肥厚性心肌病課件

Hypertrophiccardiomyopathy肥厚型心肌病定義：肥厚型心肌病是以心肌非對(duì)稱性肥厚，心室腔變小為特征，以左室血流充盈受阻，舒張期順應(yīng)下降為基本病態(tài)的心肌病。流行病學(xué)：世界范圍發(fā)病率200/10萬，心超檢出率0.5%，是青少年和運(yùn)動(dòng)員猝死的主要原因。多于20——40歲發(fā)病，男性多于女性。Ninegenesthatencodesarcomericproteins

Chromosome

β-Cardiacmyosinheavychainα-TropomyosingeneCardiactroponinTgeneCardiactroponinIgeneCardiacmyosin-bindingproteinCgeneCardiacmyosinregulatorylightchaingeneCardiacmyosinessentiallightchaingeneα-CardiacactingeneTitingene

14151191112312

B-肌球蛋白重鏈約35%的HCM由該基因突變引起，已報(bào)告的錯(cuò)義突變>50個(gè)表型與基因型聯(lián)系研究狀況：Arg403Gln平均壽命33歲，Arg723Gly平均生存時(shí)間51歲，而Val606Met壽命近乎正常；對(duì)一個(gè)家系長(zhǎng)達(dá)7年的研究發(fā)現(xiàn)Arg663His突變成年人47%發(fā)生房顫，但壽命接近正常；肌鈣蛋白TNT94年首次報(bào)道，有錯(cuò)義、缺失和剪切部位突變等多種形式。見于約15%HCM患者。特點(diǎn)：青少年發(fā)病、輕度肥厚、猝死高危。表型與基因型關(guān)系研究：Ser179Phe、Phe110Ile純合子表型重，雜合子則預(yù)后相對(duì)良好。Arg92Trp早期即可進(jìn)展為擴(kuò)張型心肌病。Arg92Glu轉(zhuǎn)基因小鼠模型不同表達(dá)水平表型不全相同。a-肌動(dòng)蛋白94年開始有報(bào)道，見于約3—5%HCM患者。特點(diǎn)：Asp175Asn為突變熱點(diǎn)，肥厚反應(yīng)變異大，可能有其它調(diào)節(jié)基因或環(huán)境因素的影響，但預(yù)后相對(duì)良好，V70T、A63V預(yù)后不良。Cardiacmyosinregulatorylightchaingenemutation

Cardiacmyosinessentiallightchaingenemutation1996年報(bào)道，相對(duì)少見，表型為左室中部梗阻后者Ala57Gly突變具有典型的非對(duì)稱性肥厚，18歲后外顯率78%。Titingenemutation迄今僅見一篇報(bào)道（BiochemBiophysResCommun1999Aug27;262(2):411-7）：Arg740Leu突變。目前基因研究的一些新的進(jìn)展和觀點(diǎn)：心肌肥大機(jī)制的假設(shè)1.突變蛋白作為毒性肽學(xué)說2.突變基因作為無效等位基因，導(dǎo)致外顯不足學(xué)說3.其他：干撓肌纖維組裝過程等目前尚有一部分人認(rèn)為，HCM除明確的基因突變外，可能還與免疫遺傳有關(guān)。同一突變加上特定的HLA型，可能產(chǎn)生自身抗體。慢性肝炎，糖尿病，甲亢等疾病都顯示和特定的等位基因D型相關(guān)。HCM患者也可能存在非特定的D基因。這種理論尚是一種假設(shè)，相關(guān)的HLA基因的聯(lián)系還未被找到。一組對(duì)HCM家族基因攜帶者的臨床研究顯示，13歲以下的兒童致病基因攜帶者大多沒有心肌肥厚，而隨青春期生長(zhǎng)加速，最終可能發(fā)展為典型的肥厚。提示HCM還可能與年齡，激素水平相關(guān)。其它特殊類型的病變——腺苷單磷酸激活的蛋白激酶r-2調(diào)節(jié)亞單位基因的突變可導(dǎo)致Wolft-Parkinson–Whitesyndrome，屬心肌內(nèi)糖原累積，表現(xiàn)類似于HCM，但不屬于HCM的范圍。病變心肌對(duì)兒茶酚胺類激素相當(dāng)敏感，可能是磷酸酯酶C在心肌中活性增高。這是致病機(jī)制上的一種假設(shè)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明抑制PLC可以逆轉(zhuǎn)大鼠心肌細(xì)胞的肥厚?；蜓芯康姆较虬l(fā)現(xiàn)新的致病基因近一步研究表型與基因型的關(guān)聯(lián)肥厚機(jī)制的研究病理及病理生理：鏡檢：心肌纖維增大，交錯(cuò)排列，心肌間質(zhì)增多。病理生理：室間隔增厚，心肌細(xì)胞內(nèi)高鈣——心室高動(dòng)力收縮——心室負(fù)壓——二尖瓣前葉前移——左室流出道狹窄/二尖瓣關(guān)閉不全最終造成左室流出道壓力差。

