IBD常用的免疫抑制劑

炎癥性腸病常用免疫克制劑李瑾武漢大學(xué)中南醫(yī)院湖北省腸病醫(yī)學(xué)臨床研究中心新的IBD治療目的粘膜修復(fù)↓住院率↓手術(shù)率變化自然病程↑長期緩和率InpatientOutpatientTraditionalBottom-UpTherapyinIBDInductionEarlyLate5-ASAAgentsOralsteroidsInfliximabCyclosporineSurgeryIVsteroidsKornbluthA,SacharD.AmJGastroenterol.;99:1371.HanauerSB.AlimentPharmacolTher.;27(Suppl1):15.Top-DownTherapyinIBD:

InvertthePyramidEarlyLate5-ASAsOralsteroidsAZA/6-MPInfliximabDatacurrentlyavailableforCrohn’sdiseaseonlySevereModerateMildSurgeryCyclosporineSystemicCorticosteriodsOralSteroidsAminosalicylatesInfliximabInfliximabTopicalSteroidsAZA/6-MPTherapeuticPyramidforActiveUCAminosalicylatesAzaReversingtheTherapeuticPyramidSevereUlcerativecolitis有效的控制和維持良好的臨床過程減少并發(fā)癥減少藥物的副作用減少外科手術(shù)率Infliximab難治性直腸炎和遠(yuǎn)段結(jié)腸炎靜脈應(yīng)用類固醇激素，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于難治性直腸炎和遠(yuǎn)段結(jié)腸炎，靜脈應(yīng)用類固醇激素明顯快于且優(yōu)于口服藥物或局部藥物治療靜脈應(yīng)用類固醇激素療效不佳時(shí)，可以嘗試應(yīng)用CsA、tacrolimus或infliximabRefractorydistalcolitis口服激素6-8周治療后仍存在癥狀，病變部位局限在直腸或左半結(jié)腸者激素依賴型活動(dòng)性UC1.首選硫唑嘌呤（2mg/kg/d）2.Infliximab和手術(shù)治療可考慮Steroid-dependentcolitis停用激素3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者，或在維持疾病不復(fù)發(fā)的前提下，3個(gè)月內(nèi)激素用量不能減量至相稱于10mg/d強(qiáng)的松的水平激素(口服)抵御型UC1.應(yīng)用免疫克制劑：硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤[EL1b,RGB]2.靜脈應(yīng)用激素、infliximab[EL1b,RGB]或calcineurin克制劑[EL3,RGC]也可考慮使用3.手術(shù)治療也應(yīng)列入考慮范圍Steroid-refractorycolitis強(qiáng)的松0.75mg/kg/d治療4周，疾病仍處在活動(dòng)狀態(tài)，不能緩和者免疫克制劑抵御型UC1.手術(shù)治療：結(jié)腸切除術(shù)（更合適）2.Infliximab[EL1b,RGB]：沒有其禁忌癥時(shí)Immunomodulator-refractorycolitis合適劑量的免疫克制劑（硫唑嘌呤2–2.5mg/kg/d、6-巰基嘌呤0.75–1mg/kg/d）治療滿3個(gè)月，疾病仍處在活動(dòng)狀態(tài)或復(fù)發(fā)者復(fù)發(fā)的治療-UC對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，一般使用初次誘導(dǎo)緩和的治療方案[EL5,RGD]對(duì)于初期復(fù)發(fā)者（<3月），最佳開始應(yīng)用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤回盲部局限性活動(dòng)性克羅恩病

