氫化可的松的生產(chǎn)工藝

氫化可的松的生產(chǎn)工藝2物化性質(zhì):氫化可得松為白色或幾乎白色得結(jié)晶性粉末,無臭初無味,隨后有持續(xù)得苦味,遇光漸變質(zhì)。熔點212～222℃,熔融時同時分解,不溶于水,幾乎不溶于乙醚,微溶于氯仿,能溶于乙醇(1:40)和丙酮(1-:80)。本品用無水乙醇溶解并定量稀釋成每毫升中含10mg得溶液,其比旋度為+160～169o。3主要藥理作用:能影響糖代謝,并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗過敏作用,臨床用途廣泛,主要用于腎上腺(xian)皮質(zhì)功能不足,自身免疫性疾病(如腎病性慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎),變態(tài)反應(yīng)性疾病(如支氣管哮喘、藥物性皮炎),以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病,也用于某些嚴重感染所致得高熱綜合治療。副作用:對充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用;對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松癥忌用。氫化可得松作為天然皮質(zhì)激素,療效確切,在臨床上一直不減其重要作用。4氫化可得松體內(nèi)由脊椎動物得腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生,內(nèi)源性氫化可得松生物合成途徑就是由膽固醇(Choletenol)經(jīng)17α-羥基黃體酮在酶催化下生物轉(zhuǎn)化而成。人們最初只能通過繁雜得提取方法從腎上腺皮質(zhì)組織中得到很少量得氫化可得松。在闡明其結(jié)構(gòu)后,逐步發(fā)展出一些新得生產(chǎn)途徑,這些途徑得特點就是化學合成步驟與微生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合。5

氫化可得松得合成始見于1950年,Wendler等用化學合成法合成氫化可得松。全合成需要30多步化學反應(yīng),工藝工程復雜,總收率太低,無工業(yè)化生產(chǎn)價值。目前國內(nèi)外制備氫化可得松都采用半合成方法。即從天然產(chǎn)物中獲取含有上述甾體基本骨架得化合物為原料,再經(jīng)化學方法進行結(jié)構(gòu)改造而得。選擇經(jīng)濟得天然來源產(chǎn)物作為甾體藥物合成原料始終就是國際制藥工業(yè)得一個重大研究課題甾體藥物半合成得起始原料都就是甾醇得衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素,從劍麻中得到劍麻皂素,從龍舌竺中得到番麻皂素,從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和β－谷甾醇,從羊毛脂中得到膽固醇。這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。6薯芋皂素劍麻皂素番麻皂素豆甾醇β-谷甾醇7薯芋皂素立體構(gòu)型與氫化可得松一致,A環(huán)帶有羥基,B環(huán)帶有雙鍵,易于轉(zhuǎn)化為△4-3-酮得活性結(jié)構(gòu)。合成工藝已相當成熟。我國薯芋皂素資源豐富,產(chǎn)量僅次于墨西哥。薯芋皂素就是半合成工藝方法得主要起始原料,60%得甾體藥物得生產(chǎn)原料就是薯芋皂素,國內(nèi)制藥企業(yè)仍以薯芋皂素為半合成起始原料。劍麻皂素和番麻皂素等資源在我國也很豐富,但尚未充分利用。近年來,由于薯芋皂素資源迅速減少,以及C－17邊鏈微生物氧化降解成功,國外以豆甾醇、β-谷甾醇作原料得比例已上升。8薯芋皂素與氫化可得松得化學結(jié)構(gòu),可知需除去薯芋皂素中得E環(huán)(四氫呋喃環(huán))、F環(huán)(四氫吡喃環(huán)),而薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E,F環(huán)后,即能獲得理想得關(guān)鍵中間體—孕甾雙烯醇酮醋酸酯從孕甾雙烯醇酮醋酸酯到氫化可得松得化學結(jié)構(gòu),除將C-3羥基轉(zhuǎn)化為酮基,使C-5,6雙鍵位移至C-4,5位外,需引入3個特定得羥基即11,17,21-位羥基。

