第07章-膽堿受體阻斷藥-課件

第七章膽堿受體阻斷藥Cholinoceptor-blockingdrug第二篇外周神經系統(tǒng)藥理

膽堿受體阻斷藥定義：對膽堿受體親和力強，能與乙酰膽堿或其擬似藥競爭結合受體，無內在活性，從而阻礙擬膽堿藥對膽堿受體的激動，發(fā)揮抗膽堿作用。分類:

M受體阻斷藥：平滑肌解痙藥，與毛果蕓香堿相反作用。

天然的阿托品類生物堿：

阿托品、東莨菪堿等人工合成代用品：后馬托品和普魯本辛等。

N受體阻斷藥:

N1受體阻斷藥（又稱神經節(jié)阻斷藥）美加明、咪噻吩

N2受體阻斷藥（又稱骨骼肌松弛藥）筒箭毒堿等2

第一節(jié)M受體阻斷藥托品類生物堿：由托品酸和有機堿結合而成的有機酯類。阿托品（atropine）東莨菪堿（scopolamine）山莨菪堿（Anisodamine）樟柳堿（ainisodine）阿托品的合成代用品1.合成擴瞳藥后馬托品（Homatropine）托吡卡按（tropicamide）2.合成解痙藥丙胺太林（propantheline）—季銨類解痙藥雙環(huán)胺（dicyclomine）—叔胺類

3阿托品（Atropine）【來源】

從茄科植物顛茄、曼陀羅或莨菪等中提取的生物堿，為消旋莨菪堿。

阿托品是M-R的競爭性阻斷藥（competitiveantagonist）。【藥動學】

口服或粘膜給藥均易吸收；口服1h達Cmaxt1/2為2h

眼睛作用可持續(xù)72h，其它組織4h12h后約60%以原形從尿排出

4作用廣泛：

唾液腺、支氣管、汗腺最敏感

臟器平滑肌和心臟中胃壁細胞[影響胃酸分泌因素多]低

ScopoloamineAtropineAcetylcholine【藥理作用】小劑量阿托品能阻斷ACh或擬膽堿藥與M受體結合，發(fā)揮拮抗作用，但對不同M受體亞型的選擇性低。5眼睛：正好與毛果蕓香堿相反擴瞳：阻斷瞳孔括約肌M受體，松弛括約肌。用于檢查眼底、虹膜炎；眼內壓升高：系不良反應；禁用于青光眼患者；調節(jié)麻痹：視遠物清楚內臟平滑肌：松弛內臟平滑肌，尤對痙攣狀態(tài)的平滑肌緩解胃腸絞痛松馳膀胱平滑肌膽絞痛需配用度冷丁

胃腸道平滑肌>膀胱逼尿肌>輸尿管、膽管、支氣管、子宮平滑肌6抑制腺體分泌：小劑量即可使唾液腺、汗腺分泌減少，引起口干和皮膚干燥--夏天易中暑用于盜汗、流涎和麻醉前給藥淚腺、呼吸道分泌減少對胃酸分泌影響小心臟：低劑量時可阻斷副交感神經節(jié)后纖維M1受體，抑制負反饋，使ACh釋放增加，心率輕度、短暫減慢；中高劑量阻斷竇房結M2受體，使心率加快，其程度與迷走神經的張力有關

治療迷走神經過度興奮所致的心動過緩和房室傳導阻滯7血管與血壓：

小劑量（治療量）基本上無影響，因大多數(shù)阻力血管無膽堿能神經支配大劑量使血管擴張、血壓下降（與M受體阻斷無關），改善微循環(huán)。治療感染性休克，解除微血管痙攣，增加組織有效灌注，改善微循環(huán)。不是直接作用于血管。中樞神經系統(tǒng)：低劑量：對CNS作用不明顯，較大劑量：興奮延腦呼吸中樞更大劑量：興奮大腦，煩躁不安、多言、譫妄等中毒劑量：產生幻覺、定向障礙、運動興奮、以至驚厥、抽搐8【臨床應用】1)解除平滑肌痙攣:各種內臟絞痛迅速緩解胃腸道絞痛；膽絞痛及腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥合用尿頻、尿急等泌尿道刺激癥狀，遺尿癥2)抑制腺體分泌：