結(jié)腸活動(dòng)性克羅恩病輕度者選用5-ASA[EL1b,RGA]或全身應(yīng)用皮質(zhì)激素[EL1a,RGA]中重度復(fù)發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）免疫調(diào)整劑[EL1a,RGB]頻繁復(fù)發(fā)者，皮質(zhì)激素＋免疫調(diào)整劑的方案抗-TNF制劑或免疫調(diào)整劑治療前，部分病人可考慮手術(shù)治療[EL5,RGD]小腸廣泛性活動(dòng)性克羅恩病全身應(yīng)用皮質(zhì)激素加巰基嘌呤或MTX[EL5,RGD]中重度復(fù)發(fā)者，抗-TNF制劑和（或）AZA[EL5,RGD]合適的營養(yǎng)輔助支持治療[EL4,RGC]臨床體現(xiàn)提醒預(yù)后不佳者，盡早應(yīng)用巰基嘌呤、MTX或抗-TNF制劑[EL5,RGD]疾病初期，可考慮手術(shù)治療食管、胃十二指腸性活動(dòng)性克羅恩病PPI制劑[EL5,RGD]，必要時(shí)加用皮質(zhì)激素[EL4,RGC]、巰基嘌呤或MTX[EL4,RGC]重度或激素抵御者，抗-TNF制劑[EL4,RGD]伴梗阻癥狀者，可考慮內(nèi)鏡下擴(kuò)張術(shù)或手術(shù)治療[EL4,RGC]術(shù)后復(fù)發(fā)-CD防止是關(guān)鍵[EL1,RGA]，術(shù)后2周開始，持續(xù)時(shí)間≧2年[EL1b,RGB]，所有患者術(shù)后應(yīng)戒煙[EL1a,RGB]防止內(nèi)鏡下或臨床復(fù)發(fā)，巰基嘌呤優(yōu)于5-ASA和咪唑類抗生素[EL1,RGA]有初期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)原因者，應(yīng)選用AZA或MP[EL3,RGC]回腸切除者，高劑量5-ASA治療有效[EL1b,RGB]回結(jié)腸切除者，咪唑類抗生素有效[EL1a,RGA]類克術(shù)后1月開始，高危患者（無禁忌癥）免疫克制劑應(yīng)用的重要適應(yīng)癥減輕或消除患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的依賴糖皮質(zhì)激素依賴患者誘導(dǎo)及維持緩和氨基水楊酸和糖皮質(zhì)激素均無效或療效欠佳的患者氨基水楊酸維持緩和無效的患者合并瘺管的患者糖皮質(zhì)激素治療誘導(dǎo)緩和后復(fù)發(fā)的CD患者常用免疫克制劑老式6-巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)甲氨喋呤（Methotrexate,MTX）新型環(huán)孢素（cycloporine，CsA）他可莫司(Tacrolimus)嗎替麥考酚酯(Mycophenolatemofetil，MMF)硫代嘌呤6-巰嘌呤（6-MP）硫唑嘌呤(AZA)起效緩慢，多需2-3個(gè)月以上往往合用激素和生物制劑誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，克制過強(qiáng)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)不良反應(yīng)—較常見，高達(dá)28％過敏反應(yīng)：最常見，常發(fā)生于治療初期（治療2-3周），體現(xiàn)為：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、惡心、腹瀉、肝炎等，發(fā)生率約為5%劑量有關(guān)毒性：如骨髓克制，常見，體現(xiàn)為外周血白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，其中白細(xì)胞減少多見。血小板下降可單獨(dú)或與白細(xì)胞下降同步發(fā)生。肝功能損害中部分屬于劑量有關(guān)性副作用，發(fā)生率低，體現(xiàn)為堿性磷酸酶升高，轉(zhuǎn)氨酶多輕度升高。亦有報(bào)道導(dǎo)致胰腺炎，但少見（低于5%）腫瘤：淋巴瘤的發(fā)生報(bào)道不一。某些大樣本的病例對(duì)照研究顯示應(yīng)用6-MP和AZA治療的IBD患者其淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)并未增長。但一項(xiàng)大宗病例的前瞻性研究（近0例病例隨訪超過3年）顯示，接受6-MP和AZA治療的IBD患者，其淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增長5倍，但其絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上非常低（應(yīng)用超過風(fēng)險(xiǎn)增長＜1%）。尚有報(bào)道增長非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)妊娠的影響：能否在妊娠后繼續(xù)應(yīng)用目前尚未統(tǒng)一。