孕甾雙烯醇酮醋酸酯氫化可得松9這些基團得轉(zhuǎn)化和引入,有得較易進行,如:C-3得羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基,且發(fā)生氧化反應(yīng)得同時還伴有△5雙鍵得轉(zhuǎn)位。C-21位上含有羰基α-活潑氫,可經(jīng)鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基;利用鍵得存在,可經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為C-17羥基,并且利用甾環(huán)得立體效應(yīng)使C-17羥基恰好成為α-構(gòu)型?！咴贑-11位周圍沒有活性官能團得影響,欲應(yīng)用純化學方法在C-11引入β-構(gòu)型羥基異常困難。一般應(yīng)用微生物氧化法進行轉(zhuǎn)化。微生物對甾體得羥基化作用就是轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最普遍也就是最重要得氧化反應(yīng)。利用各種微生物可以在甾核得不同位置上進行羥基化反應(yīng)。10在甾體藥物生產(chǎn)中,C-11位得羥基化最為重要,C-11位上含氧官能團對可得松類藥物得療效就是不可缺少得。微生物在C-11位上得羥基化反應(yīng)有11-α羥基化和

11-β羥基化兩種。本章主要闡述得兩條工藝路線都以薯芋皂素為起始原料,經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯環(huán)氧化得到環(huán)氧物中間體后,再經(jīng)沃氏氧化(Oppenauer氧化)得到16α,17α-環(huán)氧黃體酮。由16α,17α-環(huán)氧黃體酮合成氫化可得松,根據(jù)C-11位上得羥基化反應(yīng)得不同,即關(guān)鍵中間體不同,將制備氫化可得松得兩條合成路概述如下:11薯芋皂素孕甾雙烯醇酮醋酸酯環(huán)氧物中間體16α,17α-環(huán)氧黃體酮大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點131、

經(jīng)可得松乙酸酯(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)得合成路線

許多霉菌,特別就是根霉和曲霉普遍具有11-a羥基化能力而且轉(zhuǎn)化率較高。例如黑根霉菌、藍色梨頭霉等;黑根霉菌可專一性地在16α,17α-環(huán)氧黃體酮得C-11位引入α-羥基,因其構(gòu)型恰恰相反,故還需將其氧化為酮,得到可得松乙酸酯(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯)后,縮氨脲保護C-11,C-20上酮基;再用硼氫化鉀對其進行不對稱還原,將C-11位酮基還原為β-羥基;脫去C-11,C-20位上保護基和水解C-21得乙?；?可得氫化可得松。14可得松乙酸酯得合成以薯芋皂素為原料經(jīng)以下反應(yīng)制備得到。由黑根霉菌先在16α,17α-環(huán)氧黃體酮得C-11位上引入α-羥基,再用鉻酐乙酸把C-11位α-羥基氧化為酮基,然后溴代、開環(huán),經(jīng)氫氣/蘭尼鎳(RanevNi)消除溴原子,碘代置換,得可得松乙酸酯。黑根霉菌16α,17α-環(huán)氧黃體酮(9-10)α-羥基氧化為酮基9步:α-羥基15開環(huán)加氫消除溴原子碘代置換可得松乙酸酯16β-羥基氫化可得松可得松乙酸酯縮氨脲硼氫化鉀水解C-21得乙?；粚ΨQ還原172、

經(jīng)化合物S(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-

3,20-二酮-21-乙酸酯)得合成路線1952年,Peterson首先發(fā)現(xiàn)11β-羥基化,即通過弗氏鏈霉菌(Streptomycesfredial)將化合物S(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯,ReichsteinS,9-12)C11上引入β-羥基,一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可得松,這就是制藥工業(yè)上非常有價值得合成路線。1955年通過改變菌種,使用布氏小克銀漢霉(Cunninghamellablkesllaua)將轉(zhuǎn)化率提高到65%;后來又用新月彎孢霉(Carvularialunata)作為菌種,轉(zhuǎn)化率可達到80%～90%。我國生產(chǎn)氫化可得松也采用這樣得轉(zhuǎn)化方法,工藝非常成熟,生產(chǎn)菌種為藍色梨頭霉(AbsadiaOrchaidis),轉(zhuǎn)化率為70%左右。18由16α,17α-環(huán)氧黃體酮經(jīng)溴化開環(huán)、氫解除溴,碘代置換,得到化合物S溴化開環(huán)氫解除溴化合物S碘代置換環(huán)氧黃體酮5步:19化合物S(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯,ReichsteinS,9-12)C11上引入β-羥基,一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可得松化合物S藍色梨頭霉氫化可得松20

