病理生理學課件：缺血-再灌注損傷

缺血——再灌注損傷1．DIC的最主要特征是A．出血B．貧血C．微血栓形成D．凝血功能失常E．纖溶亢進2．在引起DIC的原發(fā)疾病中，下列何種疾病最為常見？A．產(chǎn)科性疾病B．感染性疾病C．肝病D．惡性腫瘤E．創(chuàng)傷3．產(chǎn)生凝血因子Ⅻf的途徑是A．凝血因子Ⅻ的接觸激活B．凝血因子Ⅻ的酶性激活C．內(nèi)毒素作用于凝血因子ⅫD．凝血酶作用于凝血因子ⅫE．肝素作用于凝血因子Ⅻ4．誘發(fā)動物全身性Shwartzman反應時，第一次注射小劑量內(nèi)毒素的作用是

A．激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)

B．消耗體內(nèi)凝血酶

C．使血管內(nèi)皮廣泛受損

D．封閉單核吞噬細胞系統(tǒng)

E．消耗體內(nèi)纖溶酶

5．妊娠期高凝狀態(tài)與下述哪項無關？

A．凝血因子及血小板增多

B．纖溶活性增高

C．纖溶酶原激活物抑制物增多

D．抗凝活性降低

E．纖溶活性物質(zhì)減少

6．DIC中纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)導致出血的原因是

A．抑制血小板粘附和聚集

B．增高毛細血管通透性

C．抑制纖維蛋白單體聚集

D．對抗凝血酶作用

E．以上都是7．在DIC病理過程中，下列哪項不會發(fā)生？A．微血栓形成B．出血C．貧血D．原發(fā)性纖溶E．動脈血壓下降8．DIC時引起休克的機制與下列什么因素有關？A．微血栓阻塞循環(huán)通道B．有效循環(huán)血量減少C．心肌損傷而收縮力降低D．血管擴張而外周阻力降低E．以上都是9．微血管病性溶血性貧血的發(fā)病機制主要與下列哪項因素有關？A．微血管內(nèi)皮細胞受損B．小血管內(nèi)血流淤滯C．紅細胞機械性損傷D．微血管內(nèi)微血栓形成E．小血管強烈收縮目

錄

缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎

原因及條件

發(fā)病機制

機體的功能及代謝變化

簡史認識就從這簡單現(xiàn)象開始1９５５年，Sewell結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，動物室顫而死亡。１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重1968年Ames率先報道腦缺血-再灌注損傷1972年Flore腎缺血-再灌注損傷1978年Modry肺缺血-再灌注損傷1981年Greenberg腸缺血-再灌注損傷臨床發(fā)現(xiàn)器官移植斷肢再植PTCA冠脈搭橋缺血性損傷(ischemiainjury)

各種原因造成組織血液灌流量減少而使細胞發(fā)生損傷。缺血-再灌注損傷視頻

(ischemia-reperfusioninjury，IRI)

缺血組織在恢復血液再灌注后，組織細胞的功能、代謝障礙及結構破壞反而更加嚴重的現(xiàn)象。

從實踐到理論總結

患者男性，48歲。因胸痛約1小時入院。經(jīng)心電圖診斷為急性心肌梗死(前間壁)。查體：血壓100/75mmHg，心率37次/分，律齊，意識淡漠。既往有高血壓病史10年。給予吸氧、心電監(jiān)護，同時急查心肌酶、凝血因子、電解質(zhì)、血常規(guī)等。案例

入院后約1小時給予尿激酶150萬單位靜脈溶栓(30分鐘滴完)。用藥完畢患者胸痛即消失，但約10分鐘時心電監(jiān)護顯示，出現(xiàn)室性早搏、室上性心動過速及室顫，血壓90/65mmHg。立即給予除顫，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素，監(jiān)護顯示漸為竇性心律、血壓達正常范圍。復查心電圖為廣泛前壁心肌梗死。案例【思考題】為什么患者在溶栓治療胸疼癥狀消失后又出現(xiàn)嚴重的心律失常、血壓下降?案例下周第十四章心功能不全

P126病例匯報第1節(jié)

缺血-再灌注損傷的原因及條件一、原因

全身循環(huán)障礙后恢復血供組織器官缺血后恢復血供血管再通術后先缺血后再灌1.全身性因素2.局部性因素自張式支架球囊式支架放置支架請問下面能引起缺血再灌注損傷的原因有哪些？1、休克2、心肌梗死3、動脈搭橋手術4、器官移植答案：34二、影響因素缺血時間（過長過短）缺血部位（需氧程度側支循環(huán)）再灌注條件（如低壓、低溫、低PH值、低鈣、低鈉、低鎂）缺血前狀態(tài)（缺血預適應）

