藥物化學(xué)課件

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PeripheralNervousSystemDrugs

傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)

外周神經(jīng)系統(tǒng)本章內(nèi)容擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥(循環(huán)系統(tǒng))組胺H1受體拮抗劑局部麻醉藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)外周神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿的生物合成

P58

與受體結(jié)合

降解

乙酰膽堿的作用：軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。

問題：乙酰膽堿的特點(diǎn)有哪些？作用迅猛，生理活性很高，專特性不強(qiáng)。脂溶性不大，不易透過血腦屏障。極易被膽堿酯酶水解。

乙酰膽堿不適合藥用結(jié)構(gòu)改造

Ach結(jié)構(gòu)分析:1、兼有乙酸酯和季銨結(jié)構(gòu)，親脂部分小，易水合而溶于水，易水解。2、酶（乙酰膽堿酯酶，AchE）的催化而水解。提高穩(wěn)定性:1、在酯的近旁引入甲基，增加空間位阻。2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通過氨基供e效應(yīng)使酯羰基極性降低，以延緩水解。Ex:氯貝膽堿。P59一、擬膽堿藥(一)膽堿受體激動(dòng)劑(二)膽堿酯酶抑制劑1、可逆性膽堿酯酶抑制劑2、不可逆性膽堿酯酶抑制劑[附]膽堿酯酶重活化劑二、抗膽堿藥

(一)M-受體拮抗劑(二)N2-受體拮抗劑第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs

擬膽堿藥:一類具有與Ach相似作用的藥物?！裟憠A受體激動(dòng)劑◆乙酰膽堿酯酶抑制劑氯化乙酰甲膽堿空間位阻效應(yīng)一、膽堿受體激動(dòng)劑氯化氨甲酰膽堿P-π共軛效應(yīng)硝酸毛果蕓香堿五元內(nèi)酯環(huán)氯貝膽堿BethanecholChloride

結(jié)構(gòu)和命名(±)-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙胺·Cl-結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

穩(wěn)定性:1、P-π共軛效應(yīng)。2、-CH3空間位阻效應(yīng)。性狀:極易溶于水；水溶液穩(wěn)定可高溫消毒。

氯貝膽堿的合成·Cl-二、乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChEAch集聚Ach增強(qiáng)、時(shí)間延長（擬膽堿作用）

可逆性膽堿酯酶抑制劑

不可逆性膽堿酯酶抑制劑可逆性膽堿酯酶抑制劑

毒扁豆堿(Physostigmine)西非洲產(chǎn)毒扁豆中提取的一種生物堿。第一個(gè)用于臨床的抗AChE藥物(依色林)，用于眼科治療青光眼，因毒性大，已少用。

作用特點(diǎn)極易透過B-B-B。作用廣泛，強(qiáng)烈且持久。性質(zhì)不穩(wěn)定，毒性太大。只用于治療青光眼和中藥麻醉的催醒。結(jié)構(gòu)分析1、分子中主要為親脂性基團(tuán)，脂溶性較大，極易透過B-B-B。2、酯鍵由氨基甲酸與酚形成，易水解。水解后的氨基甲酸不穩(wěn)定，迅速分解成甲胺和CO2。3、易被氧化，發(fā)生自動(dòng)氧化的活性相當(dāng)于對(duì)氨基酚。毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)改造芳胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)引入季銨離子N,N-二甲基氨基甲酸酯溴新斯的明溴新斯的明

NeostigmineBromide化學(xué)名:溴化-N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨可逆性膽堿酯酶抑制劑

作用特點(diǎn)：

水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定。不易透過B-B-B。用于重癥肌無力的治療。

溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成路線酶中毒不可逆性膽堿酯酶抑制劑不可逆性膽堿酯酶抑制劑DDVPDipterex

敵敵畏敵百蟲Sarin

Tabun

Soma不可逆性膽堿酯酶抑制劑沙林塔崩梭曼[附]膽堿酯酶重活化劑

這是一些肟類衍生物，它具有親電的季銨基和親核的肟基，可以迅速地將中毒酶上的磷?；饷撓聛?，恢復(fù)酶的活性。解磷定第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrug乙酰膽堿的作用軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。膽堿受體拮抗劑治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造成的病理狀態(tài)。藥物作用