目前我國主要采用經(jīng)化合物S并用藍色梨頭霉氧化合成氫化可得松得工藝路線,該路線合成工藝成熟,除微生物氧化一步收率稍低外,其各個步驟收率達到國際先進水平。這些年來也有其她方法見諸報道,例如,以化合物S為基質(zhì),由新月彎孢霉轉(zhuǎn)化,在C-11引入β-羥基,得到氫化可得松,但就是還有14α-位羥基副產(chǎn)物產(chǎn)生。如采用17-乙酰氧基化合物S,因立體效應(yīng)可使14α-位羥基副產(chǎn)物不能產(chǎn)生,該法氫化可得松得收率達70%。21生產(chǎn)工藝原理及其過程以薯芋皂素為起始原料,經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯,16α,17α-環(huán)氧黃體酮、化合物S(17α,21-二羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯,ReichsteinS)等中間體制取氫化可得松得生產(chǎn)工藝路線如下:1、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－20-酮－3-醋酸酯得制備

⑴工藝原理氧化開環(huán),水解,消除等過程①加壓消除開環(huán)22

薯芋皂素酸堿得協(xié)同催化下螺環(huán)縮酮得形式相連形成雙鍵醋酸酯(Ⅰ)乙酰陽離子控制水份反式雙豎鍵23原工藝使用吡啶或甲基吡啶鹽酸鹽與醋酐作用,在常壓下開環(huán),經(jīng)改革為加壓下用醋酐-冰醋酸開環(huán),加壓能提高反應(yīng)溫度,有利于消除反應(yīng)得進行。乙酰陽離子作為Lewis酸與吡喃環(huán)(F環(huán))上得氧結(jié)合。為此必須控制反應(yīng)中原輔材料中得水份。24②氧化開環(huán)

氧化開環(huán)指△20雙鍵被氧化斷鏈打開E環(huán),氧化劑就是鉻酐(實際就是鉻酐在稀醋酸溶液中形成得鉻酸)。雙鍵得氧化一般不停留在二醇化合物階段,而就是繼續(xù)氧化斷鏈為酮,即E環(huán)開裂。鉻酰陽離子鉻酐雙酮化合物25

(3)水解-1,4消除

在酸性質(zhì)子得作用下,C-20酮發(fā)生烯醇化,當其回復為酮時,則發(fā)生1,4消除。生成雙烯醇酮醋酸酯和4-甲基-5-羥基戊酸酯(Ⅸ)。雙烯醇酮醋酸酯烯醇化1,4消除4-甲基-5-羥基戊酸酯(Ⅸ)雙酮化合物酸性質(zhì)子得作用下烯醇回復為酮時26

由上述反應(yīng)原理,薯芋皂素經(jīng)裂解消除開環(huán)、氧化開環(huán)和1,4消除反應(yīng),除去了E環(huán)和F環(huán),得到了雙烯醇酮乙酸酯。⑵工藝過程

1)醋酸酯(Ⅰ)合成:將薯芋皂素,醋酐、HAC投反應(yīng)罐內(nèi),后抽真空排除空氣。當加熱至125℃時,開壓縮空氣使罐內(nèi)P=3、9x105～4、9×105Pa(4～5kg/cm2),

T=195～200℃。關(guān)壓力閥,反應(yīng)50min反應(yīng)畢,冷卻2)雙酮化合物(Ⅱ)合成:加入HAC,用冰鹽水冷至＜5℃,投入預先配制得氧化劑(由鉻酸、乙酸鈉和水組成),反應(yīng)罐內(nèi)急劇升溫,在60～70℃下保溫反應(yīng)20min,加熱到90～95℃,常壓蒸餾回收乙酸,再改減壓繼續(xù)回收乙酸到一定體積,冷卻后,加水稀釋。273)精制:用環(huán)己烷提取,分出水層;有機萃取液減壓濃縮至近干,加適量乙醇,再減壓蒸餾帶盡環(huán)己烷,再加乙醇重結(jié)晶,甩濾,用乙醇洗滌,干操,得雙烯醇酮乙酸酯精品,熔點165℃以上,收率55%～57%。2829⑶反應(yīng)條件及影響因素氧化就是放熱反應(yīng),反應(yīng)物料需冷卻到＜5℃;投入氧化劑后罐內(nèi)T可上升到90～100℃,如繼續(xù)升溫會出現(xiàn)溢料;∴應(yīng)注意:①反應(yīng)罐夾層須有冰鹽水冷卻;②反應(yīng)開始時必須開啟安全閥(通天排氣閥);③當反應(yīng)溫度超100℃時,須立即停止攪拌;④氧化罐最高裝料量不得超過其容量得60%。3031216α,17α-環(huán)氧黃體酮得制備

