滲GS（50％）體內(nèi)迅速被代謝，故作用弱，常與甘露醇合用

四、防治缺血性腦水腫藥物不良反應(yīng)：反復(fù)應(yīng)用產(chǎn)生電解質(zhì)紊亂，故應(yīng)用于嚴重病例高滲GS在急性期無氧糖酵解期會加重酸中毒，故急性期不宜使用高滲GS一蛛網(wǎng)膜下腔出血

（一）止血藥氨基已酸（EACA）氨甲環(huán)酸作用：抗纖維蛋白溶解機制：抑制纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合（二）脫水藥（三）防止腦血管痙攣，尼莫地平纖溶酶原激活物（tPA、uK）纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白溶解產(chǎn)物二、高血壓性腦出血

（二）利尿藥呋塞米（Furosemide，速尿）強效利尿藥，主要作用腎小管髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部，干擾Na＋－K＋－2Cl－轉(zhuǎn)運，使Na＋重吸收↓依他尼酸（利尿酸）由于可產(chǎn)生永久性耳聾，現(xiàn)已少用。

第四節(jié)神經(jīng)保護治療藥

目的：改善腦代謝,改善腦循環(huán)腦缺血缺氧后危害:（1）興奮性氨基酸（EAA）→釋放→腦外EAA↑→突觸后EAA受體過度激活→Na＋、Cl－和H2O被動進入腦內(nèi)→神經(jīng)細胞急性腫脹、壞死（2）Ca內(nèi)流和內(nèi)Ca釋放↑→腦內(nèi)Ca↑→干擾線粒體氧化磷酸化→影響能量產(chǎn)生→腦血管吸收→梗死灶擴大（3）氧自由基和炎性因子產(chǎn)生→炎癥反應(yīng)→直接損傷腦細胞（4）激活細胞凋亡過程分類:(一)興奮性氨基酸受體阻斷藥(二)自由基清除劑(三)糖皮質(zhì)激素類(四)鈣通道阻滯藥(五)其他腦細胞保護藥（一）興奮型氨基酸受體阻斷藥

谷氨酸是腦內(nèi)主要的興奮型氨基酸

興奮性AA受體原理:腦組織內(nèi)興奮性氨基酸含量顯著升高，引起細胞內(nèi)鈣超載、線粒體腫脹、氧化磷酸化過程障礙、能量代謝受阻，最后導(dǎo)致細胞死亡NMDA受體（N－甲基－D天冬氨酸受體）

氯胺酮苯環(huán)利啶非NMDA受體：右甲嗎南（不理想）

代謝型谷氨酸受體（二）自由基清除劑

危害:氧自由基（·OH、O2－）→脂質(zhì)過氧化→細胞膜損傷超氧化物歧化酶(SOD)為正常情況下體內(nèi)存在的自由基清除劑1．超氧化物歧化酶SOD

腦卒中時SOD↓，使超氧基不能及時清除所以補充SOD可使超氧基清除能力增加抑制超氧基啟動的自由基連鎖反應(yīng)試用：Cu-Zn-SOD

Mg-SOD中聚乙烯乙二醇-SOD

不足:不易透過血腦屏障,具抗原性，可致免疫反應(yīng)2．甘露醇

有較強的自由基清除作用能迅速清除自由基連鎖反應(yīng)中毒性強、作用廣泛的中介基因→中斷自由基連鎖反應(yīng)→神經(jīng)損傷減輕本品在發(fā)病后6h內(nèi)開始使用，根據(jù)病情每天可用500～1000mL，快速靜脈滴入，連用7～10天。(三)糖皮質(zhì)激素類地塞米松1.有效抑制細胞膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)→穩(wěn)定細胞膜→減輕腦缺血損傷2.對于灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元作用更明顯，并有消除水腫和清除自由基作用。（四）其他腦細胞保護藥1．胞磷膽堿Citicoline為核苷酸衍生物作用：作為輔酶參與體內(nèi)卵磷脂生物合成→腦部血流和氧耗增加→改善腦組織代謝，促進大腦功能恢復(fù)→促進蘇醒應(yīng)用：顱腦外傷和腦手術(shù)所引起的意識障礙以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷引起的功能和意識障礙、神經(jīng)性耳聾、耳鳴、安眠藥中毒等不良反應(yīng):有暫時性低血壓、面部潮紅（四）其他腦細胞保護藥

2．吡拉西坦為γ內(nèi)酰胺類腦功能改善藥作用：1.激活腦代謝→腦內(nèi)γ酪氨酸提高→改善神經(jīng)傳遞功能2.促進大腦蛋白質(zhì)合成→腺苷酸激酶活性提高→腦血管阻力↓→腦血流量↑具有對缺氧保護作用用途：各種原因引起的腦損傷和腦功能不全改善阿爾茨海黙病的認知功能，提高智能

（四）其他腦細胞保護藥

3．腦活素Cerebrolysin由游離AA與低分子活性肽組成,能透過血腦屏障作用：激活腦代謝和能量代謝,增強記憶功能腦保護作用應(yīng)用：器質(zhì)性腦病綜合癥腦血管性癡呆顱腦損傷后綜合癥頑固性抑郁和癲癇顱腦外傷引起的神經(jīng)功能性或器質(zhì)性損害

（四）其他腦細胞保護藥

5．依達拉奉Edararone（必存注射劑）為日本新開發(fā)的一種具有捕獲羥自由基的活性抗氧劑為缺血性腦卒中治療的重大突破,作用:清除自由基→抑制脂質(zhì)過氧化抑制腦細胞的過氧化作用及神經(jīng)細胞死亡