能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生擬膽堿作用，卻妨礙Ａch或擬膽堿藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗Ach或擬膽堿藥作用的藥物。一、茄科生物堿類M膽堿

受體拮抗劑

來自茄科植物顛茄、茛菪、曼陀羅中的一類生物堿。

硫酸阿托品α-（羥甲基）苯乙酸-8-氮雜雙環(huán)［3.2.1］-3-辛酯硫酸鹽一水合物12345678阿托品(atropine)天然存在于植物中為左旋茛菪堿，作用強(qiáng)，毒性大，在提取過程中受熱，即轉(zhuǎn)為消旋體阿托品。理化性質(zhì)1、酯鍵，堿性條件下易水解。2、阿托品堿性較強(qiáng)，水溶液能使酚酞變紅。3、Vitali顯色反應(yīng)(莨菪酸特有反應(yīng))P66。4、與硫酸、重鉻酸鉀加熱，水解產(chǎn)物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁異臭)。5、可與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)。作用散瞳，平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛，有機(jī)磷中毒等。Atropine的結(jié)構(gòu)改造

結(jié)構(gòu)與中樞作用（成季銨鹽）二、合成M膽堿受體拮抗劑

溴丙胺太林

PropanthelineBromide是從Atropine結(jié)構(gòu)改造發(fā)展的抗膽堿藥之一。

作用?

較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。?

對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性。M受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系1、R1、R2為較大的疏水性基團(tuán)，如環(huán)烴、雜環(huán)等。2、R3多為H、OH、CH2OH等，與受體形成氫鍵。3、多數(shù)X為酯鍵，但不是必須。4、N為季銨鹽或叔胺，與受體負(fù)離子部位結(jié)合。5、n在2～4之間，n=2最佳。

三、N膽堿受體拮抗劑

神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑（心血管藥物）。神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑（肌松藥）。

右旋氯筒箭毒堿

生物堿類肌松藥

最早應(yīng)用于臨床的肌松藥是從南美洲產(chǎn)防己科植物中提出的有效成分右旋氯化筒箭毒堿，為箭毒(Curare)的主要成份。1935年分離得到。右旋氯筒箭毒堿

(d-Trbocurarinechloride)H·5H2O結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雙季銨結(jié)構(gòu)作用特點(diǎn)：非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，注射液用于腹部外科手術(shù)，須做好急救準(zhǔn)備。結(jié)構(gòu)改造苯磺阿曲庫銨SoftDrug軟藥的優(yōu)點(diǎn):

解決了神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的蓄積中毒。

結(jié)構(gòu)改造方向:1、分子中具有雙季銨結(jié)構(gòu)。2、雙季銨結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)季銨N相隔10-12原子。3、季銨N的位引入吸e基團(tuán)后，藥物代謝產(chǎn)物無活性，避免了蓄積中毒。碘化十甲季銨

(DecamethoniumIodide)氯化琥珀酰膽堿(司可林)

(Scoline)溴化六甲季銨

(HexamethoniumBromide)N1-受體阻斷劑，治療高血壓。

溴己氨膽堿

(Hexacarbacholinebromide)當(dāng)n>12時(shí)，箭毒樣作用減弱。

泮庫溴胺(雙季松龍)

(Pancuroniumbromide)雙季銨結(jié)構(gòu)雄甾烷母核肌松作用強(qiáng)與常用麻醉藥同用不會(huì)發(fā)生沉淀課堂小結(jié)1、掌握擬膽堿藥(膽堿受體激動(dòng)劑氯貝膽堿；AChE抑制劑溴新斯的明)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及性質(zhì)，了解其合成。2、熟悉抗膽堿藥(阿托品、右旋氯筒箭毒堿、泮庫溴銨)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及性質(zhì)。3、了解本類藥物構(gòu)效關(guān)系及發(fā)展近況。1、字體安裝與設(shè)置如果您對(duì)PPT模板中的字體風(fēng)格不滿意，可進(jìn)行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項(xiàng)卡中，點(diǎn)擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）在圖“替換”下拉列表中選擇要更改字體。（如下圖）在“替換為”下拉列表中選擇替換字體。點(diǎn)擊“替換”按