⑴工藝原理

雙烯醇酮乙酸酯經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)和沃氏氧化反應(yīng)后,得16α,17α-環(huán)氧黃體酮

(簡稱環(huán)氧黃體酮或氧橋黃體酮)。

在乙醇母液中,含有少量得乙酸皂素和雙烯醇酮乙酸酯,可用“皂化-萃取法”回收套用。將氫氧化鈉加入到雙烯醇酮乙酸酯得乙醇母液中,使4-甲基-5-羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽;該皂化物易溶于甲醇,而母液中得雙烯醇酮乙酸酯)、皂素等易溶于環(huán)己烷,這樣分離出得雙烯醇酮乙酸酯和皂素套用于下一批投料,可提高收率約8%。32雙烯醇酮乙酸酯環(huán)氧物中間體(1)環(huán)氧化反應(yīng)C-3位上得橫鍵酯基也被水解為醇33(2)Oppenauer氧化反應(yīng)該反應(yīng)將C-3羥基氧化為酮。在環(huán)氧物中間體分子結(jié)構(gòu)中,C-3羥基為仲醇:Openauer反應(yīng)能選擇性得氧化為酮而不影響分子結(jié)構(gòu)中其她易被氧化得部分。氧化劑為環(huán)己酮,催化劑為異丙醇鋁。環(huán)己酮氧化劑催化劑異丙醇鋁34⑵工藝過程

1)環(huán)氧化反應(yīng)將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi),通氮氣。在攪拌下滴加20%氫氧化鈉液,T≤30℃,加畢,降溫到22±2℃,逐漸加入過氧化氫,控制T≤30℃以下,加畢,保溫反應(yīng)8h,抽樣測定雙氧水含量在0、5%以下,環(huán)氧物中間體熔點在184℃以上,即為反應(yīng)終點。靜置,析出,得熔點184℃～190℃。352)Oppenauer氧化反應(yīng):用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH7～8,加熱至沸,減壓回收甲醇,用甲苯萃取,熱水洗滌甲苯萃取液至中性,甲苯層用常壓蒸餾帶水,直到餾出液澄清為止;加入環(huán)己酮,再蒸餾帶水到餾出液澄清。加入預先配制好得異丙醇鋁,再加熱回流1、5h,冷卻到100℃以下,加入氫氧化鈉液,通入蒸汽進行水蒸汽蒸餾帶出甲苯,趁熱濾出粗品,用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅。用乙醇精制,甩濾,濾餅經(jīng)顆粒機過篩、粉碎、干燥,得環(huán)氧黃體酮,熔點207～210℃,收率75%。363738⑶反應(yīng)條件及影響因素(1)過氧化氫系強氧化劑,極易放出氧引起爆炸;

∴反應(yīng)必須始終在足夠得氮氣下進行,避免接觸空氣。另一方面,應(yīng)嚴格控制反應(yīng)溫度不能超過30℃,否則會導致過氧化氫(雙氧水)分解和過氧化鈉得形成,引起爆炸,但溫度低于22℃會使反應(yīng)時間延長。(2)環(huán)氧化反應(yīng)終點就是以測定反應(yīng)液中過氧化氫得含量和環(huán)氧物得熔點為依據(jù)。若過氧化氫含量大于0、5%,而環(huán)氧物得熔點低于184℃時,則可適當提高反應(yīng)溫度(但不超過30℃)繼續(xù)反應(yīng),直至達到上述兩項終點測定指標。若環(huán)氧物熔點偏低,而過氧化氫含量也低于0、5%時,則應(yīng)適當補加過氧化氫繼續(xù)反應(yīng)。39(3)環(huán)氧化反應(yīng)就是在堿性介質(zhì)中進行得,應(yīng)控制堿濃度得大小。當pH＜8時,則環(huán)氧化反應(yīng)進行不完全。又有報道:在環(huán)氧化反應(yīng)得同時,有16α-甲氧基副產(chǎn)物產(chǎn)生,且隨PH值得增大,這一副產(chǎn)物增多。另外反應(yīng)液中得金屬離子,尤其就是有鐵離子,會使過氧化氫分解,并使甲醇氧化成甲酸,從而使pH值下降;∴必須注意除去金屬離子。而這些金屬離子大都來自工業(yè)品級得氫氧化鈉。所以在配制氫氧化鈉液時。當呈現(xiàn)紅色時(表明金屬離子含量大),應(yīng)加入少量硅酸鈉使其成為硅酸鹽沉淀而除去。40(4)Oppenauer氧化為可逆反應(yīng),可增加環(huán)己酮得配料比使反應(yīng)向正方向移動;一般為理論量得3～4倍。(5)Oppenauer氧化反應(yīng)應(yīng)在無水條件下操作,否則

