ASCVD綜合管理之抗血小板治療探討

追本溯源、有證可循

ASCVD綜合管理之抗血小板治療探討主要內(nèi)容從中國(guó)心血管病疾病現(xiàn)狀看ASCVD管理的重要意義ASCVD概念解讀解讀中國(guó)心血管病流行病現(xiàn)狀提示ASCVD管理亟待提升抗血小板治療是從病理生理角度出發(fā)的核心治療ASCVD是以動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成（AT）為病理基礎(chǔ)的全身多血管床病變血小板活化聚集是AT疾病共同的病理基礎(chǔ)ASCVD指南均推薦：抗血小板治療缺血性腦卒中雙聯(lián)抗血小板治療的探索與思考ASCVD綜合管理之抗血小板治療策略探討從REACH研究看中國(guó)缺血性心腦血管疾病特點(diǎn)：多血管床疾病從循證醫(yī)學(xué)出發(fā)，探討ASCVD的抗血小板治療CAPRIE研究CHARISMA研究CHARISMA研究vs.PEGASUS-TIMI54研究ASCVD概念解讀：

以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的全身性大血管病變ASCVD（atheroscleroticcardiovasculardisease）動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病2013ACC/AHA治療膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)指南指出：ASCVD包括冠心病、卒中以及外周動(dòng)脈疾病StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014;63(25):2889-934.ACC（AmericanCollegeofCardiology）美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)AHA（AmericanHeartAssociation）美國(guó)心臟協(xié)會(huì)中國(guó)心血管病患病率高，呈持續(xù)上升趨勢(shì)以上數(shù)據(jù)來(lái)自2014年發(fā)布《中國(guó)心血管病報(bào)告》心腦血管住院*包括：急性心肌梗死、腦梗死和顱內(nèi)出血中國(guó)2.9億心血管病患者心腦血管*住院總費(fèi)用超過(guò)705億元中國(guó)心血管病報(bào)告編寫(xiě)組.《中國(guó)心血管病報(bào)告（2014）》中國(guó)循環(huán)雜志.2015;30(7):617-622.每5個(gè)中國(guó)成人有1名心血管病患者近十年，心血管病死亡率持續(xù)攀升，

占據(jù)中國(guó)居民疾病死因構(gòu)成的半壁江山近十年心血管病死亡率不斷刷新高值。2013年中國(guó)農(nóng)村和城市的心血管病死亡率分別為293.69/10萬(wàn)和259.40/10萬(wàn)。無(wú)論城鄉(xiāng)，心血管病均居疾病死因之首

（分別占居民疾病死亡構(gòu)成比：農(nóng)村為44.8%，城市為41.9%），高于腫瘤及其他疾病2013年中國(guó)居民主要疾病死因構(gòu)成比農(nóng)村居民城市居民1990年-2013年中國(guó)城市和農(nóng)村居民心血管病死亡率變化每5例死亡有2例死于心血管疾病中國(guó)心血管病報(bào)告編寫(xiě)組.中國(guó)循環(huán)雜志.2015;30(7):617-622.3002752502252001750城市農(nóng)村19901995200020052006200720082009201020112012201321021523021018421224226525726225529417417018517417720622125525425725225941.9%25.5%12.4%6.3%13.9%44.8%22.4%11.5%8.7%12.6%心血管死亡率（1/10萬(wàn)）年缺血性心臟病死亡

構(gòu)成推動(dòng)心血管死亡率攀升的主要原因2014年《中國(guó)心血管病報(bào)告》明確指出：心血管病死亡率的上升趨勢(shì)主要是由于缺血性心臟?。↖HD）死亡上升所致。1.中國(guó)心血管病報(bào)告編寫(xiě)組.中國(guó)循環(huán)雜志.2015;30(7):617-622.2.劉靜.中華心血管病雜志.2015;43(4):295-296.全國(guó)疾病系統(tǒng)檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示：中國(guó)缺血性心臟病的死亡率和發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)2缺血性腦血管疾病同樣不容小覷

