慢阻肺高風險患者的治療選擇課件

慢阻肺高風險患者的治療選擇僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考主要內容CONTENTS01慢阻肺高風險患者的遠期危害

02ICS與支擴劑聯(lián)合治療有效降低

急性加重風險03

聯(lián)合治療中撤除ICS將增加疾病

進展風險GOLD2015：慢阻肺急性加重高風險患者

——氣流受限嚴重和/或頻繁急性加重者GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2015急性加重高風險患者特征既往1年，出現≥2次急性加重的患者既往1年，出現≥1次因急性加重而導致住院的患者FEV1<50%預計值的患者在FEV1占預計值%<60%的慢阻肺患者中，ICS規(guī)律治療可改善癥狀和肺功能，提高生活質量，減少急性加重頻率。（證據級別A）中國慢阻肺患者中，C、D級比例68%HanJ,etal.COPD.2015;12(2):115-25GOLD2011肺功能等級56%12%n=1465C、D級：68%INTACT研究是一項正在進行、為期1年、多中心、前瞻性研究，納入78個研究中心和5家三級醫(yī)院的慢阻肺患者，旨在觀察中國慢阻肺維持治療現狀。本分析作為INTACT研究的一部分，共包括1465例慢阻肺患者，旨在分析不同癥狀量表在慢阻肺綜合評估分類中的作用。ECLIPSE研究：頻繁急性加重者，再次頻發(fā)急性加重風險高HurstJR,etal.NEnglJMed.2010;363:1128-38第1年、第2年出現頻繁急性加重者，71%在第3年仍頻繁急性加重HurstJR,etal.NEnglJMed2010;363;1128-1138≥2次急性加重（n=361)1次急性加重無急性加重71%第1年第2年第3年在為期3年觀察期內，在2138例慢阻肺患者觀察分析急性加重的發(fā)生頻率。急性加重定義為需醫(yī)療干預給予抗生素或糖皮質激素治療（或二者都要）或需住院治療（重度急性加重）的事件。DonaldsonGC,etal.Thorax2002;57:847-852在為期4年觀察期內，對109名中重度慢阻肺患者每日PEF和癥狀進行評估，其中32名患者還需評估每日FEV1。結果發(fā)現，4年內FEV1的變化情況如下：頻繁加重（＞2.92次/年）非頻繁加重（＜2.92次/年）(n=16)(n=16)頻繁急性加重者，較非頻繁急性加重者，

肺功能惡化顯著加速P<0.05慢阻肺急性加重時伴有呼吸困難加重的患者，恢復期延長伴有呼吸困難加重的急性加重率(%)天數基線急性加重-14-9-4161116212631010203040506070SeemungalTAR,etal.AmJRespCritCareMed2000;161:1608-13.以PEFR恢復時間作為結果變量的多因素分析顯示：在急性加重發(fā)作時出現呼吸困難加重的患者，恢復時間延長（P<0.001)對101例中重度慢阻肺患者定期隨訪2.5年，在穩(wěn)定期和504次急性加重期間，通過觀察與慢阻肺急性加重相關的癥狀和肺功能變化，確定影響急性加重后恢復的因素。發(fā)生需住院急性加重的慢阻肺患者長期預后差，5年死亡率約為50%。HoogendoornM,etal.EurRespirJ.2011;37(3):508-15慢阻肺需住院急性加重患者，遠期死亡率高死亡率（%）為研究嚴重慢阻肺急性加重患者的長期生存率情況，在MEDLINE和EMBASE數據庫進行全面文獻檢索，搜索自1990年后發(fā)表的有關慢阻肺急性加重住院期間和住院后死亡率或生存率的文章?；谒?6篇研究人群的總體估計死亡率小結慢阻肺急性加重高風險患者包括氣流受限嚴重和/或頻繁急性加重者1。中國慢阻肺患者以急性加重高風險患者多見2。慢阻肺急性加重高風險患者，遠期危害大：頻繁急性加重者，再次頻發(fā)急性加重風險高3，且較非頻繁急性加重者，肺功能惡化顯著加速4。慢阻肺急性加重時伴有呼吸困難加重的患者，恢復期延長5。慢阻肺急性加重住院患者，死亡風險顯著升高6,7。GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2015HanJ,etal.COPD.2015;12(2):115-25HurstJR,etal.NEnglJMed2010;363;1128-1138DonaldsonGC,etal.Thorax2002;57:847-852SeemungalTAR,etal.AmJRespCritCareMed2000;161:1608-13.Soler-Catalu?aJJ,etal.Thorax.2005;60:925-931.HoogendoornM,etal.EurRespirJ.2011;37(3):508-15ICS與支擴劑聯(lián)合治療有效降低急性加重風險減少慢阻肺急性加重發(fā)生頻率或住院的治療方法慢阻肺急性加重通常是可以被預防的1。GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2015.MackayAJ,etal.MedClinNorthAm.2012;96(4):789-809慢阻肺急性加重高風險患者：