患者診斷為急性心急梗死,心肌出現(xiàn)缺血性損傷.給予尿激酶溶栓,患者胸痛消失,說明治療恢復了血供,減輕了缺血性損傷.但約10min時出現(xiàn)室性早搏、室上性心動過速及室顫，血壓下降。這些表現(xiàn)提示:冠狀動脈溶栓后可能出現(xiàn)了再灌注損傷,且缺血時間與缺血部位(心臟)都是導致再灌注損傷的影響因素。第2節(jié)

缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制

【名詞解釋】

氧反常oxygenparadox用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細胞一定時間后，再恢復正常氧供應，組織及細胞的損傷反而更加嚴重。

pH反常

pH

paradox

在再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒，細胞損傷反而加重的現(xiàn)象。

鈣反常

calciumparadox

先用無鈣液灌注組織器官，再用含鈣液進行灌注時，心肌細胞酶釋放增加、肌纖維過度收縮、心肌電信號異常稱鈣反常。氧反常鈣反常pH反常低氧/缺氧正常氧供無鈣含鈣酸中毒糾正酸中毒損傷加重發(fā)生機制一、活性氧生成異常增多二、鈣超載三、白細胞的激活一、活性氧生成異常增多活性氧的概念與類型活性氧的代謝

IRI時活性氧生成增多的機制活性氧的損傷作用機制㈠活性氧的概念與類型

一類由氧形成的化學性質(zhì)較基態(tài)氧活潑的含氧代謝物質(zhì)(包括氧自由基,非自由基物質(zhì)1O2

H2O2

)

活性氧ROS自由基freeradical外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子,原子團和分子的總稱一、活性氧生成異常增多1)氧自由基(OFR):由氧誘發(fā)的自由基

O2·-OH·2)脂質(zhì)自由基

:烷自由基(

L·

)烷氧自由基(LO.)、烷過氧自由基(LOO.)等3)其它：Cl·,CH3·,NO化學性質(zhì)活潑氧化性強O2O2·－OH·H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O（二）活性氧的代謝細胞色素氧化酶系統(tǒng)4e-+4H+FAST

Fe3

O2

+H2O2O2+OH

+OH

Fenton反應在金屬離子如Fe3+、Cu2+的催化下，反應會大大加速。多見于血紅蛋白、肌紅蛋白、兒茶酚胺等自氧化過程中。NADPH+2O2NADPH氧化酶2O2·－+NADP++H+NADH+2O2NADH氧化酶2O2·－+NAD++H+呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)

中性粒細胞在吞噬活動時耗氧增加,其攝入氧的70%-90%在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下接受電子產(chǎn)生大量OFR。我們的皮膚的氧化，會表現(xiàn)出水分越來越缺失，皺紋越來越明顯。我們的大腦的氧化，會表現(xiàn)出記憶力越來越衰退。我們的血管的氧化，會表現(xiàn)出血管硬化脆化。然而這些衰老現(xiàn)象只是我們身體氧化的較輕的表現(xiàn)。過氧化就意味著衰老！活性氧生成降解1、低分子清除劑

細胞脂質(zhì)部分有維生素E、A，存在于細胞內(nèi)外水相中的有半胱氨酸、維生素c、還原型谷胱甘肽和NADPH等2、酶性清除劑

過氧化氫酶及過氧化物酶超氧化物歧化酶（SOD）

Mn2+-SOD和Cu2+,Zn2+-SOD活性氧維生素E維生素A半胱氨酸維生素C還原型谷胱甘肽低分子清除劑還原O2·－、脂自由基清除1O2，抑制脂質(zhì)過氧化協(xié)助維生素E的活性狀態(tài)霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側索硬化癥生理情況下，自由基的生成與清除處于動態(tài)平衡。Freeradicalantioxidant自由基的平衡

(equilibrium)病理情況下，如果自由基生成過多或機體抗氧化能力不足，可引發(fā)氧化應激(oxidativestress)，導致細胞損傷。自由基的平衡

(equilibrium)Freeradicalantioxidant（三）IRI時活性氧生成增多的機制

1.線粒體

2.血管內(nèi)皮細胞

3.中性粒細胞1、線粒體

缺血缺氧→ATP↓，Ca2+進入線粒體↑→線粒體受損→細胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)

