呼吸科患者屏障破壞、念珠菌定植與感染的關(guān)系

呼吸科患者

念珠菌定植、黏膜侵襲力、屏障破壞與感染關(guān)系呼吸科患者現(xiàn)狀概述（呼吸科疾病種類多，飽受念珠菌感染侵襲）呼吸科患者疾病類型繁多,為真菌感染提供溫床呼吸科以慢性阻塞性疾病、肺炎等為主，年齡不同疾病譜存在差異。蔡柏薔李龍蕓主編.協(xié)和呼吸病學(xué).中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2005版.呂昕沈一平.呼吸內(nèi)科患者住院原因的帕累托圖分析.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2008;32(4):467-469.低年齡組患者主要因肺炎、氣胸、哮喘和肺結(jié)核住院在高年齡組除外上述疾病，COPD和肺癌是主要住院原因呼吸科患者飽受念珠菌感染“侵襲”真菌感染率范洪.呼吸系統(tǒng)疾病住院患者痰液真菌培養(yǎng)結(jié)果分析.中華全科醫(yī)師雜志.2003;1(2)24-26.收集1999年1月至2001年12月因呼吸系統(tǒng)疾病住院的患者631例，其中有144例發(fā)生真菌感染。白色念珠菌感染發(fā)生在慢性支氣管炎患者中的比率明顯高于其他疾?。≒＜0.01），熱帶念珠菌感染發(fā)生在肺腫瘤患者的比率明顯高于其他疾?。≒＜0.01）。慢性支氣管炎、肺腫瘤、肺氣腫、肺心病和肺炎等患者真菌感染發(fā)生率在4.6%-40.7%之間，需提高臨床關(guān)注值得關(guān)注的是，國(guó)內(nèi)研究顯示肺念珠菌病明顯攀升，發(fā)生率已超過(guò)曲霉劉又寧.中國(guó)1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調(diào)查.中華結(jié)核和呼吸雜志.2011;2(34)86-90.占所有肺真菌病的比例近10年，肺念珠菌病發(fā)病率始終居高不下且呈上升趨勢(shì)，而肺曲霉病呈下降趨勢(shì)一項(xiàng)多中心回顧性研究，收集2008年至2009年全國(guó)16家醫(yī)院共474例滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)的肺真菌病患者，其中327例（68.9%）根據(jù)組織病理學(xué)檢查獲得真菌感染證據(jù)，1998-2004年收集到的肺念珠菌病患者占所有肺真菌病的比例為25.3%，至2005-2007年這一比例上升至38.4%；而肺曲霉菌病患者近10年間所占比例呈下降趨勢(shì)。肺部曲霉感染下降與機(jī)體免疫能力密切相關(guān)：最新研究表明，曲霉感染與機(jī)體IL-1a等免疫因子變化正相關(guān)CaffreyAKetal.PLoSPathog.2015Jan28;11(1):e1004625.來(lái)自蒙大拿州立大學(xué)（MontanaStateUniversity）的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)IL-1α或可幫助抵御肺部曲霉感染。研究人員通過(guò)對(duì)健康的免疫系統(tǒng)進(jìn)行研究來(lái)觀察其對(duì)煙曲霉菌產(chǎn)生免疫反應(yīng)的機(jī)制。IL-1α可促進(jìn)白細(xì)胞進(jìn)入到感染位點(diǎn)實(shí)施真菌的殺滅活動(dòng)。白細(xì)胞補(bǔ)給不足，煙曲霉菌就會(huì)繼續(xù)入侵肺部組織并且不斷生長(zhǎng)，直至患者死亡。感染后時(shí)間(h)煙曲霉感染大鼠支氣管肺泡灌洗液和肺組織中IL-1a表達(dá)情況。肺念珠菌感染與多方面因素相關(guān)，而非單純的免疫因素，更值得臨床關(guān)注蔡柏薔李龍蕓主編.協(xié)和呼吸病學(xué).中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2005版.GowNAetal.NatRevMicrobiol.2011Dec12;10(2):112-22.Garnacho-MonteroJ,etal.RevEspQuimioter.2013Jun;26(2):173-88治療藥物及手段：類固醇糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、機(jī)械通氣、留置導(dǎo)尿管、中心靜脈插管、全腸外營(yíng)養(yǎng)等患者因素：老年、胃腸道功能差、肝腎功能差等疾病因素：念珠菌感染侵襲念珠菌定植與檢驗(yàn)（通過(guò)恰當(dāng)?shù)姆椒杉霸绨l(fā)現(xiàn)定植念珠菌）念珠菌定植屏障破壞黏膜侵襲力念珠菌廣泛定植于人體的多個(gè)部位支氣管肺泡灌洗樣本中機(jī)械通氣患者念珠菌定植率為26.6%

1糞便樣本中潰瘍性結(jié)腸炎念珠菌定植率為86%

2活組織檢查十二指腸潰瘍念珠菌定植率為80%

2腹腔液樣本中潰瘍性穿孔念珠菌定植率為41%

2AzoulayE,etal.Chest.2006Jan;129(1):110-7.KumamotoCA.CurrOpinMicrobiol.2011Aug;14(4):386-91.