GOLD

2015推薦ICS/LABA作為一線治療選擇GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2015在FEV1占預計值%<60%的慢阻肺患者中，ICS規(guī)律治療可改善癥狀和肺功能，提高生活質量，減少急性加重頻率。（證據級別A）支氣管舒張劑的種類俞森洋主編.現代呼吸治療學.P1106氣道擴張藥支氣管舒張劑的作用機制PatalanoF,etal.EurRespirRev.2014;23(133):333-44LABAs：通過激活β2腎上腺素能受體，直接發(fā)揮支氣管舒張作用。LAMAs：通過抑制乙酰膽堿誘導的支氣管收縮作用，間接發(fā)揮支氣管舒張作用。β2受體激動劑和抗膽堿能藥物直接和間接松弛平滑肌的作用機制UPLIFT研究：噻托溴銨與安慰劑組相比，

降低慢阻肺急性加重風險14%TashkinDP,etal.NEnglJMed2008;359:1543-54次/患者-年相對風險降低14%P<0.001P=0.34隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，比較噻托溴銨或安慰劑治療慢阻肺患者4年的療效。共入組5993例患者，其中噻托溴銨組2987例，安慰劑組3006例?；颊咂骄挲g65歲，支氣管舒張劑后FEV1均值為48%預計值。允許患者使用除抗膽堿能藥物之外的其他呼吸系統(tǒng)治療藥物。主要終點為支氣管舒張劑前后的FEV1下降率，次要終點為FVC、SGRQ評分變化、急性加重和死亡率。UPLIFT研究：噻托溴銨與安慰劑組相比，

并不能減緩肺功能下降速率TashkinDP,etal.NEnglJMed2008;359:1543-54FEV1年下降率（mL/yr）P=0.95P=0.21無論支氣管舒張劑使用前還是使用后，與安慰劑組相比，噻托溴銨均未顯著改善FEV1年下降率隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，比較噻托溴銨或安慰劑治療慢阻肺患者4年的療效。共入組5993例患者，其中噻托溴銨組2987例，安慰劑組3006例?；颊咂骄挲g65歲，支氣管舒張劑后FEV1均值為48%預計值。允許患者使用除抗膽堿能藥物之外的其他呼吸系統(tǒng)治療藥物。主要終點為支氣管舒張劑前后的FEV1下降率，次要終點為FVC、SGRQ評分變化、急性加重和死亡率。LABA改善慢阻肺氣流受限的作用機制JohnsonM,etal.Chest

2001;120(1):258-70上皮細胞損傷成纖維細胞誘導的重構粘液高分泌肌肉效應氣道平滑肌收縮和增殖↑支氣管舒張作用↓

增殖呼吸肌肉功能障礙↑膈肌和肋間肌功能長效β2受體激動劑的作用使其增加或減少Meta分析：LABA與安慰劑相比，

可降低慢阻肺急性加重風險21%SinDD,etal.JAMA2003;290(17);2301-2312一項Meta分析，在Cochrane和MEDLINE數據庫中，檢索所有發(fā)表于1980-2002年期間的隨機、對照臨床試驗和系統(tǒng)回顧，評估慢阻肺患者的治療干預。納入的臨床試驗隨訪期至少3個月，并包括以下至少1項臨床結果：健康相關生活質量、與慢阻肺相關的急性加重或死亡。采用Meta分析技術，比較治療方法與安慰劑或常規(guī)治療之間的療效。來源患者數藥物研究時間周急性加重風險增加危險比(95%可信區(qū)間)長效β2受體激動劑更好安慰劑更好急性加重風險增加危險比(95%可信區(qū)間)0.49(0.13to1.88)0.65(0.34to1.23)0.79(0.58to1.07)NR0.81(0.64to1.03)0.87(0.60to1.26)0.78(0.44to1.36)0.95(0.65to1.37)0.95(0.65to1.37)0.79(0.69to0.90)Wadboetal,432002183福莫特羅12VanNoordetal,442000144沙美特羅12Chapmanetal,452002408沙美特羅24JonesandBosh,461997326沙美特羅16Rossietal,472002854福莫特羅52Dahletal,482001780福莫特羅12Aalbersetal,492002687福莫特羅12Rennardetal,502001405沙美特羅12Mahleretal,511999411沙美特羅12