再灌注時供氧，O2經(jīng)4價還原形成的水↓，經(jīng)單電子還原形成的氧自由基↑Ca2+進入線粒體↑→Mn-SOD↓，自由基清除↓ATP→ADP→AMP缺血期再灌注期腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶XD黃嘌呤氧化酶XO黃嘌呤＋

O2·－＋H2OO2O2XO尿酸+O2·－＋H2O2OH·Ca2+依賴性蛋白酶2.血管內(nèi)皮細胞Fe3

3.中性粒細胞：呼吸爆發(fā)

缺血激活補體系統(tǒng)細胞膜分解趨化物質(zhì)激活中性粒細胞再灌注時，重新獲得氧氣,激活的中性粒細胞經(jīng)呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量OFRNADH(I)NADPH(II)NADH氧化酶NADPH氧化酶H++O-2·（四）活性氧的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強2.抑制蛋白質(zhì)的功能

3.破壞核酸和染色體1.膜脂質(zhì)過氧化(lipidperoxidation)

增強

①破壞細胞膜的正常結構

②間接抑制膜蛋白的功能

③破壞細胞器膜

線粒體膜溶酶體膜肌漿網(wǎng)

①破壞細胞膜的正常結構

膜不飽和脂肪酸↓→膜的液態(tài)性、流動性↓→膜通透性↑→細胞內(nèi)鈣超載。激活磷脂酶C、D→分解膜磷脂②間接抑制膜蛋白功能

膜脂質(zhì)之間形成交聯(lián)和聚合，抑制膜蛋白的功能

鈉泵、鈣泵→細胞腫脹、鈣超載細胞信號轉導功能障礙。-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛MDA反應膜脂質(zhì)過氧化的程度③破壞細胞器膜線粒體膜

ATP能量代謝障礙溶酶體膜溶酶體酶釋放細胞結構破壞

肌漿網(wǎng)鈣離子攝取、儲存

2.抑制蛋白質(zhì)的功能穿膜糖蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO

3.破壞核酸和染色體堿基羥化/DNA斷裂染色體畸變/細胞死亡

由于各種原因引起的細胞內(nèi)游離鈣含量異常增多，導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。

鈣超載是缺血-再灌注損傷發(fā)生機制中的重要因素之一。二、鈣超載Calciumoverload機制[Ca2+]o10-3M[Ca2+]i10-7M細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVOCROC

1.Na+-Ca2+交換異?！}超載

2.細胞膜損傷→鈣超載

(一)再灌注引起鈣超載的機制

缺血缺氧→ATP↓→鈉泵活性↓→細胞內(nèi)Na+↑

再灌注后→供氧供血↑→ATP↑→鈉泵被激活↓

激活Na+-Ca2+

交換蛋白↙↘

Na+向細胞外轉運Ca2+大量進入

鈣超載(1).細胞內(nèi)高Na+直接激活Na+-Ca2+

交換蛋白(2)細胞內(nèi)高H+間接激活Na+-Ca2+

交換蛋白

缺血缺氧→無氧代謝↑、H+產(chǎn)生↑

→細胞內(nèi)和組織間液PH均↓

再灌注后→細胞內(nèi)H+

仍↑、而細胞外H+↓

→激活Na+-H+

交換蛋白→H+

排出細胞外、而Na+

內(nèi)流→細胞內(nèi)Na+↑→激活Na+-Ca2+

交換蛋白→Na+

外流而Ca2+內(nèi)流↑→鈣超載1Ca2+1Na+3Na+Na+-Ca2+exchanger1H+H+↑Na+↑Na+-H+exchanger2K+Na+pump3Na+1.Na+-Ca2+

交換異常Ca2+overload(3)PKC活化間接激活Na+-Ca2+

交換蛋白

缺血→內(nèi)源性兒茶酚胺釋放↑→刺激α1R→激活G蛋白-磷脂酶C介導的細胞信號轉導通路→促進磷脂酰肌醇分解生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DG)激活PKC促進Na+-H+交換進而增加Na+-Ca2+

交換促進肌漿網(wǎng)釋放Ca2+β-RL型鈣通道開放鈣內(nèi)流α1去甲腎上腺素GqPLCP1IP3Ca2+Ca2+肌漿網(wǎng)DGPKCH+Na+Ca2+肌絲PKC對Na+/Ca2+交換蛋白的間接激活蛋白激酶C(1)糖被膜損傷糖被膜損傷→膜通透性↑→Ca2+內(nèi)流↑