異丙醇鋁遇水分解。異丙醇鋁遇堿也導致分解?！啾痉磻?yīng)操作時,設(shè)備和原輔材都應(yīng)無水。環(huán)氧化合物得甲苯萃取液必須用水洗滌到中性,并徹底蒸出水。(6)反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽?，F(xiàn)使用氫氧化鈉液使生成得鋁鹽形成水溶性得偏鋁酸鈉(NaA1(OH)4),便于分離除去。413、17α-羥基黃體酮得制備⑴工藝原理由環(huán)氧黃體酮經(jīng)上溴、開環(huán)和氫解除溴等反應(yīng),制得l7α-羥基黃體酮。①上溴開環(huán)反應(yīng)16α,17α-環(huán)氧黃體酮在酸性條件下極不穩(wěn)定、很易開環(huán)生成反式雙直立鍵得鄰位溴化醇。鄰位溴化醇42

②催化氫化反應(yīng)(脫溴反應(yīng))本反應(yīng)屬于鹵代烷得脫鹵反應(yīng),即氫解反應(yīng),催化劑選用蘭尼鎳(Rariey鎳),首先氫氣在金屬催化劑表面吸附后形成活潑得原子態(tài)氫,可使C-16位上得C-Br鍵斷裂,生成C-H鍵和溴化氫,從而達到脫除溴原子得目得。43⑵工藝過程上溴開環(huán)反應(yīng):將含量56%得氫溴酸預冷到15℃,加入環(huán)氧黃體酮,T不超過24-26℃,加畢,反應(yīng)1、5h,將反應(yīng)物傾入水中,靜置,過濾,再用水洗滌到中性和無溴離子,得16β-溴-17α-羥基黃體酮。催化氫化反應(yīng):使其溶于乙醇中,加入HAC及W2型蘭尼鎳(Raney鎳),封閉反應(yīng)罐,盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在1、96x104Pa(0、2Kg/cm2)得壓力下通入氫氣,于34-36℃滴加乙酸銨-吡啶溶液,繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴。停止通氫氣,加熱到65-58℃保溫15min,過濾,濾液減壓濃縮回收乙醇,冷卻,加水稀釋。析出沉淀,過濾,用水洗滌濾餅至中性,干燥得17α-羥基黃體酮。熔點184℃,收率95%。44454647⑶反應(yīng)條件及影響因素①上溴反應(yīng)中,對氫溴酸中游離溴得含量應(yīng)加以限制,一般應(yīng)＜0、5%,否則在環(huán)氧黃體酮得△4(5)得雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。②催化劑Raney鎳活性極為重要,實際生產(chǎn)中一般采用中等活性得W2型活性鎳。原因:催化劑活性太弱反應(yīng)不能順利進行,活性太強又會影響其她易于還原得基團。Raney鎳表面干燥后,遇空氣中得氧即迅速反應(yīng),引起燃燒,應(yīng)注意安全,通常將Raney鎳浸沒在水中備用。③脫溴反應(yīng)中生成得HBr對催化劑Raney鎳具有毒化作用會阻礙反應(yīng)進行。應(yīng)加入適量乙酸銨,一方面可中和HBr,另一方面可與乙酸形成緩沖對體系,達到調(diào)節(jié)反應(yīng)液得pH值得目得,以維持反應(yīng)體系相對穩(wěn)定。484、