總計4198奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時的附加藥物。具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）Meta分析：改善死亡率，LABA與噻托溴銨相似Cochrane數據庫的一項Meta分析，在生活質量、急性加重、肺功能和嚴重不良事件方面，比較噻托溴銨與LABA治療慢阻肺患者的臨床作用。共包括7項研究12223例患者。在改善死亡率方面，噻托溴銨與LABA之間的差異，不具有統(tǒng)計學意義。ChongJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9:CD009157分析：噻托溴銨vs.LABA，全因死亡率Review:Tiotropiumversuslong-actingbeta-agonistsforstablechronicobstructivepulmonarydiseaseComparison:ITiotropiumversusLABAsOutcome:12Mortality(all-cause)PetoPetoStudyorsubgroupTiotropiumLABAOddsRatioWeightOddsRation/Nn/NPeto,Fixed,95%CIPeto,Fixed,95%CIBriggs20051/3280/325Brusasco20031/4026/405Burl20112/8010/797Donohue20102/4201/838Vogelmeier20080/2210/210Vogelmeier201164/370778/3669Total(95%CI)58796244Totalevents:70(Tiotropium).85(LABA)Heterogeneity:Chi2=8.17.df=4(P=0.09):12=51%Testforoveralleffect:Z=1.19(P=0.23)Testforsubgroupdifferences:Notapplicable0.7%7.32【0.15,369.01】4.6%0.24【0.05,1.06】1.3%7.36【0.46,117.79】1.8%4.48【0.41.49.41】Notestimable91.7%0.81【0.58,1.13】0.010.111.0100FavourstiotropiumFavoursLABA0.82【0.60,1.13】100.0%Meta分析：改善肺功能，LABA與噻托溴銨相似Cochrane數據庫的一項Meta分析，在生活質量、急性加重、肺功能和嚴重不良事件方面，比較噻托溴銨與LABA治療慢阻肺患者的臨床作用。共包括7項研究12223例患者。在改善肺功能方面，噻托溴銨與LABA之間的差異，不具有統(tǒng)計學意義。ChongJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9:CD009157分析：噻托溴銨vs.LABA，FEV1（mL）Review:Tiotropiumversuslong-actingbeta-agonistsforstablechronicobstructivepulmonarydiseaseComparison:ITiotropiumversusLABAsOutcome:17FEV1(mL)MeanMeanStudyorsubgroupTiotropiumLABADifferenceWeightDifferenceNMean(SD)NMean(SD)IV,Random,95%CIIV,Random,95%CIBriggs200530888(175.5)30071(190.5)Brusasco200338690(196.5)38850(197)Burl20117991430(282.7)7941440(281.8)Donohue2010415130(235)832140(448.3)Vogelmeier20081931600(500)1851590(520)Total(95%CI)21012499Heterogeneity:Tau2=285.06;Chi2=7.74,df=4(P=0.10):12=48%Testforoveralleffect:Z=0.94(P=0.35)Testforsubgroupdifferences:Notapplicable24.9%17.00【-12.13,46.13】26.0%40.00【12.28,67.72】26.0%-10.00【-37.72,17.72】19.1%-10.00【-47.94.27.94】4.1%10.00【-92.91,112.91】100.0%10.52【-11.47,32.51】-100-50050100FavoursLABAFavourstiotropiumMeta分析：改善慢阻肺癥狀，LABA與噻托溴銨相似Cochrane數據庫的一項Meta分析，在生活質量、急性加重、肺功能和嚴重不良事件方面，比較噻托溴銨與LABA治療慢阻肺患者的臨床作用。共包括7項研究12223例患者。ChongJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9:CD009157在改善癥狀方面，噻托溴銨與LABA之間的差異，不具有統(tǒng)計學意義。分析：噻托溴銨vs.LABA，癥狀比較（日間總體癥狀評分）Review:Tiotropiumversuslong-actingbeta-agonistsforstablechronicobstructivepulmonarydiseaseComparison:ITiotropiumversusLABAsOutcome:19Symptoms(dailytotalsymptomscore)MeanMeanStudyorsubgroupTiotropiumLABADifferenceDifferenceNMean(SD)NMean(SD)IV,Fixed,95%CIIV,Fixed,95%CIVogelmeier20081944.4(2.59)1864.52(2.88)-0.12【-0.67,0.43】-2-1012FavoursLABAFavourstiotropiumβ2受體激動劑的發(fā)展歷程DiamantZ,etal.RespirMed.2007;101(3):378-88.190019602000腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇沙美特羅福莫特羅特異性α/β激動劑β1和β2激動劑選擇性β2激動劑選擇性β2激動劑選擇性β2激動劑起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用時間短效短效短效長效長效歐洲多中心研究：LABA與噻托溴銨治療慢阻肺患者，

