醫(yī)學教材 CPP-TTT會議課件

CPP-TTT會議中樞性性早熟性早熟定義、分類、病因、發(fā)病機制和流行病學中樞性性早熟：臨床表現(xiàn)、輔助檢查診斷依據(jù)、鑒別診斷治療性早熟性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育。性早熟的分類不完全性（部分性）性早熟中樞性性早熟(CPP,centralprecociouspuberty）外周性性早熟完全性性早熟真性性早熟假性性早熟GnRH依賴性性早熟非GnRH依賴性性早熟一類二類性早熟的病因GnRH依賴性性早熟（中樞性）非GnRH依賴性性早熟（外周性）部分性性早熟特發(fā)性性早熟（ICPP,idiopathiccentralprecociouspuberty）中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變下丘腦錯構(gòu)瘤蛛網(wǎng)膜囊腫顱內(nèi)腫瘤病毒性腦炎結(jié)核性腦膜炎腦外傷原發(fā)性甲狀腺功能減低性腺腫瘤卵巢囊腫、顆粒細胞-卵泡膜細胞瘤、睪丸間質(zhì)細胞瘤腎上腺疾患先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥后天性腎上腺皮質(zhì)增生癥腎上腺皮質(zhì)腫瘤異位產(chǎn)生促性腺激素的腫瘤攝入外源性激素McCune-Albright綜合癥家族性高睪酮血癥單純性乳房早發(fā)育單純性陰毛早發(fā)育單純性早初潮男性患兒約80%以上是器質(zhì)性因素女性患兒約80%～90%為ICPP性早熟的機制中樞性性早熟（CPP）：下丘腦提前增加了GnRH的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。特發(fā)性性早熟（ICPP）：未能發(fā)現(xiàn)任何導致青春發(fā)育提前的器質(zhì)性病變。繼發(fā)性性早熟：繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。位于下丘腦部位的腫瘤，這些腫瘤破壞了抑制GnRH分泌的神經(jīng)通道，使GnRH分泌增加，也有些腫瘤本身可以有釋放GnRH分泌的細胞。外周性性早熟:是血中非中樞依賴性激素增多的結(jié)果。性激素的來源可能性：醫(yī)源性或人為地誤用過多的性激素睪丸(卵巢)受到非垂體來源的促性腺激素刺激而產(chǎn)生部分性性早熟：其控制機制也在于HPGA的發(fā)動，但僅是部分性的，它不似完全性CPP呈進行性進展。作者調(diào)研年代國家/城市樣本量性早熟發(fā)生率CPP患病率ICPPICPP/CPPCPP（女：男）倪繼紅12002上海11132農(nóng)村：2.4%城市：1.0%林峰22004溫州22281農(nóng)村：0.32%0.17%44.05%8.3:1城市：0.45%90年代前3廣州23：190年代后18.9：1Tanner360~70年代0.60%流行病學不同年齡段乳房發(fā)育達B2期的比例42003~2005，九城市調(diào)研數(shù)據(jù)：7歲時乳房發(fā)育達B2期占9.16%6歲時乳房發(fā)育達B2期占6.28%倪繼紅.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2002.18(4):297-299.林峰.實用兒科臨床雜志.2004.19(8):640-642.杜敏聯(lián).青春期內(nèi)分泌學MaHM,DuML,LuoXP,etal.Pediatrics.2009.124(2):e269-77.中樞性性早熟性早熟定義、分類、病因、發(fā)病機制和流行病學中樞性性早熟：臨床表現(xiàn)、輔助檢查診斷依據(jù)、鑒別診斷治療臨床表現(xiàn)第二性征在正常青春發(fā)育前年齡出現(xiàn)。性腺增大男孩可直接見到睪丸增大，容積≥4ml（雙側(cè)）女孩可經(jīng)B超診斷卵巢增大。女孩第一個呈現(xiàn)的副性征是乳房增大，但半數(shù)以上患兒是先一側(cè)發(fā)育，并開始時會有輕觸痛而被誤為有鈍性損傷或炎癥，數(shù)月后另一側(cè)才開始發(fā)育。發(fā)育呈進行性，直至達到完全性成熟而具備生育能力。