判斷念珠菌定植與感染——常見(jiàn)標(biāo)本及檢驗(yàn)流程倪語(yǔ)星.臨床微生物學(xué)檢驗(yàn).人民衛(wèi)生出版社.第5版:300-303.念珠菌檢查標(biāo)本：血液、腦脊液、尿液、穿刺液、分泌物等

念珠菌檢驗(yàn)的主要方法標(biāo)本直接檢查：直接顯微鏡檢查、G試驗(yàn)、抗原檢測(cè)、抗體檢測(cè)、核酸檢測(cè)分離培養(yǎng)鑒定：芽管形成試驗(yàn)、厚膜孢子形成實(shí)驗(yàn)、糖同化或發(fā)酵實(shí)驗(yàn)臨床常用檢驗(yàn)方法GriffinAT,HansonKE.CurrInfectDisRep.2014Aug;16(8):415.檢驗(yàn)方法優(yōu)勢(shì)不足直接鏡檢法快速價(jià)格低廉敏感性培養(yǎng)法無(wú)傾向性多種標(biāo)本類型菌種識(shí)別部分可進(jìn)行敏感性測(cè)試敏感性速度慢潛在實(shí)驗(yàn)室污染組織病理學(xué)確定侵襲性疾病侵襲性操作取樣偏差可能性種屬鑒別模棱兩可沒(méi)有特定菌種核酸擴(kuò)增檢測(cè)菌種特異性檢測(cè)多菌種檢測(cè)廣譜PCR多種標(biāo)本類型相對(duì)快速高度敏感性和特異性價(jià)格貴菌種檢測(cè)與預(yù)期設(shè)計(jì)相關(guān)檢測(cè)死亡菌株潛在實(shí)驗(yàn)室污染測(cè)序庫(kù)數(shù)據(jù)有限部分FDA未推薦核酸雜交探針原位雜交納米技術(shù)快速檢測(cè)血培養(yǎng)陽(yáng)性適用于組織菌種限制菌株數(shù)量限制敏感性劣于NAAT蛋白種類識(shí)別MALDI-TOFMS快速菌種識(shí)別試劑及人員成本較低需要培養(yǎng)儀器費(fèi)用光譜數(shù)據(jù)庫(kù)局限性抗原檢測(cè)非培養(yǎng)加速試驗(yàn)交叉反應(yīng)和干擾物依據(jù)患者疾病類型敏感性多樣用于判斷定植菌在眾多微生物檢驗(yàn)方法中，直接鏡檢和培養(yǎng)法可用于判斷定植菌；其他檢驗(yàn)方法則用于判斷是否為侵襲性真菌感染診斷。直接鏡檢是念珠菌定植最簡(jiǎn)單、實(shí)用的診斷方法倪語(yǔ)星.臨床微生物學(xué)檢驗(yàn).人民衛(wèi)生出版社.第5版:300-303.朱迎剛,瞿介明.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2011;10(5):421-422.標(biāo)本的直接檢查，直接顯微鏡檢查：取膿汁、痰和局部炎癥性分泌物直接涂片，革蘭染色后直接鏡檢，顯微鏡下見(jiàn)到革蘭陽(yáng)性（著色不均勻）、圓形或卵圓形菌體或孢子及假菌絲，可確定為念珠菌定植。形態(tài)學(xué)上，由于念珠菌屬為酵母樣真菌，定植狀態(tài)為孢子形態(tài)，一定狀態(tài)下轉(zhuǎn)化為真菌絲時(shí)，則提示為侵襲性感染。鏡檢結(jié)果舉隅假菌絲和芽孢（痰標(biāo)本，PAS染色）白念珠菌（米粉吐溫80培養(yǎng)基，見(jiàn)厚壁孢子）假菌絲白念珠菌（米粉吐溫80培養(yǎng)基，高倍鏡）培養(yǎng)法：白念珠菌在不同培養(yǎng)基上菌落特征不同白念珠菌在沙保弱葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基上呈乳白色偶見(jiàn)淡黃色，表面光滑有濃酵母氣白念珠菌在血平板上呈灰色或奶油色，表面光滑有濃酵母氣味熱帶念珠菌（科瑪嘉培養(yǎng)基，菌落產(chǎn)生鐵銹色色素）近平滑念珠菌（SDA）光滑念珠菌（科瑪嘉培養(yǎng)基，菌落產(chǎn)生紫紅色色素）念珠菌的黏膜侵襲力念珠菌定植屏障破壞黏膜侵襲力白念珠菌的致病過(guò)程與形態(tài)變化相關(guān)影響因素MayerFLetal.Virulence.2013Feb15;4(2):119-28.黏附宿主細(xì)胞或附屬物(導(dǎo)管)向觸性形態(tài)變化侵入宿主細(xì)胞形成損害或在生物被膜表面形成被膜感染發(fā)生致病過(guò)程念珠菌液泡功能是毒力形成的重要部分白念珠菌作為臨床重要條件致病真菌，在定殖及侵染宿主的過(guò)程中，該病原菌需要面臨宿主免疫系統(tǒng)所造成的氧化壓力的攻擊。液泡TRP鈣通道通過(guò)調(diào)控氧化壓力應(yīng)答以及液泡與線粒體的功能，在白念珠菌耐受氧化壓力過(guò)程中發(fā)揮重要功能。OlsenI.JOralMicrobiol.2014Apr1;6.念珠菌具有“親上皮細(xì)胞”特性