總體療效相似，但慢阻肺相關不良事件更少主要終點：24周支氣管舒張劑后2小時FEV1，所有治療組均顯著優(yōu)于安慰劑組（P<0.001）。次要終點：慢阻肺相關惡化日、癥狀、急救藥物使用、PEF和健康相關生活質量，所有治療組均顯著優(yōu)于安慰劑組?？傮w不良事件發(fā)生率，各治療組相似。但慢阻肺相關不良事件，噻托溴銨組更常見。VogelmeierC,etalRespirMed.2008;102(11):1511-20一項為期6個月的歐洲多中心研究。847例慢阻肺患者，隨機接受福莫特羅+噻托溴銨、福莫特羅單藥、噻托溴銨單藥或安慰劑治療，觀察各組的療效和安全性。歐洲多中心研究：治療24周，

福莫特羅較安慰劑顯著改善生活質量VogelmeierC,etalRespirMed.2008;102(11):1511-20一項為期6個月的歐洲多中心研究。847例慢阻肺患者，隨機接受福莫特羅+噻托溴銨、福莫特羅單藥、噻托溴銨單藥或安慰劑治療，觀察各組的療效和安全性。福莫特羅噻托溴銨福莫特羅+噻托溴銨與安慰劑相比，***P<0.001;**P<0.01;P<0.05虛線：具有臨床意義的最小差異值?？偡职Y狀評分活動評分影響評分SGRQ評分（%）（最小二乘法均值，95%CI）：與安慰劑組相比的差異奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時的附加藥物。具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）小結支氣管舒張劑主要針對慢阻肺氣道阻塞的病理學改變1，與安慰劑相比可降低急性加重風險2。福莫特羅是最新一代選擇性β2激動劑，具有速效、長效且量效的作用特點3。歐洲多中心研究顯示：治療24周，福莫特羅和噻托溴銨改善肺功能作用相似，但福莫特羅起效更快4。JohnsonM,etal.Chest

2001;120(1):258-70.SinDD,etal.JAMA2003;290(17);2301-2312LotvallJ.RespiratoryMedicine2001;95(SupplB):S7-S11VogelmeierC,etalRespirMed.2008;102(11):1511-20

奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時的附加藥物。具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）

氣道炎癥是慢阻肺疾病進展的核心，

ICS/LABA優(yōu)化聯(lián)合，協(xié)同互補

氣道炎癥1COPD疾病進展核心機制氣道阻塞2COPD的主要病理學改變1.O'DonnellR,etal.Thorax2006;61(5):448–54.2.HoggJC,etal.AnnuRevPathol2009;4:435-59.3.BarnesPJ,etal.BrJPharmacol.2011;163(1):29-43