相關(guān)輔助檢查臨床意義促性腺激素基礎(chǔ)值或GnGH激發(fā)試驗B超：卵巢、子宮、附件骨齡MRI促性腺激素基礎(chǔ)值促性腺激素基礎(chǔ)值有篩查意義：LH＜0.1IU/L未發(fā)育1文獻報道：2LH＞0.2IU/L發(fā)育界點男孩敏感性/特異性100%50%TannerⅡ期女孩在青春前期值國內(nèi)指南：3基礎(chǔ)LH值＞5.0IU/L，可確診其性腺軸已發(fā)動CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.ResendeEA,LaraBH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(4):1424–1429中樞性性早熟診治指南.中華兒科雜志.2007.45(6):426-427注：LH數(shù)值均指免疫化學發(fā)光法所得GnRH激發(fā)試驗GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值可作為診斷依據(jù)。診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割值：免疫化學發(fā)光法(目前常用)國內(nèi)指南：LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6（兩性）1國際共識：3.3~5.0IU/L2放射免疫法（已少用）：LH峰值女>12IU/L，男>25IU/L，LH/FSH峰值>0.6~1.0。1LH/FSH比值有助鑒別驟進/緩進的CPP比值大，青春發(fā)育進展快；比值小，青春發(fā)育進展慢。中樞性性早熟診治指南.中華兒科雜志.2007.45(6):426-427CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.促性腺激素基礎(chǔ)值與GnRH激發(fā)實驗檢查流程性發(fā)育早期GnRH激發(fā)試驗LH>5.0IU/L、LH/FSH>0.6確診性腺軸已發(fā)動LH<5.0IU/L、LH/FSH<0.6隨訪中后期LH基礎(chǔ)值>5.0IU/L確診性腺軸已發(fā)動<5.0IU/LGnRH激發(fā)試驗LH>5.0IU/L、LH/FSH>0.6確診性腺軸已發(fā)動LH<5.0IU/L、LH/FSH<0.6基本排除CPP，進一步鑒別診斷B超子宮和卵巢形態(tài)能很好反映下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態(tài),B超是激發(fā)試驗的輔助診斷CPP界定值卵巢1～3ml，并可見多個直徑≥4mm的卵泡(卵泡大小除對CPP有診斷意義外，還是對性早熟治療監(jiān)測的有意義指標)子宮體長度3.4～4cm,宮腔內(nèi)膜線對雌激素（E）特異性100%子宮和卵巢同時呈發(fā)育表現(xiàn)，對CPP診斷有重要意義；但僅子宮大而卵巢無發(fā)育表現(xiàn)則可提示為外周性性早熟，尤其內(nèi)膜明顯增厚者。子宮和卵巢B超所見對CPP沒有獨立診斷意義，需結(jié)合其它指標綜合判斷。對鑒別CPP和單純性乳房早發(fā)育無肯定意義。骨齡性早熟患兒生長板過早的性激素暴露（尤其是雌激素），使其增殖（成熟）加速，骨齡超越年齡BA>CA>1~2歲視為提前，>2歲視為明顯提前。骨齡對CPP診斷無特異性，但按骨齡提前程度及增長速度可判斷成熟程度的快、緩。判斷骨齡后可按之預(yù)測成年身高，對性早熟預(yù)后估計以及療效判斷是重要依據(jù)。BA用于判斷剩余生長潛能生長潛能：先天（遺傳）賦予的固有的生長能力。剩余生長潛能：某個體在某個特定的骨齡時，其生長還能對FAH貢獻多少的能力。1杜敏聯(lián),如何把握中樞性性早熟診斷和治療中的核心問題.中華兒科雜志.2009.47(6):433-435.骨齡(y)完成FAH％還能生長的身高（cm）GV（cm/y）女男女男1190.680.415~168±1292.283.410~125～61396.787.64~5±5~103～41498.092.73~4≤2MRI頭顱CT和MRI檢查對發(fā)現(xiàn)中樞器質(zhì)性病變是重要診斷手段，重點觀察下丘腦區(qū)。臨床無中樞病變表現(xiàn)的CPP患者，MRI診斷有病變1總陽性率女孩8%，男孩40%隨年齡下降6－8y女孩2~7%，真性腫瘤僅1%必須做MRI檢查的指征（共識）1