臨床表現(xiàn)，體征，輔檢：臨床主要表現(xiàn)為心悸，胸痛，運(yùn)動(dòng)呼吸困難，暈厥，心律失常及猝死。雜音：胸骨左緣中下段收縮期噴射樣雜音，運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)，下蹲時(shí)可減弱。增強(qiáng)收縮，減低前、后負(fù)荷均可使梗阻加重，雜音增強(qiáng)；反之則可使梗阻減弱，雜音減輕。4.CAG：冠脈造影不能作為HCM的診斷依據(jù)，但可了解冠脈痙攣和微循環(huán)的狀況。5.心內(nèi)膜下心肌活檢：有助于病理明確診斷。病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，HCM患者存在心肌內(nèi)冠脈管腔減小、管壁增厚，以室間隔部尤為明顯。此類血管異常見于80%的HCM患者，可能是疾病表現(xiàn)的一個(gè)部分。這種變化加劇了心肌缺學(xué)的發(fā)生。診斷：超聲判斷左室肥厚，確定有彌散性或節(jié)段性心肌肥厚，不伴左室擴(kuò)張，排除左室高動(dòng)力腔徑，排除全身性或其它原因的心臟病（高血壓，主動(dòng)脈瓣狹窄等），輔以前述的特殊體征，心電圖等，則HCM的臨床診斷可成立?；蛟\斷：可進(jìn)行高危人群，家族成員的基因篩選。治療及治療目的：緩解癥狀預(yù)防并發(fā)癥降低死亡危險(xiǎn)藥物治療：目前尚無特殊進(jìn)展，B阻滯劑可緩解心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感，減低心肌耗氧，減緩胸痛、氣急癥狀。對(duì)改善心絞痛、呼吸困難、類昏厥有效。B阻滯劑對(duì)猝死的預(yù)防作用尚不明確。小型隨機(jī)臨床試驗(yàn)提示癥狀改善率優(yōu)于安慰劑及鈣拮抗劑，但不能改善活動(dòng)能力。CCB：降低左室收縮力和流出道梗阻，改善順應(yīng)性。臨床較多應(yīng)用維拉帕米。對(duì)β受體阻滯劑治療失敗者通常有效。癥狀改善率>2/3，能改善活動(dòng)能力。不能預(yù)防猝死。后期心室腔增大，收縮功能下降可使用ACEI?？剐穆墒СＫ幬锏膽?yīng)用。對(duì)非梗阻型或隱匿梗阻型患者，多給予B阻滯劑，而硝苯地平類多有擴(kuò)張血管作用，需慎用。靜息梗阻型患者，藥物遠(yuǎn)期效果不佳，不能防止猝死。對(duì)于無癥狀無梗阻的患者是否給藥存在爭(zhēng)議，以往以觀察隨訪為主，目前傾向于服用小劑量B阻滯劑，其理論依據(jù)是B阻滯劑可緩解心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感，而HCM的病程進(jìn)展需要較長(zhǎng)時(shí)間，藥物可能延緩這一進(jìn)程。