某些資料顯示6-MP和AZA不增長流產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常及感染的幾率目前對(duì)于IBD的患者與否長期應(yīng)用6-MP和AZA的觀點(diǎn)是：利不小于弊，應(yīng)鼓勵(lì)應(yīng)用，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)防治對(duì)策6-TGN濃度檢測(cè)：低TPMT活性導(dǎo)致6-TGN濃度增高與白細(xì)胞減少癥的發(fā)生有關(guān)，因此在服藥期間，檢測(cè)細(xì)胞6-TGN濃度來指導(dǎo)IBD治療有一定的協(xié)助。但目前缺乏我國IBD患者的資料TPMT的檢測(cè)：TPMT是AZA及6-MP藥物代謝途徑中重要的代謝酶，競爭性克制6-TGNs的生成，并與AZA類藥物毒副作用及療效有著重要關(guān)系。鑒于國人中TPMT基因突變率低及低活性者很少，其檢測(cè)在國內(nèi)IBD患者中預(yù)測(cè)AZA副作用的應(yīng)用也許有限外周血白細(xì)胞和血小板的檢測(cè)：外周血白細(xì)胞和血小板的變化不能反應(yīng)治療效果，但可以及早發(fā)現(xiàn)骨髓克制。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降<3x109/L時(shí)，應(yīng)當(dāng)停用此類藥物。提議開始服藥前8周內(nèi)每2-4周檢查一次，到達(dá)目的劑量或者患者可以耐受的劑量，外周血白細(xì)胞和血小板沒有異常變化后，每4-8周一次減少日曬，加強(qiáng)防曬：嘌呤類藥物也許增長非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，提議正在接受嘌呤類藥物治療的IBD患者防止強(qiáng)日曬并加強(qiáng)防護(hù)甲氨蝶呤(MTX)二線免疫克制劑，用于對(duì)6-MP和AZA抵御或不耐受的IBD患者干擾核酸的合成與修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞被絲裂原激活后發(fā)生凋亡，克制淋巴細(xì)胞活化，克制細(xì)胞因子和類花生酸的合成，從而發(fā)揮體內(nèi)抗炎作用不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)27%-49%，約10%-25%的患者因可預(yù)料的毒性而停藥初期有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，食欲減退常見，偶見假膜性或出血性腸炎等，可用5mg/d的葉酸防止，無效則停用。此外，尚有口腔炎、口腔潰瘍、咽喉炎等特異性過敏或超敏反應(yīng)：包括皮疹和肺炎，應(yīng)重視其導(dǎo)致的肺損害，據(jù)報(bào)道發(fā)生率約為3~11%，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。其引起的肺炎特性為：咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、低氧血癥、限制性通氣障礙、氣體互換困難及放射影像圖像顯示彌漫性間質(zhì)變化，停藥后可改善肝毒性：最值得擔(dān)憂，體現(xiàn)為黃疸，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶等增高，長期口服引起的組織學(xué)變化包括巨大囊腫脂肪變性，肝細(xì)胞壞死、脂肪肝，深入發(fā)展為纖維化甚至肝硬化骨髓克制：重要變現(xiàn)為白細(xì)胞減少和血小板減少，長期服用發(fā)生率較高。與硫唑嘌呤相比，骨髓克制的發(fā)生率相對(duì)較低對(duì)妊娠的影響：甲氨蝶呤可以導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏并致畸，因此禁用于準(zhǔn)備生育的女性和男性，3-6月以上才能懷孕。不提議母乳哺乳對(duì)腫瘤發(fā)生的影響：長期服用有潛在的導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的危險(xiǎn)防治對(duì)策給藥途徑：研究表明，低劑量口服甲氨蝶呤的生物運(yùn)用度為50~90%，肌肉注射及皮下注射則顯示幾乎完全的生物運(yùn)用度，因此考慮到給藥的以便性，皮下注射很好劑量調(diào)整：在頑固性IBD患者中比較每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg，療程16周，未發(fā)現(xiàn)兩種劑量之間存在療效和毒性方面的明顯差異。