——通過(guò)內(nèi)吞和滲透進(jìn)入上皮細(xì)胞念珠菌侵入上皮細(xì)胞粗箭頭，內(nèi)吞作用細(xì)箭頭，滲透作用SheppardDCetal.ColdSpringHarbPerspectMed.2014Nov3;5(1).白念珠菌對(duì)呼吸道黏膜上皮細(xì)胞侵襲具有一定獨(dú)特性白念對(duì)呼吸道黏膜的侵襲：白念珠菌CAT1酶能夠保護(hù)自身免受呼吸道過(guò)氧化氫(H2O2)殺傷威脅。白念珠菌超氧化物歧化酶（SODs）作用于呼吸道巨噬細(xì)胞的活性氧自由基（ROS），免于被呼吸道清除。FrohnerIEetal.MolMicrobiol.2009Jan;71(1):240-52.C.a.白念珠菌。O2-負(fù)氧離子。Sod超氧化物歧化酶。H2O2過(guò)氧化氫。NADPHoxidase還原型輔酶氧化酶。胞外胞內(nèi)骨髓巨噬細(xì)胞白念獨(dú)特“保護(hù)”能力增加其對(duì)呼吸道黏膜的侵襲性白念珠菌同樣能夠輕松突破腸道粘膜，形成侵襲性感染GowNAetal.NatRevMicrobiol.2011Dec12;10(2):112-22.VS呼吸科患者的屏障破壞（呼吸科基礎(chǔ)疾病及診療手段破壞患者屏障完整性）念珠菌定植屏障破壞黏膜侵襲力機(jī)械通氣在呼吸功能衰竭發(fā)生時(shí)，能有效改善患者的通氣狀況，是挽救垂危生命的一個(gè)很重要的治療手段，但同時(shí)它也給患者帶來(lái)醫(yī)院感染和器官損害，并已成為長(zhǎng)期應(yīng)用呼吸機(jī)患者的主要死亡原因之一。解剖生理屏障破壞——機(jī)械通氣機(jī)械通氣使患者呼吸道防御屏障破壞氣管插管擾亂了患者呼吸道屏障的完整性，主動(dòng)防御系統(tǒng)被削弱病原體進(jìn)入鼻腔或口咽胃腸道：細(xì)菌積聚仰臥位霧化吸入污染鎮(zhèn)靜狀態(tài)廣譜抗生素全身治療PalmerLB.etal.CurrOpinPulmMed.2009May;15(3):230-5.機(jī)械通氣是患者呼吸道念珠菌感染的高危因素機(jī)械通氣患者比例(%)n=39n=85(患者例數(shù))一項(xiàng)前瞻性、病例對(duì)照研究，納入2008年2月至2009年1月期間土耳其6個(gè)醫(yī)療中心的患者，分為念珠菌感染組和對(duì)照組，83例感染組患者中有39例(47%)接受機(jī)械通氣治療，221例對(duì)照組中有85例(38.5%)接受機(jī)械通氣治療。YaparN,etal.MedMycol.