4.JohnsonM,etal.Chest

2001;120(1):258-70.ICS抗炎3LABA擴張支氣管4慢阻肺Meta分析：ICS治療6個月以上，

可降低慢阻肺急性加重風險24%SinDD,etal.JAMA2003;290(17);2301-2312來源患者數藥物研究時間急性加重風險增加危險比(95%可信區(qū)間)Bouteau,199879布地奈德6個月0.47（0.09-2.52）Weir,199998丙酸倍氯米松2年0.62（0.41-0.95）Burge2000751氟替卡松3年0.75（0.71-0.80）Paggiaro,1998279氟替卡松6個月0.67（0.49-0.90）Vandervalk,2002244氟替卡松4.5年0.83（0.59-1.15）Vestbo,1999290布地奈德3年0.96（0.77-1.20）總計17410.76（0.72-0.80）ICS：吸入性糖皮質激素一項Meta分析，在Cochrane和MEDLINE數據庫中，檢索所有發(fā)表于1980-2002年期間的隨機、對照臨床試驗和系統(tǒng)回顧，評估慢阻肺患者的治療干預。納入的臨床試驗隨訪期至少3個月，并包括以下至少1項臨床結果：健康相關生活質量、與慢阻肺相關的急性加重或死亡。采用Meta分析技術，比較治療方法與安慰劑或常規(guī)治療之間的療效。氣流受限越嚴重，ICS降低急性加重風險越顯著SinDD,etal.JAMA2003;290(17);2301-2312氣流受限越嚴重ICS降低急性加重風險療效越顯著一項Meta分析，在Cochrane和MEDLINE數據庫中，檢索所有發(fā)表于1980-2002年期間的隨機、對照臨床試驗和系統(tǒng)回顧，評估慢阻肺患者的治療干預。納入的臨床試驗隨訪期至少3個月，并包括以下至少1項臨床結果：健康相關生活質量、與慢阻肺相關的急性加重或死亡。采用Meta分析技術，比較治療方法與安慰劑或常規(guī)治療之間的療效。Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829Meta分析：ICS/LABAvs.LABA肺炎發(fā)生風險

（按照ICS/LABA種類分層）研究組/亞組聯(lián)合制劑n/NLABA

n/NOddsratio

M-H,Random,95%CIFLU/SALMahler20022/1650/1604.91(0.23,103.04)SCO1004702/5184/5320.51(0.09,2.81)Hanania20030/1781/1770.33(0.01,8.15)TRISTAN7/3589/3720.80(0.30,2.18)O’Donnell20060/620/59NotestimableKardos200723/5077/4873.26(1.39,7.67)TORCH303/1546205/15421.59(1.31,1.93)Ferguson200829/39415/3881.98

(1.04,3.75)Anzueto200926/39410/4032.78

(1.32,5.84)Subtotal(95%CI)412241201.75(1.25,2.45)Totalevents:392(Combination),251(LABA)Heterogeneity:Tau2=0.06;Chi2=10.03,df=7(P=0.19);I2=30%Testforoveralleffect:Z=3.23(P=0.001)布地奈德/福莫特羅Calverley20038/2547/2551.15(0.41,3.23)Tashkin200810/5585/2841.02(0.34,3.01)Rennard200937/98817/4951.09(0.61,1.96)Subtotal(95%CI)180010341.09(0.69,1.73)Totalevents:55(Combination),29(LABA)Heterogeneity:Tau2=0.00;Chi2=0.03,df=2(P=0.99);I2=0%Testforoveralleffect:Z=0.37(P=0.71)Total(95%CI)592251541.55[1.20,2.01]Totalevents:447(Combination),280(LABA)Heterogeneity:Tau2=0.04;Chi2=12.84,df=10(P=0.23);I2=22%Testforoveralleffect:Z=3.32(P=0.0009)Testforsubgroupdifferences:Chi2=2.62,df=1(P=0.11),I2=62%Meta分析(為期1-3年的研究)：

ICS治療的肺炎發(fā)生風險(按照ICS類型分層)SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:118激素類型(研究數量)含有ICS的治療n/N(%)不含

ICS對照n/N(%)校正肺炎比值比(95%CI)氟替卡松(16)612/7,919(7.7)364/7,705(4.7)1.67(1.47,1.89)**布地奈德

(7)140/3,801(3.7)94/2,760(3.4)1.19(0.92,1.53)[ns]莫米松

(1)25/616(4.1)6/295(2.0)2.00(0.83,4.81)[ns]**氟替卡松的增加具有顯著差異，p<0.0001[ns]=無統(tǒng)計學顯著差異ICS/LABA：同時針對慢阻肺多因素發(fā)病機制的不同靶點