一般開始治療時(shí)，患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg，一但有滿意的效果，劑量每周減為15mg外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝功能檢查：與硫唑嘌呤相似，開始服藥時(shí)每周檢查一次，1個(gè)月后每月檢查一次肝活檢：并不推薦定期肝活檢，雖然患者已經(jīng)發(fā)生肝功能損害。每月肝功能檢查正常的患者，假如甲氨蝶呤使用到達(dá)1年，提議進(jìn)行1次肝活檢服用甲氨蝶呤期間應(yīng)戒酒環(huán)孢素特異性克制T淋巴細(xì)胞的活化僅用于激素?zé)o效的重癥UC的治療短期靜脈應(yīng)用（7-14天）誘導(dǎo)緩和后即改為口服，最佳控制在6個(gè)月以內(nèi)或加用嘌呤類藥物或甲氨蝶呤維持緩和，以免發(fā)生嚴(yán)重毒副作用不良反應(yīng)輕微不良反應(yīng)：發(fā)生率31%~51%多毛癥和感覺異常（20%）高血壓（10%）震顫、胃腸道不適、頭痛、齒齦增生以及肝毒性亦可見頭疼、乏力、食欲減退、閉經(jīng)、皮疹等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)：發(fā)生率約0%-17%腎毒性（5-10%）：多輕微、可逆感染和神經(jīng)毒性小朋友或低膽固醇（＜3.0mmol/L）、低鎂（＜0.5mmol/L）患者可出現(xiàn)驚厥機(jī)會(huì)性感染（如曲霉菌感染）（3%-5%）他可莫司–不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)為震顫，其發(fā)生率高于環(huán)孢素重要副作用是腎毒性，腎功能損害發(fā)生率為35%~42%肝毒性遠(yuǎn)不不小于環(huán)孢素機(jī)會(huì)性感染率不不小于環(huán)孢素可引起糖尿病，甚至引起酮癥酸中毒，多發(fā)生在用藥后很快，合適減量也許不發(fā)生糖尿病，停藥后血糖迅速恢復(fù)正常致命性不良反應(yīng)罕見，如機(jī)會(huì)性感染和惡性腫瘤防治對(duì)策監(jiān)測(cè)血藥濃度：靜脈用藥期間，需每天檢測(cè)血藥濃度，直抵到達(dá)一種穩(wěn)定的劑量，口服用藥期間，起初每周檢測(cè)2次血藥濃度，到達(dá)穩(wěn)定的劑量后，1-2周檢測(cè)一次。環(huán)孢素A可以產(chǎn)生臨床效應(yīng)的藥物濃度是150-300ng/ml（高效液相法），他可莫司有效血藥濃度3-8ng/ml，需根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度<250ng/ml時(shí)較安全。目前尚缺乏我國患者合適劑量及血藥濃度的資料腎毒性的防治：嚴(yán)格注意用藥適應(yīng)癥和禁忌癥，肝腎功能或腎組織病理檢查明顯小管間質(zhì)病變者慎用或禁用，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、電解質(zhì)，出現(xiàn)高血壓者可選用硝苯地平或維拉帕米等藥物治療。中藥如冬蟲夏草對(duì)環(huán)孢素引起的急性腎毒性有保護(hù)作用其他：環(huán)孢素治療前應(yīng)排除低膽固醇血癥，治療中必須每周測(cè)兩次血壓，每1-2周檢測(cè)一次血清肌酐、血鉀、血糖水平等嗎替麥考酚酯（MMF）廣泛應(yīng)用于器官移植后對(duì)于難治性IBD（嘌呤類無效或不能耐受）有一定療效克制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞抗體的合成，進(jìn)而發(fā)揮免疫克制作用不良反應(yīng)與硫唑嘌呤相比，最大的特點(diǎn)是極低的肝毒性、腎毒性和骨髓克制，亦無高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：最常見，體現(xiàn)為：腹痛、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、消化不良，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)消化道出血，亦見結(jié)腸炎、肝臟酶異常，重要見于治療初期，絕大部分患者通過減少劑量，分次服藥后癥狀可消失。腹瀉是重要癥狀，少數(shù)報(bào)道可誘發(fā)潰瘍、出血，對(duì)于具有活動(dòng)性出血的病人使用該藥應(yīng)尤其謹(jǐn)慎血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)：除胃腸道不良反應(yīng)外，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)也較常見，臨床重