全身麻醉前給藥，減少呼吸道腺體的分泌；制止盜汗和治療流涎癥急性胰腺炎93)眼科：

虹膜睫狀體炎：散瞳是首要措施。可松弛瞳孔括約肌和睫狀肌，是組織得到充分休息，有利于緩解疼痛和充血水腫，促使炎癥消退。防止虹膜與晶狀體粘連檢查眼底：作用維持時間達1~2周，臨床少用用于驗光：減少神經對晶狀體的影響，有利于準確驗光。4)抗心律失常:迷走神經功能過高所致的竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常也用于竇房結功能低下引起的室性異位節(jié)律5)感染中毒性休克，也可用于出血性休克6)解救有機磷酯類中毒及某些M樣中毒癥狀（足量、反復應用）10【不良反應】視力模糊，青光眼患者禁用口鼻干燥，吞咽困難皮膚干燥、潮紅，炎熱天氣易中暑心悸排尿困難，前列腺肥大患者禁用一般停藥后逐漸消失，無需處理。極少數(shù)過敏者出現(xiàn)皮疹反應?！局卸镜慕饩取?0世紀70年代以來，專家重新研制成功以曼陀羅為主的中藥麻醉劑，同時也找到了其“解藥”。對癥，用鎮(zhèn)靜藥或抗驚厥藥毛果蕓香堿毒扁豆堿11東莨菪堿（Scopolamine）

基本作用與阿托品相似中樞作用強，小劑量時鎮(zhèn)靜，大劑量催眠外周作用與阿托品相似，抑制腺體分泌強于阿托品，比阿托品更適于麻醉前給藥。有中樞抗膽堿作用，故用于帕金森病，震顫麻痹能抑制前庭神經內耳功能，可用于防暈止吐（暈船暈車）

12山莨菪堿Anisodamine從茄科植物唐古特山莨菪中分離出來的一種生物堿。常用人工合成品654-2。平滑肌解痙及心血管抑制與阿托品相似對眼和腺體的作用為阿托品1/20～1/10解除血管痙攣、改善微循環(huán)，用于感染中毒性休克可用于治療感染中毒性休克、坐骨神經痛、胃及十二指腸潰瘍、視網膜色素變性等疾病13樟柳堿Anisodine

從茄科植物唐古特山莨菪中分離出來的一種生物堿。

目前用于血管性頭痛、腦血管引起的急性癱瘓、震顫麻痹等

14后馬托品(Homatropine)合成擴瞳藥臨床用于擴瞳，虹膜睫狀體炎

托吡卡胺

（Tropicamide）合成擴瞳藥起效較快，擴瞳作用與調節(jié)麻痹作用持續(xù)時間比阿托品明顯縮短阿托品合成代用品

針對阿托品的選擇性差，作用面廣，副作用多等性質半合成或合成了很多替代品。

芐托品：中樞抗膽堿作用更強，用于帕金森病的治療

異丙托品：用于平喘，不影響支氣管腺體分泌，不增加痰液的粘稠度

溴化甲基阿托品：不易透過BBB，治療消化性潰瘍時基本無中樞作用。

哌侖西平：對M1受體選擇性高，主要治療消化性潰瘍，降低胃酸分泌。15丙胺太林（propantheline，普魯本辛）

合成季銨類解痙藥對胃腸道平滑肌M受體選擇性相對較高，故解痙作用較強用于胃及十二指腸痙攣及妊娠嘔吐雙環(huán)胺（Dicyclomine）抗膽堿作用弱，顯示非特異性直接平滑肌松弛作用。用于平滑肌痙攣、腸蠕動亢進、消化性潰瘍選擇性高，副作用少16第二節(jié)N1膽堿受體阻斷藥

--神經節(jié)阻斷藥選擇性阻斷神經節(jié)內ACh對N1受體的激動作用，阻斷神經沖動在神經節(jié)中的傳遞，故也稱神經節(jié)阻斷藥。美加明和咪噻吩等：

作用面廣，副作用多，作用強度不易控制。

抗高血壓藥物，也用于手術中控制性降壓，現(xiàn)少用。17第三節(jié)N2膽堿受體阻斷藥

--骨骼肌松弛藥

選擇性阻斷神經肌肉接頭處ACh對N2受體的激動作用，妨礙神經沖動傳導到骨骼肌，使骨骼肌松弛，因此也稱骨骼肌松弛藥，又稱神經肌肉阻斷藥。主要用作全身麻醉的輔助藥，便于在較淺的麻醉下進行外科手術。根據肌松藥的作用方式不同可分為：

去極化型肌松藥非去極化型肌松藥18與N2受體結合，能持續(xù)興奮受體，產生ACh樣作用，導致運動終板持續(xù)去極化，漸失去興奮性，起肌松作用。代表藥物為琥珀膽堿兩個時相:去極化和脫敏，作用機制不詳