△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮得制備

⑴工藝原理④為防止△4(5)得碳-碳雙鍵和C3羰基得還原,在實際操作中常加入少量吡啶。在適宜得條件下,△4(5)雙鍵得π電子被活性鎳得表面吸附,可發(fā)生加氫反應(yīng)。而吡啶分子中氮原子上具有未共享電子對,比△4(5)碳-碳雙鍵得π電子更易于被活性鎳吸附,這樣就起到了保護△4(5)得碳-碳雙鍵得作用。⑤脫溴反應(yīng)就是一個氣-固-液三相反應(yīng)。須加強攪拌效果,反應(yīng)設(shè)備也必須密閉良好,以有利反應(yīng)進行。4917α-羥基黃體酮經(jīng)C-21位上碘代和置換二步反應(yīng)引入乙酰氧基制得△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮乙酸酯(化合物S)。17α-羥基黃體酮17α-羥基-21-碘代黃體酮親電取代親核取代乙酰氧負離子50⑵工藝過程碘代反應(yīng):在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣-甲醇溶液1/3量攪拌下投入17α-羥基黃體酮,待全溶后加入氧化鈣,攪拌冷至0℃。51將碘溶于其余2/3量氯化鈣-甲醇液中,慢慢滴入反應(yīng)罐,保待T=0±2℃,滴畢,繼續(xù)保溫攪拌1、5h。加入預冷至－10℃得氯化銨溶液,靜置,分出氯仿層,減壓回收氯仿到結(jié)晶析出,加入甲醇,攪拌均勻,減壓濃縮至干,即為17α-羥基-21-碘代黃體酮。酯化反應(yīng):加入DMF

(N,N-二甲基甲酰胺)總量得3/4,使其溶解降溫到10℃左右加入新配制好得乙酸鉀溶液(將碳酸鉀溶于余下得1/4DMF中,攪拌下加入乙酸和乙酸酐,升溫到90℃反應(yīng)0、5h,再冷卻備用)。逐步升溫反應(yīng)到90℃,再保溫反應(yīng)0、5h,冷卻到-10℃,過濾,用水洗滌,干燥得化合物S,熔點226℃,收率95%。52535455⑶反應(yīng)條件及影響因素①碘代反應(yīng)得催化劑就是氫氧化鈣,∵氫氧化鈣會呈粘稠狀,不易過濾造成后處理麻煩,生產(chǎn)上使用氧化鈣,氧化鈣與原料中所含得微量水及反應(yīng)中不斷生成得水作用形成氫氧化鈣,足以供碘代反應(yīng)催化之用。為使氫氧化鈣生成適當,應(yīng)控制水分含量。②必須除去過量得氫氧化鈣,否則過濾困難會造成產(chǎn)品流失。有效措施:加入氯化按溶液使之與氫氧化鈣生成可溶性鈣鹽而除去。反應(yīng)中生成得碘化鈣也能因與氯化銨作用而除去。56③碘化物遇熱易分解,在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高;一般在1h內(nèi)升至20℃,然后1h升至30℃,再于5h內(nèi)升至50℃,于5h內(nèi)逐步升溫到90℃④碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制備化合物S得工藝已應(yīng)用多年優(yōu)點:收率穩(wěn)定,產(chǎn)物易精制。但DMF價格較貴,單耗高,且應(yīng)嚴格控制水分。據(jù)報道應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化方法以TEBA為催化劑,丙酮為溶劑,進行置換反應(yīng),化合物s得收率可提高5%,且質(zhì)量也符合生產(chǎn)要求。575、

氫化可得松得制備⑴工藝原理氫化可得松最后步驟:微生物氧化、提取、分離和精制。反應(yīng)就是利用藍色梨頭霉得11β-羥化能力,對化合物S進行微生物氧化,在C-11位引入β-羥基得到。反應(yīng)中,藍色梨頭霉能產(chǎn)生11β-羥化酶,但氧化專屬性不高,同時也產(chǎn)生11α-羥化酶、7α-羥化酶和6β-羥化酶。生成氫化可得松:11β–羥基化合物得同時,還生成表氫可得松,即11α-羥基化合物,以及少量其她位置得羥基化合物?！嘣谒{色梨頭霉氧化完畢后,還須分離提純,將C-11羥基化合物萃取到乙酸丁酯中。然后用甲醇-二氯乙烷作為溶劑,分離a-體和β-體。58⑵工藝過程將藍色梨頭霉菌接種到土豆斜面培養(yǎng)基上,28℃下培養(yǎng)4～5天,孢子成熟后,用無菌生理鹽水制成孢子懸浮液供制備種子用。種子培養(yǎng)基成分有葡萄糖、玉米漿和硫酸銨,PH值為5、7～6、3。將孢子懸浮液以一定比例接入種子罐,28℃下培養(yǎng)28～32h。待培養(yǎng)液得PH值達到4、2～4、4,菌體濃度達35%以上,鏡檢無雜菌且菌絲粗狀時即可轉(zhuǎn)入發(fā)酵罐。藍色梨頭霉菌投入發(fā)酵體積得0、15%得中間體化合物乙醇溶液,調(diào)節(jié)好通氧量,氧化8~14h,再投入0、15%中間體化合物乙醇溶液,氧化40h。取樣做比色試驗,檢查反應(yīng)終點,到達終點后,濾出菌絲,發(fā)酵液用醋酸丁酯多次提取,合并提取液,減壓濃縮至適量,冷卻至0—10℃,過濾,干燥,得氫化可得松粗品。將粗品加入16~18倍8%甲醇－二氯乙烷溶液中,加熱回流使其全溶解,趁熱過濾,濾液冷至0-5℃,過濾,干燥,得氫化可得松,收率44%。596061626364原輔材料得制備1、

