ACS抗栓治療(講課)

最新ACS抗血小板治療

周盛輝血小板激活ADPTXA2血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428

膠原組織因子凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纖維蛋白原纖維蛋白血栓內皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖血栓的構成ACS血栓抗血小板藥物種類及藥理作用血栓素A2抑制劑二磷酸腺苷P2Y12受體抑制劑血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑其他抗血小板藥物阿司匹林：應用最廣泛的血栓素抑制劑，起效迅速噻吩吡啶類藥物噻氯匹定：抗血小板作用較強，但起效慢，且有白細胞降低等不良反應氯吡格雷：抗血小板效果強，起效快，部分患者應用標準劑量時無法獲得滿意療效普拉格雷：抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血風險更高非噻吩吡啶類藥物替格瑞洛：療效強于氯吡格雷，但出血風險略有升高，還有其他不良反應阿昔單抗：抗血小板作用最強，但具有受體免疫原性、不可逆性和非特異性不足的特性小分子類新型血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受體拮抗劑，包括依替巴肽，替羅非班和拉米非班蛋白酶激活受體PAR-1拮抗劑Vorapaxar：目前顯示預后未改善，且明顯增加出血風險西洛他唑2011-2012年權威機構陸續(xù)更新ACS指南2011-2012ACS指南更新ACCF/AHAESC中國2011年UA/NSTEMI指南2011年UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南2012年UA/NSTEMI指南PCI指南07版指南之后

新的大型抗血小板治療研究發(fā)表2007年11月NEJM發(fā)表：普拉格雷較氯吡格雷相比，顯著降低缺血性事件率，但引發(fā)各種出血風險，包括大出血、致死性出血和顱內出血風險的升高，既往卒中/TIA史、體重<60kg、年齡>75歲者無獲益2009年8月NEJM發(fā)表：替格瑞洛較氯吡格雷相比，顯著降低缺血性事件率，總體大出血風險相當，但非CABG相關性出血風險明顯升高，呼吸困難、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高明顯2010年8月NEJM和Lancet發(fā)表：2x2析因試驗證明氯吡格雷加倍劑量與標準劑量組相比，顯著降低PCI患者缺血性事件率、支架血栓形成率，不升高TIMI大出血、顱內出血和致死性出血風險，且加倍劑量氯吡格雷獲益不受ASA劑量高低的交互影響WiviottSDetalNEJM357:2001-2007.

WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057.MehtaSRetal.NEnglJMed2010;363:930-42.MehtaSRetal.MehtaSRetal.Lancet2010;376:1233-1243.新證據促進抗血小板治療更新1強調DAPT是PCI實施的重要保障2氯吡格雷保持I類推薦，新藥成為治療選擇3抗血小板藥物的維持期治療應用DES，應強調患者能耐受并依從至少12個月的DAPT已預知服用DAPT藥物依從性差，尤其是伴多種全身和服用多種藥物的患者短時間內可能因需要接受外科手術而中斷DAPT對ASA、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷等抗血小板藥物過敏不建議應用不建議應用不建議應用*DAPT：雙聯抗血小板治療中華心血管病雜志，2012，40（4）：1-7JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e792012中國PCI指南不能耐受DAPT，和不能遵循基于置入支架類型維持相應DAPT治療的患者不應進行冠脈支架置入術（IIIB）。2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南DAPT是PCI支架植入術重要保障指南制定科學過程：

多項、多類別研究證據的逐級評估

氯吡格雷：9項/全球10萬,中國5萬患者替格瑞洛:PLATO在全球1.8萬,

中國400～患者1普拉格雷:TRITONTIMI38在全球1.3萬2氯吡格雷：真實世界ACS臨床路徑研究系列（CPACS）3,4：3項/3萬～中國患者WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057WiviottSDetalNEJM357:2001-2007BiYF,GaoRL,etal.AmHeartJ2009;157:509-516.e1高潤霖.我國急性冠狀動脈綜合征治療的現狀及存在問題.中華醫(yī)學雜志2009;89(36):2521-2522氯吡格雷：

高質量證據在多個指南保持I類推薦中華心血管病雜志，2012，40（4）：1-7中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e79Circulation.2011;123:e426-e579EuropeanHeartJournal2011doi:10.1093/eurheartj/ehr236氯吡格雷證據來源:多項RCT研究vs.單項研究氯吡格雷:CURE,PCI-CURE,CREDO,ALBION,CURRENT,CURRENTPCI

替格瑞洛:PLATO,PLATOPCI普拉格雷:TRITONPCI時機不斷前移，需盡早盡快實現血小板抑制時光匆匆，腳步匆匆——PCI實施時機前移GUSTOIVFRISCIIRITA3TACTICSISAR

<30d<7d<72h4~48h<2.5h高危病人早期(<48h)CABG/PCI病人在等待冠脈重建術時需面對再發(fā)心血管事件的風險：一個不安全期(aperiodoftroubledwater)。術前采用LMWH作抗凝治療NSTE-ACS病人安全過渡到冠脈重建術的橋梁NSTE-ACS極高危病人即刻(<2.5h)行PCI治療ISAR-COOL證明，即刻介入(<2.5h)優(yōu)于延遲介入(86h)其主要終點*分別為5.9%和11.6%(p=0.04)；*主要終點：30天大面積非致死性MI或全因死亡的復合終點JAMA.