I相阻斷（持續(xù)去極化）II相阻斷（脫敏阻斷）一、去極化型肌松藥19I相阻斷（去極化）：琥珀膽堿與N2

受體結合→受體興奮→離子通道開放→Na+內流→終板膜去極化→短暫的肌肉收縮。骨骼肌去極化時間不同，從而出現(xiàn)不協(xié)調肌束顫動此期降低琥珀膽堿濃度可恢復對ACh的敏感性，強的電刺激可使肌肉收縮。

琥珀膽堿代謝慢，持續(xù)去極，逐漸失去興奮性，此時突觸后膜N受體對ACh不起反應，I相阻斷可被膽堿酯酶抑制劑加強20Ⅱ相阻斷（脫敏）：若琥珀膽堿持續(xù)存在，膜初期的去極化逐漸轉變?yōu)閺蜆O化，但此時的膜不會被ACh再次去極化。此期稱為去敏感阻滯，其表現(xiàn)類似非去極化藥物引起的作用（如筒箭毒堿）。作用機制不詳21琥珀膽堿（succinylcholine）性質不穩(wěn)定，堿性溶液中易被破壞。如與硫噴妥鈉混合活性很快下降?！舅巹訉W】

口服不吸收，維持時間短，需連續(xù)注射給藥。絕大部分被血漿和肝臟中膽堿酯酶破壞，小部分以原形隨尿排出。首先琥珀酰單膽堿，肌松作用大為減弱，繼而緩慢水解成琥珀酸與膽堿，肌松作用完全消失。新斯的明能抑制膽堿酯酶，使其作用加強和延長。22【藥理作用】作用快而短暫，起效快，維持短，iv.10~30mg后，1min肌肉松弛，2min達高峰,5min作用消失。為延長作用時間可采用靜脈滴注法。被丁酰膽堿酯酶破壞

用于氣管內插管、氣管鏡、食管鏡等短時操作，也可靜滴用作全麻時的輔助藥治療量下無神經節(jié)阻斷作用，也不釋放組胺，血壓穩(wěn)定。過量能興奮迷走神經，引起心搏徐緩、心律失常、血壓下降等。不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制AChE，從而加強和延長琥珀膽堿的作用。23【不良反應】激動M受體使心率減慢肌肉持久性去極化，促使K＋釋放，血K＋上升（

故禁用于高血K＋病人、燒傷軟組織損傷、偏癱、腦血管意外等）不能用于遺傳性假性膽堿酯酶缺乏者某些家族成員，與氟烷合用會引起惡性高熱，體溫超過42度。如不及時搶救死亡率很高。使眼外骨骼肌收縮，眼內壓升高，故禁用于青光眼唾液腺、支氣管腺體、胃液分泌增加術后肌痛，機制不清24二、非去極化型肌松藥（又稱競爭性肌松藥）小劑量時，競爭性阻斷N2膽堿受體的興奮，減少離子通道開放的頻率。大劑量時，藥物通過作用于突觸前膜，干擾ACh釋放，有助于進一步抑制神經肌肉興奮傳遞。部分藥物阻斷突觸前膜受體，抑制ACh釋放，也有助于肌松作用。本類藥物的阻斷作用可被膽堿酯酶抑制劑所拮抗，如新斯的明。25筒箭毒堿（d-tubocurarine）南美洲防己科植物和番本科植物箭毒中提取的生物堿，右旋體具有藥理活性。箭毒是南美印地安人用數(shù)種植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動物四肢麻痹不能動彈。因用竹筒裝，故稱筒箭毒，筒箭毒的主要成分為筒箭毒堿。26【藥動學】口服難吸收，靜注2min就顯效，3~4min達峰值。大部分以原形從腎臟排出，5~12%膽汁排泄，僅小部分在體內代謝。藥理作用維持時間20~40min，注意蓄積中毒?！舅幚碜饔谩考∷?，不同部位肌松速度不同肌松順序：眼與頭部肌肉→頸部→四肢→軀干→肋間肌→膈肌劑量加大可阻斷神經節(jié)及促進組胺釋放，導致血壓下降、支氣管痙攣等27【臨床應用】用于外科手術，作為全身麻醉的輔助藥乙醚和氟烷增強其肌松作用。本類藥物的N2受體阻斷作用可被AChE抑制劑（如新斯的明）所拮抗，故中毒時可用新斯的明解救。28雄甾烷的衍生物，不具有性激素樣作用。肌松作用比筒箭毒堿強無神經節(jié)阻斷作用，也不促使組胺釋放，故不引起血壓下降及支氣管收縮，哮喘病人也可使用阻斷M受體，抑制NA的再攝取較大劑量可引起心動過速與不同程度的血壓上升用于氣管插管手術中的肌肉松弛，