薯芋皂素得制備氫化可得松得有機合成原料薯芋皂素(diosgenin)系由苷元薯黃皂苷和糖兩部分組成。糖部分就是以兩分子得鼠李糖和一分子得葡萄糖縮合而成。在酸性條件下水解,薯芋皂素得氧苷鍵斷裂,分別得到薯芋皂素和糖部分。薯芋皂素65將穿地龍或黃山藥等薯芋科植物切碎,先用水浸泡數(shù)小時放掉浸液,加入2、5倍體積得3%稀硫酸,在2、74×104Pa下,加入熱水水解4～6小時,稍微冷卻后,放掉酸液,出料,砸(za)碎后,用水洗至pH6～7,曬干。將干燥物投入提取罐,用7倍量得汽油反復萃取,萃取溫度控制在60±2℃。將萃取液濃縮至一定體積,冷卻析出結(jié)晶。過濾,得到薯芋皂素,熔點195～205℃。另據(jù)報道,將薯芋科植物得根莖用水浸泡,帶水磨碎,先分離出纖維,對剩余得皂素淀粉液用酶解法除去糖部分,然后加酸水解,可使薯芋皂素得收率提高到54～70%。用乙醇作為提取溶劑,經(jīng)回流加熱直接提取這種方法克服了用汽油提取得缺點,具有操作安全,工藝簡單,裸取率高等特點。66

也可用薯芋科植物為原料(312kg),用鹽酸水解,水解物用水洗至中性、殘渣烘干制得水解干燥物,在水解千燥物中均勻加入其質(zhì)量1%～5%得活性炭和石灰,用汽油加熱連續(xù)提取8h,汽油液提取濃縮,結(jié)晶,過濾,干燥既得。該工藝可以改善薯芋皂素得品質(zhì),提高薯芋皂素得熔點,減少雜質(zhì),提高薯芋皂素得收率。提取工藝中,先將汽油放入原料中,按固定得回流速度先行加熱回流2h,每隔0、5h將浸泡得汽油放出一次,萃取時間為5～6h。該工藝不僅可縮短提取得時間,節(jié)約能耗,而且可提高產(chǎn)率。該方法得生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果得比較見表。67表

薯芋皂素新生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果得比較68新方法就是借助超臨界流體萃取法從薯芋科植物中提取薯芋皂素,采用臨界CO2作為溶劑,在P萃取=15～35MPa,T萃取=35～80℃,P解析=

5、5～15MPa,T解析=40～70℃下通入CO2,循環(huán)萃取2～4h提取薯芋皂素。此法具有提取收率高(5、93%),純度高(94、9%),操作簡單,工藝安全,生產(chǎn)周期短等優(yōu)點。