但缺乏大規(guī)模的臨床統(tǒng)計(jì)證據(jù)。HCM心衰的治療：主要因左室舒張功能及順應(yīng)性降低所致?？刂普T發(fā)因素，適當(dāng)利尿和使用CCB。不宜使用強(qiáng)心藥。并注意利尿劑過量引起的低血壓和低心排量。手術(shù)治療：Morrow及改良法切除和修剪室間隔肥厚心肌。適應(yīng)癥：安靜時(shí)或運(yùn)動(dòng)后壓力階差大于50mmHg，嚴(yán)重的胸痛，勞力性呼吸困難，心功能3——4級(jí)，青少年明顯的流出道梗阻（階差大于75mmHg）1958，Cleland首次報(bào)道90%病人LVOTG降低，癥狀改善率70%與藥物治療比較，能改善手術(shù)成功者的預(yù)后手術(shù)死亡率1.6-10%雙腔起搏：1984年，Duck首次報(bào)道。原理：左室收縮不同步，降低左室收縮力，收縮末期容積增大。雙腔起搏可以持續(xù)降低HCM患者的壓力階差，改善癥狀，預(yù)防致命的心律失常。能降低57%的病人LVOTG約30-50%，43%的病人LVOTG不變或增加不能增加活動(dòng)能力一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究中，ICD作為HCM的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，終止了致命的心律失常。適應(yīng)癥：可用于藥物無效，不適合手術(shù)以及既往心跳驟?；虺掷m(xù)性室速，或者患者的預(yù)防?；瘜W(xué)消融：歷史：1994年，Gitetzen無意中發(fā)現(xiàn)暫時(shí)阻斷患者左冠前降支第一間隔支可緩解流出道梗阻。1995年，Sigwart首次化學(xué)消融成功。原理：供應(yīng)室間隔的血管中注入無水酒精，造成局灶心梗，從而改善流出道梗阻狀況。適應(yīng)癥與病人的選擇上，均與外科手術(shù)相同。解剖：室間隔多數(shù)由第一間隔支供血，少數(shù)可由第一或第二間隔支供血。由于靠近房室結(jié)，可引起三度房室傳導(dǎo)阻滯。具體過程：臨時(shí)起搏導(dǎo)管放入右心室保護(hù)，7F指引導(dǎo)管在升主動(dòng)脈或左冠口，5FMP導(dǎo)管在左室心尖部，同時(shí)測(cè)壓評(píng)價(jià)壓差。導(dǎo)絲進(jìn)入第一間隔支后球囊擴(kuò)張壓迫，并注入造影劑，觀察血管的走向，有無側(cè)支循環(huán)，向靶血管注入1——3ml無水酒精，觀察效果。注射10min后球囊減壓，造影確認(rèn)目標(biāo)血管閉塞及無LAD損傷。重復(fù)測(cè)壓評(píng)價(jià)效果，壓力階差減小30%為有效，大于50%為顯效。如第一間隔支效果不佳，可消融第二間隔支。消融的主要并發(fā)癥