所有男孩6歲以下女孩6~8歲女孩—進展迅速伴/或有CNS癥狀

CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.中樞性性早熟的診斷依據(jù)（一）1.第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。2.血清促性腺激素水平升高達青春期水平。促性腺激素基礎(chǔ)值:如果第二性征已達青春中期程度時,血清LH可作為初篩，LH>5.0IU/L,可確定其性腺軸已發(fā)動。性腺軸功能已啟動而Gn基礎(chǔ)值不升高者GnRH激發(fā)實驗：激發(fā)峰值可作為診斷依據(jù)。如就診時病程較短，GnRH激發(fā)值可能與青春前期值重疊，達不到診斷值，對此類患兒臨床如何處理？應(yīng)隨訪副性征進展和線性加速情況，必要時重復激發(fā)實驗。診斷依據(jù)中血清Gn的水平升高可否用血清性激素的升高來代替？不能。性激素水平升高不能分辨中樞性還是外周性。中樞性性早熟的診斷依據(jù)（二）3.性腺增大：女童B超卵巢容積>1ml,并見多個直徑>4mm卵泡；男童睪丸容積≥4ml，并隨病程延長呈進行性增大。4.線性生長加速。5.骨齡超越年齡1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中1.2.3條是重要而且是必具的!!鑒別診斷要點中樞性性早熟外周性性早熟部分性性早熟血清E2或T↑↑↑↑血清FSH、LH↑↓↑GnRH興奮試驗↑，LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6—↑，F(xiàn)SH明顯升高，LH升高不明顯，多數(shù)<5IU/L，且FSH/LH>1子宮、卵巢體積↑↑，占位—骨齡↑—外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來的CPP的疾病認識先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥McCune-Albright綜合征先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)性早熟先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH），因不同的酶的缺陷而產(chǎn)生性激素合成的不同后果：雄性激素過多或不足。21-羥化酶缺陷占所有CAH病例的90%。從宮內(nèi)起就有高睪酮血癥以及其前體的雄激素的堆積，它們可被芳香化而在外周轉(zhuǎn)化為雌激素。在幼年時發(fā)生外周性性早熟，在6歲左右可從外周性性早熟轉(zhuǎn)化為中樞性性早熟。腎素-血管緊張素促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）膽固醇醛固酮孕酮17-OH孕酮皮質(zhì)醇雄烯二酮21-羥化酶—++—McCune-Albright綜合征McCune—Albright綜合征是一種較少見的伴有皮膚斑片狀色素沉著和多發(fā)性囊性纖維性骨發(fā)育不良的先天性內(nèi)分泌障礙臨床綜合征，屬鳥核苷酸結(jié)合蛋白病(G蛋白病)。臨床表現(xiàn)主要為下列三聯(lián)征：性早熟多在4歲左右發(fā)病，第二性征早現(xiàn)源于卵巢自律性分泌雌激素而呈現(xiàn)外周性性早熟表現(xiàn)血雌激素（E）水平增高，而促性腺激素（Gn）水平低下，GnRH刺激試驗LH反應(yīng)低下；長期的高性激素狀態(tài)，故很易轉(zhuǎn)化為CPP多發(fā)性骨纖維異樣增殖邊緣不規(guī)則的皮膚咖啡色素斑甲減伴性早熟機理：甲減時血甲狀腺水平低下，負反饋引起TSH分泌增多以及垂體前葉分泌TSH的細胞肥大、增生。FSH、LH與TSH分泌自同一垂體前葉細胞，由于激素負反饋的“重疊”現(xiàn)象，亦使FSH、LH分泌增加。臨床表現(xiàn)：有乳房發(fā)育或陰道出血，因并非是GnRHa神經(jīng)元的真正激活，故無真性性早熟所具的生長加速，反而是生長遲緩。LH、FSH基礎(chǔ)值可升高，但在GnRH激發(fā)后不升高。隨病程延長，受升高的雌激素誘導作用可轉(zhuǎn)化為CPPCPP的診斷是綜合的，核心問題是必須符合為GnRH依賴性（血清GnRH升高至青春期水平，性腺的發(fā)育增大），臨床隨訪呈進行性有重要意義。中樞性性早熟的治療中樞性性早熟對成年身高的影響性激素水平提前升高線性生長加速、骨齡提前生長時間縮短成年身高減損CPP治療目標最大限度地縮小患兒與同齡人間的差距，依次包括：改善最終成年身高（FAH）控制和減緩第二性征的成熟程度和速度預(yù)防初潮早現(xiàn)恢復其實際生活年齡應(yīng)有的心理行為如要改善FAH必須促進生長/成熟的正平衡，實現(xiàn)二個“追趕”：年齡（CA）對骨齡（BA）的追趕身高年齡（HA）對BA的追趕——具體而言，在治療后應(yīng)使BA增長/CA增長（?BA/?CA<1，而HA增長/BA增長>1）聯(lián)合治療GnRHaGH1GnRHa+GH聯(lián)合治療后或確診后始治：BAF≥12.5y，M≥13.5y2女童初潮后或男童遺精后1年BA

F≤11.5yM≤12.5y1使用GnRHa治療后，年生長速率<4cm/年。2生殖器官及性征發(fā)育明顯提前，而身高、身高增長速率低，單獨采用GnRHa治療存在明顯的治療矛盾PAH