2003;290(12):1593-9高負荷劑量氯吡格雷提供更強的血小板抑制作用,并且更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者隨機接受300,600or900mg氯吡格雷治療血小板聚集抑制率(%)600mg負荷劑量在服藥2小時后即達到300mg5小時后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg時間(小時)******PCI術前盡早氯吡格雷負荷劑量，

實現顯著臨床獲益，并可持續(xù)至30天

PCI患者術前給予氯吡格雷600mg治療：冠脈造影檢查確診的支架血栓形成率顯著降低，RRR達46％臨床獲益自給藥后第2天開始（HR0.49,95%CI0.27–0.89,p=0.018），直至30天(HR0.58,95%CI0.37–0.90,p=0.016)RRR46％P=0.0001臨床獲益第二天即顯現Lancet.2010,

376(9748):1233-43.CURRENT研究:PCI患者

氯吡格雷600mg未增加顯著大出血危險CURRENT研究安全性結局：TIMI大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）顱內出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或CABG相關出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）無明顯升高。高劑量組CURRENT定義的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）Lancet.2010,

376(9748):1233-43.HORIZON-AMI：氯吡格雷600mg顯著改善STEMI患者臨床結局，且安全性良好JAmCollCardiol2009;54:1438-46氯吡格雷600mg（n=2158）氯吡格雷300mg（n=1153）P=0.03P=0.01P=0.14氯吡格雷600mg負荷劑量較300mg顯著改善STEMI患者30天時臨床結局，且不增加大出血風險氯吡格雷600mg可顯著降低STEMI置入DES后1年ST風險DangasGD,etal.2009ACCpresented.最新薈萃分析提示：氯吡格雷600mg能更有效降低ACS患者主要心血管不良事件JolantaM，etal.Heart2011；97:98-105.

與接受300mg氯吡格雷治療的患者相比較，600mg氯吡格雷負荷劑量治療MACE相對風險降低達34%。（RR=0.66；，P<0.001）

本項薈萃分析共納入7項研究，涉及到25383例患者，主要觀察終點為包括死亡、心梗、卒中或目標靶血管血運重建術等在內的主要不良心血管聯合事件（MACE）。最新薈萃分析提示：600mg氯吡格雷治療未顯著增高出血風險JolantaM，etal.Heart2011；97:98-105.評估安全性數據分析：氯吡格雷600mg負荷治療組并未發(fā)生更高的出血風險（RR=0.91；95%CI=0.73~1.15;P=0.44）。

本項薈萃分析共納入7項研究，涉及到25383例患者，主要觀察終點為包括死亡、心梗、卒中或目標靶血管血運重建術等在內的主要不良心血管聯合事件（MACE）。氯吡格雷600mg顯著改善行直接PCI的STEMI患者1年無事件生存率HR=0.57,95%CI：0.33to0.98P=0.04FabioM，etal.AmJCardiol2010;106:1208-1211.新藥出血與缺血平衡尚待進一步研究確證替格瑞洛顯著降低CV死亡、MI或卒中復合終點發(fā)生危險16%，但顯著增高非CABG相關大出血（4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性顱內出血發(fā)生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；此外，替格瑞洛組因不良反應停藥率顯著增高（7.4%vs氯吡格雷6.0%,P<0.001）

WallentinL,BeckerRC,BudajA,et.NEnglJMed2009;361:1045-57.隨機化后（天）060120180240300360121110987654321013累積發(fā)生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003氯吡格雷替格瑞洛普拉格雷對既往卒中患者無獲益，未給高齡、低體重患者帶來顯著凈獲益普拉格雷顯著降低主要終點的事件率，但是對有腦血管疾病的患者，普拉格雷顯著有害（HR=1.54,p=0.04).對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷l治療沒有帶來凈獲益。危險比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)

合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75歲≥75歲＜60kg＜75歲≥75歲≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關的TIMI嚴重出血的復合終點真實世界觀察性研究:老年、低體重或既往卒中/TIA史的ACS患者數量幾乎是TRITON研究人群的2倍1. AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:.Accessed17December2008;

2. GRACEdatabases(1999–2007).Dataonfile.TRITON-TIMI38研究與所有抗栓治療臨床試驗一樣，都將出血風險較高的患者排除在外，因此在真實世界，如在有多種伴隨疾病的高齡患者中，發(fā)生嚴重出血，甚至致命性出血的風險要遠遠大于TRITON-TIMI38研究中的出血風險。年齡≥75或體重<60kg既往卒中/TIA年齡≥75或體重<60kg或既往卒中/TIATRITONGRACE16%80%4%64%36%P2Y12受體抑制劑負荷劑量應用——中國指南推薦中華心血管病雜志，2012，40（4）：1-72012年中國PCI指南：氯吡格雷主導P2Y12受體抑制劑負荷劑量應用——國際指南推薦I IIa IIb IIIB行PCI置入支架的患者，應給予負荷量P2Y12受體抑制劑，包括：CB氯吡格雷600mg（ACS和非ACS患者）普拉格雷60mg(ACS患者）替格瑞洛180mg(ACS患者）B接受溶栓治療的患者，如24小時內行PCI治療的應給予氯吡格雷300mg負荷量，如>24小時應給予氯吡格雷600mg負荷量JAmCollCardio.2011,58(2):e1-e792011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南：氯吡格雷負荷量是首要治療選擇*JInvasiveCardiol.2003Mar;15SupplB:3B-9BPCI術后長期抗血小板治療，并不僅僅是預防支架血栓……DES術后遲發(fā)性支架內血栓形成的發(fā)生危險較低，但可持續(xù)數年PASSION研究：PES和BMS組晚期（30天-1年）和極晚期（1年-5年）支架內血栓形成的發(fā)生率均較低且無顯著差異（2.9%vs0.8%,P=0.06）支架置入后數年內，支架內血栓形成的危險仍可能持續(xù)ACC/i22010late-breakingclinicaltrialsessionPESBMSPESBMS30天-1年1年-5年2011MINAP注冊研究

停止規(guī)范雙聯抗血小板治療影響ACS預后

BoggonR,etal.2011ESCcongresspresented停用或持續(xù)停用氯吡格雷患者的臨床風險是不停用者的1.45~