我國目前所生產(chǎn)得甾體激素藥物,基本都就是以薯芋皂素為原料,繼續(xù)擴大生產(chǎn),資源日趨緊張,急需開辟使用其她得甾體原料。我國南方大量種植劍麻,制麻廢水中含有豐富得劍麻皂素可供使用。最近十多年,國內(nèi)對劍麻皂素得提取分離和改造合成已陸續(xù)做了不少工作,但就是沒有取得明顯得經(jīng)濟效益。劍麻皂素得原料易得,只要降低成本,提高含量,能夠達到與薯芋皂素同質(zhì)同價,就是具有很大競爭力得。692異丙醇鋁得制備異丙醇鋁由鋁片和異丙醇反應(yīng)制得。為加速反應(yīng),常加入少量三氯化鋁,使生成少量活性更高得氯代異丙醇鋁。具體操作如下:將鋁片、異丙醇和三氯化鋁投入干燥反應(yīng)罐中,回流冷凝器得上部配置干燥裝置,加熱回流開始時,即可停止加熱,使其自然回流反應(yīng),若鋁片尚未全溶而回流停止時,可稍加熱或補加異丙醇,直到鋁片全部溶于溶劑。常壓蒸餾,后減壓蒸餾回收異丙醇,冷卻。密閉貯存異丙醇鋁,備用。本反應(yīng)需無水操作,當系統(tǒng)所含水分＞0、2%時,沃氏氧化收率急劇下降。另外反應(yīng)過程H2產(chǎn)生,屬放熱反應(yīng)∴為一級防爆,特別注意生產(chǎn)安全,反應(yīng)罐上應(yīng)配有防爆裝置。703Raney鎳得制備蘭尼鎳(RaneyNi)系由鋁鎳合金(含鎳50%)和濃氫氧化鈉液作用得到。由此制得得活性鎳呈多孔性,其表面積很大,能吸附大量得氫,也稱之為骨架鎳。將粉狀鎳鋁合金慢慢加入苛性鈉溶液中,伴隨有氣泡產(chǎn)生,當氣泡很多時,可加少量乙醇消沫,加畢,溫度上升至84℃左右。然后加熱到85～95℃,保溫反應(yīng)4h。反應(yīng)畢,冷卻,靜置,分出水層,用水反復洗滌,直至PH值為10為止。將活性鎳浸于水中貯存。71∵制備工藝條件,例如反應(yīng)溫度、堿濃度和用量以及反應(yīng)時間、洗滌條件不同,所得活性鎳在分散程度、鋁得殘留量及氫得吸附量等方面也相應(yīng)不同。∴各自制得得活性鎳活性也不相同,一般活性鎳按比重得不同可分為W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8和T1等型號。一般活性鎳活性大小順序可分為;W6＞W(wǎng)7＞W(wǎng)3、W4、W5＞W(wǎng)2＞W(wǎng)1＞W(wǎng)8

。通常每克活性鎳應(yīng)能吸附25～150ml氫氣?！咂浔砻娓稍锖笥龅娇諝庵械醚跫纯蓜×已趸紵?故應(yīng)注意防火和安全生產(chǎn)。另外,制得得活性鎳尚殘存有10%～15%得鋁,鋁得殘存量越少,吸附得氫越多,活性也就越高。724副產(chǎn)物得綜合利用氫化可得松合成工藝中得主要副產(chǎn)物就是表氫化可得松,一般比例為氫化可得松得1/3。表氫化可得松就是無生理活性得物質(zhì),一般可將表氫化可得松轉(zhuǎn)化為可得松(Cortisone)或其她得甾體激素如氟氫可得松(Fludrocortisone)加以利用。735、污染物治理氫化可得松生產(chǎn)工藝中,主要得污染物就是含鉻廢水。含鉻廢水對環(huán)境和人體均產(chǎn)生危害。對于制藥企業(yè)排放得無機物廢水,鉻含量就是重要得監(jiān)測項目。因此,必須對含鉻廢水進行嚴格治理。在含鉻廢水中,一般以Cr3+和Cr6+得形式出現(xiàn)。一般認為Cr3+就是生物所必需得微量元素,有激活胰島素、增加葡萄糖得利用等作用。Cr3+不易被消化道吸收,在皮膚表層與蛋白質(zhì)結(jié)合形成穩(wěn)定絡(luò)合物,∴不易引起皮炎和鉻瘡(鉻潰瘍)。Cr3+在動物體內(nèi)得肝、腎、脾和血中不易蓄積,而在肺部存量較多,故對肺有一定得傷害。Cr3+對抗凝血活素也有抑制作用。實驗證明,Cr6+為致癌、致畸和致突變得物質(zhì),Cr3+得毒性僅為Cr6+得1%。74Cr6+主要對人體產(chǎn)生以下危害:刺激皮膚,引起過敏反應(yīng);損害呼吸系統(tǒng)及內(nèi)臟器官;多數(shù)研究者傾向于鉻化合物可導致呼吸系統(tǒng)腫瘤,主要就是支氣管