2011Jan;49(1):26-31.接受機(jī)械通氣治療的患者感染念珠菌比例更高解剖生理屏障破壞——留置導(dǎo)管在日常醫(yī)療實(shí)踐中，血管內(nèi)置管是不可或缺的處置手段。然而，隨之產(chǎn)生的導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，包括機(jī)械損傷、感染等問(wèn)題也日益凸顯。導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染(CAUTIs)是最常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性感染。美國(guó)每年有超過(guò)100萬(wàn)例罹患CAUTIs患者,占醫(yī)院獲得性感染40%，醫(yī)院獲得性尿路感染的80%。JacobsenSM,etal.ClinMicrobiolRev.2008Jan;21(1):26-59.

血管內(nèi)導(dǎo)管置入是念珠菌感染高危因素不同部位血管內(nèi)導(dǎo)管置入均可導(dǎo)致念珠菌感染，其中頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管置入所致念珠菌感染比率可高達(dá)55%回顧性收集西班牙大型綜合醫(yī)院2005年1月至2008年11月所有靜脈導(dǎo)管尖端念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者數(shù)據(jù)，排除念珠菌感染及臨床數(shù)據(jù)不足患者后共40例，分析不同操作狀態(tài)下念珠菌檢出情況。López-MedranoF,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2012Jun;73(2):157-61.念珠菌感染百分比(%)n=12n=22n=7n=1(菌株數(shù))鎖骨下靜脈導(dǎo)管頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管股靜脈導(dǎo)管外周靜脈導(dǎo)管導(dǎo)尿管生物膜形成

2（導(dǎo)管涂層與宿主蛋白質(zhì)接觸→引入致病菌→附屬細(xì)胞壁形成→細(xì)胞壁粘附和增殖→生物膜成熟化→分離）尿路病原菌的致病機(jī)制包括定植于導(dǎo)尿管和(或)黏膜部位、逃避宿主防御系統(tǒng)、復(fù)制、破壞宿主細(xì)胞，其中留置導(dǎo)尿管病原菌生物膜的形成最為關(guān)鍵1。導(dǎo)尿管的插入可能損傷尿道黏膜,從而有利于細(xì)菌黏附。此外留置導(dǎo)尿管擾亂了宿主正常的防御機(jī)制,造成膀胱過(guò)度充盈和排尿不全,而殘余尿量增多更有利于細(xì)菌生長(zhǎng)1。留置導(dǎo)尿管為尿路感染提供了一個(gè)平臺(tái)1.曹江紅,李光輝.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):385-388.2.JacobsenSM,etal.ClinMicrobiolRev.2008Jan;21(1):26-59.

早期抗真菌治療聯(lián)合導(dǎo)管撤出可改善患者預(yù)后前48h撤管+抗菌治療患者(%)一項(xiàng)前瞻性研究，觀察不同治療措施對(duì)念珠菌血流感染陽(yáng)性患者預(yù)后的影響，其中導(dǎo)管撤出聯(lián)合早期抗真菌治療患者共37例，有30例病情好轉(zhuǎn)

1。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)對(duì)中心靜脈導(dǎo)管所致血流感染的治療建議2：念珠菌感染念導(dǎo)管撤出血培養(yǎng)陽(yáng)性后給予適當(dāng)抗真菌治療14天1.Garnacho-MonteroJ,etal.JAntimicrobChemother.2013Jan;68(1):206-13.2.CaudaR.Drugs.

2009;69Suppl1:33-8.

早期抗真菌治療聯(lián)合導(dǎo)管撤出可使多數(shù)患者病情好轉(zhuǎn)P=0.018免疫屏障破壞——COPD患者以氣道炎癥為主要表現(xiàn)氣道炎癥黏液纖毛功能障礙支氣管收縮結(jié)構(gòu)改變炎癥細(xì)胞增加；介質(zhì)水平升高AgustiAG.RespirMed.2005Jun;99(6):670-82.老啟芳等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2014;37(12):903-8.COPD患者小氣道壁上皮細(xì)胞變性、壞死、糜爛、化生、纖毛脫落、黏液杯狀細(xì)胞增生、氣道平滑肌細(xì)胞增生，排列紊亂，以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞大量浸潤(rùn)。COPD支氣管COPD慢性炎癥加劇肺損傷，破壞支氣管纖毛清除系統(tǒng)蔡柏薔李龍蕓。協(xié)和呼吸病學(xué).2011.804-824.AngelisNetal.JThoracDis.2014Mar;6Suppl1:S167-72.COPD患者炎癥細(xì)胞及因子升高，機(jī)體免疫功能受到影響COPD惡性循環(huán)機(jī)制與感染發(fā)生密切相關(guān)AgustiAG.RespirMed.2005Jun;99(6):6