打破慢阻肺惡性循環(huán)AugstiAGN,etal.RespiratoryMedicine2005;99:670–682對于急性加重高風險慢阻肺患者，

布地奈德/福莫特羅與福莫特羅單藥相比，推遲首次出現急性加重時間CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919一項為期12個月、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，1022例氣流受限程度為GOLD

III/IV級，且既往2-12個月有≥1次需口服激素和/或抗生素治療的急性加重史的門診慢阻肺患者，在兩周篩選期給予強的松龍30mgqd和福莫特羅9μgbid，然后被隨機分配接受布地奈德/福莫特羅160/4.5μgbid（n=254)，布地奈德200μg2吸bid（n=257)，福莫特羅4.5μg2吸bid（n=255)或安慰劑bid治療（n=256)，4組患者均按需使用特布他林作為緩解藥。評估不同治療方案對至首次發(fā)作時間、FEV1、癥狀總評分、健康相關生活質量等的影響。福莫特羅布地奈德/福莫特羅布地奈德/福莫特羅與福莫特羅單藥相比，P=0.002安慰劑布地奈德奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時的附加藥物。具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）對于急性加重高風險慢阻肺患者，

布地奈德/福莫特羅與福莫特羅單藥相比，顯著降低急性加重發(fā)生率CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919一項為期12個月、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，1022例氣流受限程度為GOLD

III/IV級，且既往2-12個月有≥1次需口服激素和/或抗生素治療的急性加重史的門診慢阻肺患者，在兩周篩選期給予強的松龍30mgqd和福莫特羅9μgbid，然后被隨機分配接受布地奈德/福莫特羅160/4.5μgbid（n=254)，布地奈德200μg2吸bid（n=257)，福莫特羅4.5μg2吸bid（n=255)或安慰劑bid治療（n=256)，4組患者均按需使用特布他林作為緩解藥。評估不同治療方案對至首次發(fā)作時間、FEV1、癥狀總評分、健康相關生活質量等的影響。*次/患者/年*布地奈德/福莫特羅與福莫特羅單藥相比，P<0.05*奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時的附加藥物。具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）StudyorSubgroupRateratioRandom,95%CIYearRateratioIV,Random,95%CILog(Rateratio)WeightIV,SE1.1.1Fluticasone/saimeterolTORCH-0.130.04416.0%0.88[0.81,0.96]2003TRISTAN-0.070.073413.4%0.93[0.81,1.08]2004Ferguson2008-0.36380.09111.8%0.70[0.58,0.83]2008Anzueto2009-0.36240.09111.8%0.70[0.58,0.83]2009Kardos2007-0.43080.07313.5%0.65[0.56,0.75]2004Testforoveralleffect:Z=3.56(P=0.0004)Subtotal(95%CI)Heterogeneity:Tau2=0.02；Chi2=21.64,df=4(P=0.0002):I2=82%66.6%0.77[0.66,0.89]1.1.2Budesonide/formoterol2003Szafranski2003-0.260.1259.1%0.77[0.60,0.99]2003Calverley2003-0.2940.129.4%0.75[0.59,0.94]2008Tashkin2008-0.23570.157.5%0.79[0.59,1.06]Rennard20090.15-0.494320097.5%0.61[0.45,0.82]Subtotal(95%CI)0.73[0.64,0.83]33.4%Testforoveralleffect:Z=4.66(P＜0.00001)Heterogeneity:Tau2=0.00；Chi2=1.93,df=3(P=0.59):I2=0%Subtotal(95%CI)0.76[0.68,0.84]100%Testforoveralleffect:Z=5.22(P＜0.00001)Heterogeneity:Tau2=0.02；Chi2=1.93,df=3(P=0.59):I2=68%Testforsubgroupdifferences:Chi2=0.24，df=1(P=0.63),I2=0%FavourscombinationFavoursLABAMeta分析：對于急性加重高風險慢阻肺患者，

布地奈德/福莫特羅相比福莫特羅，急性加重風險降低27%NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9:CD006829一項Meta分析中，檢索CochraneAirwaysGroupSpecialisedRegister系統(tǒng)的隨機、雙盲、對照臨床試驗，共納入14項研究，共計11794例重度慢阻肺患者。評估ICS/LABA單一吸入裝置與LABA單一成分治療成人慢阻肺患者的療效。主要終點為急性加重、死亡率和肺炎。布地奈德/福莫特羅vs.福莫特羅（4項試驗，2622例患者）：（RR=0.73;95%CI0.64-0.83）奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時的附加藥物。具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）INSPIRE研究：對于急性加重高風險慢阻肺患者，