F<150cm，M<160cm，或<TH

-2SDBA/CA>1，BA/身高年齡>1，或HtSDS(BA)<-2SDS性發(fā)育進程迅速，?BA/?CA>1

即使在接受治療中的患兒，達此骨齡時，再延長GnRHa療程亦不可能使FAH獲進一步改善PAH；為此，指南也把此定為應(yīng)停止GnRHa治療的界限。CPP治療方法及病人選擇CPP指南制定了BAF≥12.5y，M≥13.5y是不宜應(yīng)用GnRHa的指征(較國際相比已經(jīng)是較保守的界限)，此時單獨應(yīng)用GnRHa治療已幾乎不能改善FAH。重點GnRHa+GH聯(lián)合治療是改善終身高的理想方法GnRHa性腺軸性激素分泌量減少延緩骨骺的增長和融合生長速度減速GH恢復正常生長速率達到改善成年終身高的目標抑制GnRHa造成線性生長減速GnRHa治療造成生長減速的時間：頭半年的生長速度與治療前對比改變不明顯。治療半年后回落至青春前期的生長速率（5cm/年左右）。治療1～2年后生長速率<4cm/年。1——開始治療時骨齡越小，減速發(fā)生越遲。開始治療時骨齡已≥11歲，尤其是已接近12歲者，治療后較快發(fā)生減速。2GnRHa治療造成生長減速的機制（機制尚不明確）：GnRHa治療后性腺軸被抑制，血E水平下降，去除了E對骨的直接促增殖作用以及間接的對促生長軸的正性誘導作用。減速者無肯定的促生長素軸的改變中樞性性早熟診治指南.中華兒科雜志.2007.45(6):426-427.杜敏聯(lián),如何把握中樞性性早熟診斷和治療中的核心問題.中華兒科雜志.2009.47(6):433-435.GH增加生長速度的作用機制經(jīng)生長板局部其他生長因子作用調(diào)控生長GH作用于表皮生長因子(EGF)實現(xiàn)促增值效應(yīng)不依賴于GH-IGF-1軸CPP治療藥物應(yīng)用方法GH：0.15IU~0.2IU/kg.d，每晚睡前1h，皮下注射GnRHa：首劑80~100ug/kg，2w后加強1次，以后每4周1次（不超過5周），劑量60~80ug/kg治療監(jiān)測監(jiān)測指標性腺軸抑制情況(3~6m監(jiān)測一次)第二性征：乳房/睪丸、陰毛性激素水平：

首劑3個月末復查GnRH激發(fā)試驗，此后，復查基礎(chǔ)值（女：雌二醇，男：睪酮）LH激發(fā)值/基礎(chǔ)值隨訪未達成共識（國際共識）骨齡、B超：6~12月/次生長發(fā)育指標(3~6m監(jiān)測一次)身高、生長速率（GV）療效評估性腺軸抑制情況乳房/睪丸繼續(xù)增大，說明GnRHa抑制無效激發(fā)試驗值、基礎(chǔ)值在青春前期值表示劑量合適骨齡：?CA/?BA>1生長發(fā)育指標GV變化趨勢，<4cm/y（過度減速），需聯(lián)用GH治療GnRHa+GH聯(lián)合治療更有利于改善終身高參考文獻入組病例分組GnRHa治療時CA/BAGnRHa＋GH治療時的CA/BA停止治療時的CA/BA聯(lián)合治療前/后PAHTHAHSaggeseG,19951G-C

N=12

未分組7.3/10.09.4/11.8

152.0/155.9a

PasquinoAM,19962G/B-C

N=28A：14女7.6/10.412.7/13.2155.5/161.5b155.5男9.9/12.114.3/14.2172.4/170.3167.7

B:14女7.9/10.610.0/12.012.4/12.4153.5/167.1c155.6

男10.3/12.011.9/12.613.9/13.4166.2/171.1171.6PasquinoAM,19993G-C

N=20A:107.6/10.412.5/13.0155.5/159.6d155.5157.1B:107.9/10.610.0/12.013.0/13.2152.7/163.2d155.6e160.6dPucarelliI,20034G-C