消融的主要并發(fā)癥有：進(jìn)入冠脈的其它血管造成急性心梗，三度AVB，室間隔穿孔，術(shù)后的疤痕導(dǎo)致嚴(yán)重的折返性心律失常等。最近關(guān)于PTSMA的臨床效果的相關(guān)評(píng)價(jià)：臨床統(tǒng)計(jì)（歐洲）

N=178例，隨訪期41±1月。院內(nèi)：死亡3例（VT,心包填塞）；13例因心律失常而行DDD；11例再次行PTSMA，3例外科切除（8%）；隨訪期：2例DDD，2例ICD；6例死亡（中風(fēng)1，慢阻肺1，結(jié)腸癌1，心跳驟停1，不明2）?？偹劳?%，起搏按裝率8%，首次失敗率8%。PSMA術(shù)后效果評(píng)價(jià)：術(shù)前術(shù)后心功能NYHA2.8+_0.61.6+_0.7靜息壓差60+_357+_14活動(dòng)后壓差127+_5020+_28臨床統(tǒng)計(jì)（美國）

N=213，最長(zhǎng)隨訪期4年。33例需永久起搏（15%），24例再次PTSMA，5例外科切除（14%），9例（4%）死亡（2例圍術(shù)期，2例心源性猝死，5例非心源性死亡）。失敗原因：室間隔壞死面積過?。?6例），壞死位置不適當(dāng)（7例），MV瓣葉過長(zhǎng)（5例），合并先天性主動(dòng)脈瓣下狹窄（1例）較長(zhǎng)期的臨床統(tǒng)計(jì)：術(shù)前3月1年2年3年4年NYHA2.8+_0.61.5+_0.51.3+_0.51.2+_0.41.3+_0.51.1+_0.3間隔厚度21+_516+_413+_312+_412+_312+_4靜息壓差68+_3818+_289+_193+_75+_108+_14活動(dòng)壓差95+_5654+_6642+_3828+_3621+_2011+_19EF75+_772+_969+_1067+_1064+_1163+_14臨床統(tǒng)計(jì)（歐洲ESC，左室中部肥厚）N=13（男5/女8，年齡57±17，2例原有外科肥厚心肌切除術(shù)史），LVOTG86±27mmHg降至12±19mmHg（靜息）；146±46mmHg降至49±50mmHg（早搏后），僅1例壓差降低<50%，無嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，左室中部肥厚不是PTSMA的絕對(duì)禁忌征。關(guān)于PTSMA的總結(jié)：PTSMA是目前治療HCM較為有效的方法，能較大幅度降低壓差。PTSMA治療壓差減小略差于外科，但癥狀緩解率相當(dāng)。雖然理論和實(shí)際均上存在較多并發(fā)癥，但消融創(chuàng)傷小，壓差易于監(jiān)測(cè)，其總體并發(fā)癥人小于外科手術(shù)。近期安全性高于外科，術(shù)后效果與外科無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但缺乏更長(zhǎng)期的隨訪資料。適應(yīng)癥的選擇可與外科完全相同。心源性猝死以前主要認(rèn)為由流出道梗阻所致，但近來動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)更與心律失常相關(guān)。兒童及青少年主要為心肌缺血、血流動(dòng)力學(xué)異常、室性心律失常、緩慢性心律失常。HCM患者發(fā)生猝死的主要危險(xiǎn)因素難以預(yù)測(cè)，相當(dāng)一部分患者以猝死作為首發(fā)癥狀。但應(yīng)特別注意以下問題。

心臟驟停史，自發(fā)性持續(xù)性室性心動(dòng)過速，暈厥史，家族成員猝死史，左室厚度大于30mm，運(yùn)動(dòng)后收縮壓改變，特殊的基因型等。運(yùn)動(dòng)后收縮壓改變是指活動(dòng)后收縮壓降低，無變化或者增高小于25mmHg。特殊的基因型主要為B-肌球蛋白重鏈，肌球蛋白C的突變。最近的研究表明，猝死和流出道梗阻嚴(yán)重程度間的關(guān)系尚不明確，僅可能流出道梗阻可加重心肌缺血。

預(yù)后HCM患者最終結(jié)局多為猝死，心衰，包括初期的舒張功能障礙及后期的心室擴(kuò)張（HCM的終末期），房顫的一系列后遺癥等。個(gè)人思考和總結(jié)1.HCM研究的發(fā)展方向。2.HCM的診斷。3.HCM治療方法適應(yīng)癥的選擇。4.HCM患者的預(yù)防。5.觀念的更新。1.HCM研究的發(fā)展方向病因?qū)W研究，即基因和編碼蛋白方面的研究仍將是HCM基礎(chǔ)研究的方向。更多的基因?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)，而發(fā)病機(jī)制的闡述也將更為確切。基因的深入研究總結(jié)在臨床上不僅可以提示不同突變患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，也可以為最終的基因診斷打下基礎(chǔ)。2.HCM的診斷臨床上，超聲判斷左室肥厚，排除全身性或其它原因的心臟病，配合體征和輔檢即可診斷HCM。這要求我們對(duì)疾病有足夠的認(rèn)識(shí)，又要有足夠的警惕?；蛟\斷目前只能作為明確突變家族成員的篩選和研究。致病基因多樣，且有50%的散發(fā)患者無明確突變基因，因此基因診斷仍有很長(zhǎng)一段路要走。3.HCM治療方法適應(yīng)癥的選擇。HCM患者的治療首先應(yīng)該明確治療目的，評(píng)估危險(xiǎn)因素。對(duì)確有梗阻的患者，適應(yīng)癥的選擇上和中期效果評(píng)價(jià)外科手術(shù)和PTSMA基本相同。隨著技術(shù)的成熟，后者更因其方便、安全、微創(chuàng)而取代手術(shù)。對(duì)不適合手術(shù)或消融的患者，雙腔起搏器仍是選擇。由心律失常