ICS/LABA相比LAMA，顯著減少需口服糖皮質激素治療的急性加重WedzichaJA,etal.AmJRespirCritCareMed2008;177:19–26一項為期2年的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行分組的臨床試驗，入組1323例重度和極重度慢阻肺患者。比較SFC50/500μgBid與噻托溴銨18μgQd治療對急性加重的預防作用。主要療效終點為需占用醫(yī)療資源（HCU）的急性加重，定義為需口服糖皮質激素和/或抗生素或需住院治療的急性加重。P=0.039n=658n=665需口服糖皮質激素的急性加重率（次/年）小結氣道炎癥是慢阻肺疾病進展的核心1，ICS治療6個月以上，可降低慢阻肺急性加重風險24%2。ICS/LABA同時針對慢阻肺多因素發(fā)病機制的不同靶點，打破慢阻肺惡性循環(huán)3。對于急性加重高風險慢阻肺患者，與單用福莫特羅相比，布地奈德/福莫特羅可顯著降低年平均急性加重率和需口服糖皮質激素的急性加重率4，并使急性加重風險降低27%5。對于急性加重高風險慢阻肺患者，與LAMA相比，ICS/LABA顯著減少需口服糖皮質激素治療的急性加重6。

O'DonnellR,etal.Thorax2006;61(5):448–54.SinDD,etal.JAMA2003;290(17);2301-2312AugstiAGN,etal.RespiratoryMedicine2005;99:670–682CalverleyPM,etal.EurRespirJ2003;22:912-919NanniniLJ,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;9:CD006829WedzichaJA,etal.AmJRespirCritCareMed2008;177:19–26奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時的附加藥物。具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）聯(lián)合治療中撤除ICS將增加疾病進展風險MagnussenH,etal.NEnglJMed.2014;371(14):1285-94WISDOM研究：對于慢阻肺高風險患者，從聯(lián)合治療中撤除ICS，中重度急性加重無顯著增加慢阻肺高風險患者從LAMA+LABA+ICS三聯(lián)治療中撤除ICS，中重度急性加重無顯著增加。一項為期12個月的雙盲、平行分組臨床試驗，入組2485例有急性加重史的重度和極重度慢阻肺患者，在為期6周的導入期接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松三聯(lián)治療，隨后被隨機分為繼續(xù)三聯(lián)治療組和ICS撤除組，ICS撤除組患者在超過12周的時間內，分3步撤除氟替卡松。主要終點為至首次中重度慢阻肺急性加重時間。次要終點為肺功能、健康狀況和呼吸困難等。中重度急性加重估計概率至事件發(fā)生時間（周）Hazardratio,1.06(95%CI,0.94-1.19)P=0.35byWald`schi-squaretestICS撤除ICS繼續(xù)使用MagnussenH,etal.NEnglJMed.2014;371(14):1285-94WISDOM研究：

對于慢阻肺高風險患者，從聯(lián)合治療中撤除ICS，肺功能下降加速慢阻肺高風險患者從LAMA+LABA+ICS三聯(lián)治療中撤除ICS，后期肺功能下降顯著加速。一項為期12個月的雙盲、平行分組臨床試驗，入組2485例有急性加重史的重度和極重度慢阻肺患者，在為期6周的導入期接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松三聯(lián)治療，隨后被隨機分為繼續(xù)三聯(lián)治療組和ICS撤除組，ICS撤除組患者在超過12周的時間內，分3步撤除氟替卡松。主要終點為至首次中重度慢阻肺急性加重時間。次要終點為肺功能、健康狀況和呼吸困難等。FEV1谷值自基線變化值周調整后FEV1平均變化值（mL）撤藥組每日氟替卡松劑量減至0μg（安慰劑）減至200μg減至500μgP<0.001P=0.001ICS撤除ICS繼續(xù)使用荷蘭長期隨訪研究：

撤除ICS后，中重度慢阻肺患者肺功能下降顯著加速一項在荷蘭進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（GLUCOLD），為期7年半，共納入114例中重度慢阻肺患者。研究分為兩個階段：GL1期（2.5年）：分為4組，隨機接受FP（500μgBid)治療6個月+安慰劑治療24個月（F6)