N=35A:187.9/10.712.5/13.0149.6/158.2f157.2156.6fB:178.3/11.09.9/12.113.0/13.4148.6/163.1f157.4e161.2f注：以上試驗均為GnRHa治療至少2～3年，GV減速<P25或GV<4cm/y時，加用GH治療1年、2～4年不等，對照組繼續(xù)單用GnRHa治療。A組：單用GnRHa，B組：GnRHa+GH聯(lián)用，G：girl，B：boy，C：CPP，a：聯(lián)合治療后與基線比P<0.05，b：與GnRHa治療前比P<0.05，c：與GnRHa+GH開始治療時比P<0.01，d：與基線比P<0.001，e：與AH比P<0.005，f：與治療前PAH比P<0.001作者入組病例分組療程治療前/后CA治療前/后BA治療前/后Ht?Ht治療前/后PAH?PAH衛(wèi)巧賢,2003G/B-C

N=20單用GnRHa2y6.5/7.88.2/9.0127.5/135.17.56146.3/153.67.29聯(lián)用組：第4個月聯(lián)用GH2y6.4/7.88.1/9.2127.2/137.1*9.95147.2/156.79.59李筠,2005G-C

N=21單用GnRHa16.9m9.311.8138.2/145.06.8150.3/154.84.5聯(lián)用組：第3個月聯(lián)用GH18.6m9.712.2137.8/147.19.3149.5/156.87.3嚴霞,2007G-C

N=12單用GnRHa15m9.4/10.311.3/11.7133.2/136.83.6150.0/153.53.5聯(lián)用組：始治GnRHa＋GH12m9.5/10.511.5/12.0135.0/145.010149.0/158.09GnRHa+GH聯(lián)合治療改善預(yù)測成年終身高衛(wèi)巧賢等.醫(yī)學信息.2003.16(06):328-329.李筠等.中華兒科雜志.2005.43(08):627-628.嚴霞.中國基層醫(yī)藥.2007.14(5):819-820GnRHa+GH聯(lián)合治療改善PAH、HtSDS更顯著PasquinoAM,PucarelliI,SegniM,MatrunolaM,CerroniF.JClinEndocrinolMetab.1999.84(2):449-52.

聯(lián)合治療組PAH（女）：GnRH+GH聯(lián)合治療前=153.5±1.7cm，第一年=158.4±1.7cm，第二年=163.5±2.9cm，第三年=167.1±3.0cm（P<0.01）

聯(lián)合治療組骨齡身高SDS（女）：GnRH+GH聯(lián)合治療前=-1.2±0.2，第一年=-0.8±0.6，第二年=+0.2±0.3，第三年=+0.4±0.8(P<0.01).7.9±1.1

1.1±1.6***GnRHa+GH聯(lián)合治療身高獲得值更顯著PasquinoAM,PucarelliI,SegniM,MatrunolaM,CerroniF.JClinEndocrinolMetab.1999.84(2):449-52.GnRHa+GH聯(lián)合治療組：AH-治療前PAH=7.9±1.1cm，AH與TH、治療前PAH比均明顯改善，且有統(tǒng)計學差異GnRHa單用組：AH-治療前PAH=1.1±1.6cm，AH與TH、治療前PAH比無統(tǒng)計學差異SaggeseG,PasquinoAM,BertelloniSetal.ActaPediatr1995,84:299-304TatoL,SaggeseG,CavalloLetal..Hormres.1995,44:49-54馬華梅，杜敏聯(lián).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2006,22:252-255GnRHa+GH聯(lián)合治療GV加倍增長多項GnRHa聯(lián)合GH治療CPP試驗患者GV變化多項GnRHa+GH聯(lián)合治療研究顯示：聯(lián)合治療1年后的GV較聯(lián)合治療前增加接近一倍21例月經(jīng)初潮CPP女孩聯(lián)用rhGH治療兩組：平均治療18.6月后PAH超過TH2.7cm，p<0.05單用GnRHa：平均治療16.9月后PAH未超過TH（PAH-TH=-4.0cm，p<0.05）兩組治療后GV：聯(lián)合組6.8±1.9cm/y，單用組4.8±1.0cm/y，p<0.01李筠、梁黎、孫莉穎等.中華兒科雜志，2005，43（8）：627-8GnRHa+GH聯(lián)合治療明顯改善初潮后CPP女孩生長速率及預(yù)測成年身高GV與治療前相比

*p<0.01與靶身高相比

*p<0.05GnRHa+GH聯(lián)合治療（BA）男孩女孩PasquinoAM,etal.JCEM,1996,81(3):948-951CA逐漸實現(xiàn)對BA的追趕35例CPP女孩隨機分為兩組，骨齡、實際年齡均無明顯差異聯(lián)合治療組：17例，GnRHa治療2~3年后，聯(lián)合GH治療2~4年單用GnRHa組：18例，GnRHa治療6年EffectsofCombinedGonadotropin-ReleasingHormoneAgonis