(2)磷脂酶的激活

Ca2+增加激活磷脂酶，促進膜磷脂降解

⑶自由基的作用

自由基大量生成，攻擊細胞膜，Ca2+的通透性增加2、細胞膜損傷1、導致細胞能量代謝紊亂→ATP↓

細胞內(nèi)Ca2+↑，線粒體攝取Ca2+↑（代償），此過程消耗大量ATP，同時進入線粒體的Ca2+

與磷酸根結合形成不溶性磷酸鈣→干擾線粒體的氧化磷酸化→ATP生成↓㈡鈣超載引起缺血-再灌注損傷的機制

2、促進細胞膜和結構蛋白的分解

細胞內(nèi)Ca2+

濃度↑→激活磷脂酶→膜磷脂分解→使細胞膜、細胞器膜損傷→功能紊亂。

Ca2+→激活蛋白酶→細胞膜和結構蛋白分解

Ca2+→激活ATP酶→ATP消耗

Ca2+→激活核酶→染色體損傷

3、再灌注性心律失常在Na+-Ca2+

交換過程中，形成一過性內(nèi)向電流，在心肌動作電位后形成短暫除極，是導致心律失常的原因之一。

4、促進氧自由基生成→組織損傷

細胞內(nèi)Ca2+↑→使鈣依賴性蛋白酶活性↑→促使XD轉化為XO→自由基生成↑→組織損傷

5、肌原纖維過度收縮→肌纖維斷裂

（1）

缺血-再灌注后使缺血心肌重新獲得能量，且細胞內(nèi)高Ca2+

→肌原纖維過度收縮，甚至導致肌纖維斷裂。

（2）再灌注后使缺血期堆積的H+

迅速移出，減輕或消除了H+

對心肌收縮的抑制→肌原纖維過度收縮。無復流現(xiàn)象(no-reflowphenomenon):缺血組織或器官，重新恢復血液灌注后部分缺血區(qū)并不能得到充分的血液灌流機制：中性粒細胞激活及致炎因子釋放引起微血管床及血液流變學改變?nèi)?、白細胞的激活機制

(一)再灌注時白細胞的激活內(nèi)皮釋放粘附分子白細胞釋放趨化介質(zhì)白細胞內(nèi)皮細胞1.黏附分子的釋放和表達增多由細胞合成的，可促進細胞與細胞之間，細胞與細胞外基質(zhì)之間粘附的一大類分子的總稱。2.炎性介質(zhì)的釋放3.趨化因子的釋放

(二)中性粒細胞介導的再灌注損傷

微血管通透性↑自由基、粒細胞血液流變學改變白細胞粘附聚集、血流緩慢微血管口徑的改變內(nèi)皮細胞腫脹縮血管物質(zhì)↑擴血管物質(zhì)↓

(1)微血管內(nèi)血液流變學改變白細胞集聚、黏附嵌頓,堵塞微血管

(2)微血管口徑的改變

缺血→VEC腫脹→管腔狹窄→阻礙血液灌注被激活的VEC、中性粒細胞釋放縮血管物質(zhì)↑,擴血管物質(zhì)↓→血管口徑變細→血液灌流障礙1.產(chǎn)生無復流現(xiàn)象損傷組織細胞2.釋放多種活性因子,導致心肌組織和內(nèi)皮細胞損傷1)釋放炎癥介質(zhì)局部炎癥反應損傷組織細胞2)釋放多種活性酶3)WBC通過呼吸爆發(fā)活性氧ROS損傷組織細胞IRI機制小結血管內(nèi)皮-中性粒細胞自由基是各種損傷機制學說中重要的啟動因素。鈣超載是細胞不可逆死亡的共同通路。白細胞激活與微循環(huán)障礙是IRI引起各臟器功能障礙的關鍵原因。鈣超載OFR代謝、能量紊亂第3節(jié)

IRI時機體的功能及代謝變化O2

-H2O2NO

OHgutheart&vesselsairwaysbrain&nerves

一、心臟IRI時的變化㈠心功能變化發(fā)生率：50-80%室性心律失常多見1.再灌注性心律失常（reperfusionarrhythmia

）鈣超載,持續(xù)性內(nèi)向電流,形成延遲后除極再灌注心肌APD(動作電位時程)的不均一性機制2.再灌注性心肌頓抑心肌頓抑myocardialstunning可逆性損傷不可逆性損傷心肌舒縮功能↓器質(zhì)性損傷心肌頓抑（myocardialstunning）：