MONICA研究：缺血性卒中發(fā)病率明顯上升MONICA研究：對(duì)北京市人群（25歲-74歲）21年（1984年-2004年）的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：出血性卒中發(fā)病率和死亡率均顯著降低。主要?dú)w因于高血壓的防控缺血性卒中的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)出血性卒中占腦血管病比例明顯下降，缺血性卒中所占比例明顯上升1.劉靜.中華心血管病雜志.2015;43(4):295-296.2.ZhaoD,etal.Stroke.2008Jun;39(6):1668-74.缺血性卒中出血性卒中患者數(shù)（1/100000人）缺血性卒中出血性卒中其他患者數(shù)（1/100000人）缺血性心腦血管疾病住院人數(shù)居心血管病之首2014年發(fā)布《中國(guó)心血管病報(bào)告》指出：心腦血管病患者出院人次數(shù)中，以缺血性心臟病和腦梗死患者為主，分別占35.8%和29.5%1980-2013年中國(guó)各類(lèi)主要心臟血管病患者出院情況缺血性心臟病35.8%29.5%腦梗死其他：高血壓顱內(nèi)出血風(fēng)濕性心臟病等34.7%中國(guó)心血管病報(bào)告編寫(xiě)組.中國(guó)循環(huán)雜志.2015;30(7):617-622.腦梗死急性心肌梗死顱內(nèi)出血高血壓性心臟、腎臟病高血壓風(fēng)濕性心臟病缺血性心臟病年份1980199020002013缺血性心臟病15.0342.4788.71572.95腦梗死10.2931.6376.97471.96高血壓18.0944.5770.60235.74顱內(nèi)出血5.4816.0941.06126.80急性心肌梗死-4.7510.0749.36風(fēng)濕性心臟病15.4316.2413.6225.11高心病、腎臟病3.259.9711.0820.30出院人次數(shù)（萬(wàn)人次）缺血性心腦血管疾病醫(yī)療負(fù)擔(dān)巨大

“量?jī)r(jià)齊升”不堪重負(fù)2013年心血管病住院總費(fèi)用前三名：

腦梗死：398.08億元；顱內(nèi)出血：192.38億元；急性心肌梗死：114.70億元2013年心血管病均次住院費(fèi)用前三名:

急性心肌梗死：23236.1元；顱內(nèi)出血：15171.8元；腦梗死：8434.6元中國(guó)心血管病報(bào)告編寫(xiě)組.中國(guó)循環(huán)雜志.2015;30(7):617-622.2004-2013年三種心腦血管病住院總費(fèi)用和次均住院費(fèi)用年均增長(zhǎng)速度年均增長(zhǎng)率（%）2004-2013年三種心腦血管病住院總費(fèi)用變化趨勢(shì)（當(dāng)年價(jià)格）住院總費(fèi)用（億元）住院總費(fèi)用次均住院費(fèi)用腦梗死顱內(nèi)出血急性心肌梗死缺血性心腦血管疾病有多重危險(xiǎn)因素年齡、性別（不可控因素）高血壓高血壓是冠心病、腦卒中和TIA最重要的危險(xiǎn)因素脂代謝異常膽固醇水平是冠心病重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致缺血性腦卒中或TIA復(fù)發(fā)的重要因素。糖代謝異常和糖尿病糖尿病和糖尿病前期是冠心病危險(xiǎn)因素，缺血性腦卒中患者腦卒中復(fù)發(fā)或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素吸煙吸煙和被動(dòng)吸煙均為冠心病、首次腦卒中的明確危險(xiǎn)因素肥胖睡眠呼吸暫停阻塞性睡眠呼吸暫停是腦卒中的危險(xiǎn)因素高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥可增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中華神經(jīng)科雜志.2015;48(4):258-273.冉進(jìn)軍，等.西部醫(yī)學(xué).2014;26(12):1629-1632.動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成（AT）

是心腦血管缺血性疾病基本病因ASCVD是以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的全身多血管床病變。AS→AT→大血管缺血性病變（包括：冠心病、卒中和外周動(dòng)脈疾?。〥rouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6.缺血性腦卒中短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)冠心病急性冠脈綜合征穩(wěn)定性冠心病外周動(dòng)脈疾病:

間歇性跛行靜息痛

壞疽

壞死AS：動(dòng)脈粥樣硬化AT：動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成血小板活化聚集是AT疾病共同的病理基礎(chǔ)血小板活化聚集是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素和血栓形成的核心環(huán)節(jié)血管內(nèi)皮損傷血小板粘附、活化、聚集炎性環(huán)境形成斑塊破裂血小板粘附、活化、聚集血栓形成正常血管壁動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成血栓形成GawazM,LangerH,MayAE.JClinInvest.2005;115(12):3378-84.PollackCVJr,GoldbergAD.JEmergMed.2008;34(4):417-28.ASCVD屬于全身大血管（多血管床）病變，包括：冠心病、卒中、外周動(dòng)脈疾病。然而抗血小板的治療推薦不同。ASCVD不同疾病關(guān)于的抗血小板的指南推薦穩(wěn)定性冠心病1缺血性卒中2阿司匹林或氯吡格雷單抗對(duì)于某些高危患者，可阿司匹林和氯吡格雷雙抗；不推薦雙嘧達(dá)莫抗血小板抗血小板單藥治療可作為首選急性冠脈綜合征（ACS）3外周動(dòng)脈疾?。≒AD）4PCI后基礎(chǔ)雙抗治療1年根據(jù)出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)可縮短或延長(zhǎng)雙抗治療時(shí)間有癥狀者：長(zhǎng)期服用阿司匹林/氯吡格雷。（不推薦華法林+阿司匹林）血管重建術(shù)者：?jiǎn)慰?.沈迎,張奇,沈衛(wèi)峰.中華心血管病雜志.2014;(1):70-72.2.中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014版3.2015ESCguidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.4.AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.chest,2012,141:e669s-e690s.PRoFESS研究

全球最大規(guī)模的卒中二級(jí)預(yù)防研究SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-1251阿司匹林＋緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)合制劑VS氯吡格雷直接頭對(duì)頭比較試驗(yàn)最大規(guī)模的探索雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于缺血性卒中的療效和安全性PRoFESS研究（PreventionRegimenForEffectivelyavoidingSecondStrokes）PRoFESS研究簡(jiǎn)介PRoFESS是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、2×2析因設(shè)計(jì)，共納入35個(gè)國(guó)家的20332例缺血性卒中患者（中國(guó)人群占18%），隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/天和阿司匹林25mg與緩釋雙嘧達(dá)莫200mg復(fù)方制劑bid，平均隨訪2.5年。主要終點(diǎn)是首次卒中復(fù)發(fā)。氯吡格雷+安慰劑緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林+安慰劑安慰劑氯吡格雷

+替米沙坦緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林+替米沙坦替米沙坦80mgqd氯吡格雷(75mg)qdN=10151緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林(200mg/25mg)bidN=10181注：研究人群：≥50y，3個(gè)月內(nèi)IS；或3~4月缺血性卒中合并2個(gè)額外危險(xiǎn)因素Dieneretal.CerebrovascDis.2007;23:368–380緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林vs.氯吡格雷

預(yù)防卒中復(fù)發(fā)療效相當(dāng)SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-1251阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑9.0%隨機(jī)分組后的年數(shù)卒中復(fù)發(fā)率（%）高危患者數(shù)ASA+EPDP氯吡格雷ASA+ERDP：阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、2×2析因設(shè)計(jì)、多中心研究，共納入20332例缺血性卒中患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/天和阿司匹林25mg與緩釋雙嘧達(dá)莫200mg復(fù)方制劑bid，平均隨訪2.5年。主要終點(diǎn)是首次卒中復(fù)發(fā)。研究結(jié)果：阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫雙抗治療主要終點(diǎn)發(fā)生率為9.0%（916/10183），氯吡格雷組主要終點(diǎn)發(fā)生率為8.8%（898/10151），（HR:1.01；95%CI：0.92-1.11）HR:1.01；95%CI：0.92-1.11氯吡格雷75mg/d8.8%緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林vs.氯吡格雷

預(yù)防卒中、心梗和心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)療效相當(dāng)阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑13.1%隨機(jī)分組后的年數(shù)卒中、心?；蛐难芩劳霭l(fā)生率（%）高危患者數(shù)ASA+EPDP氯吡格雷一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、2×2析因設(shè)計(jì)、多中心研究，共納入20332例缺血性卒中患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/天和阿司匹林25mg與緩釋雙嘧達(dá)莫200mg復(fù)方制劑bid，平均隨訪2.5年。次要終點(diǎn)是卒中、心梗和心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)。研究結(jié)果：阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫雙抗治療次要終點(diǎn)發(fā)生率為13.1%（1333/10183），氯吡格雷組主要終點(diǎn)發(fā)生率為13.1%（1333/10151），（HR:0.99；95%CI：0.92-1.07）ASA+ERDP：阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-1251HR:0.99；95%CI：0.92-1.07氯吡格雷75mg/d13.1%緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林較氯吡格雷

顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-12515%4%3%2%1%0顱內(nèi)出血發(fā)生率（%）ASA+ERDP：阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑1.4%（147/10181）1.0%（103/10151）ASA+ERDP顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HR：1.42，95%CI（1.11-1.83）P=0.006安全性終點(diǎn)提示：大出血事件：ASA+ERDP雙抗治療（4.1%）較氯吡格雷（3.6%）大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（HR:1.15；95%CI：1.00-1.32）顱內(nèi)出血：

ASA+ERDP雙抗治療（1.4%）較氯吡格雷（1.0%）顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加42%（P=0.006）一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、2×2析因設(shè)計(jì)、多中心研究，共納入20332例缺血性卒中患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/天和阿司匹林25mg與緩釋雙嘧達(dá)莫200mg復(fù)方制劑bid，平均隨訪2.5年。主要安全性終點(diǎn)是大出血事件，其中包括顱內(nèi)出血。緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林雙抗治療

未顯示療效更優(yōu)，且安全性堪憂緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林（發(fā)生率%）氯吡格雷（發(fā)生率%）P值小結(jié)療效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)9.0%8.8%NS療效相當(dāng)預(yù)防卒中，心梗和血管源性死亡復(fù)合終點(diǎn)13.1%13.1%NS安全性大出血4.1%3.6%NS氯吡格雷更安全顱內(nèi)出血1.4%1.0%P=0.006SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-1251PRoFESS研究提示：緩釋雙嘧達(dá)莫+阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和預(yù)防缺血性不良事件均未優(yōu)于氯吡格雷單藥，且安全性差P=NS（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）關(guān)于抗血小板治療策略的思考與擔(dān)憂如何降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率卒中強(qiáng)化治療獲益的證據(jù)有限對(duì)腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加的擔(dān)憂缺血風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于缺血性腦卒中，抗血小板治療是基礎(chǔ)，如何平衡好缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)是關(guān)鍵！心內(nèi)科醫(yī)生部分：

ASCVD綜合管理之抗血小板治療策略探討主要內(nèi)容從中國(guó)心血管病疾病現(xiàn)狀看ASCVD管理的重要意義抗血小板治療是從病理生理角度出發(fā)的核心治療手段缺血性腦卒中雙聯(lián)抗血小板治療的探索與思考ASCVD綜合管理之抗血小板治療策略探討引子從REACH研究看中國(guó)缺血性心腦血管疾病現(xiàn)狀：多血管床病變從循證醫(yī)學(xué)出發(fā)，探討ASCVD的抗血小板治療CAPRIE研究CHARISMA研究CHARISMA研究vs.PEGASUS-TIMI54研究自2001年CURE揭幕雙聯(lián)抗血小板時(shí)代到來(lái)

十五年來(lái)，多項(xiàng)RCT不斷證實(shí)ACS患者雙抗獲益揭幕阿司匹林+氯吡格雷雙抗時(shí)代到來(lái)2001年CURE研究1PCI-CURE亞組分析2驗(yàn)證了雙抗對(duì)PCI患者療效及安全性2002年CREDO研究3奠定雙抗在PCI患者術(shù)前預(yù)處理及術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用的地位2005年COMMIT-CCS2研究4肯定阿司匹林+氯吡格雷雙抗在中國(guó)急性心梗患者中的療效和安全性1.YusufS,etal.NEnglJMed.2001;345(7):494-502.

2.MehtaSR,etal.Lancet.2001;358(9281):527-33.3.SteinhublSR,etal.JAMA.2002;288(19):2411-20.4.ChenZM,etal.Lancet.2005;366(9497):1607-21.對(duì)于ACS患者

雙抗治療地位已不可撼動(dòng)2005年CLARITY-TIMI28研究1在溶栓治療基礎(chǔ)上，阿司匹林+氯吡格雷雙抗在ST段抬高性心肌梗死患者中的療效和安全性2007年TRITON-TIMI38研究2評(píng)價(jià)新型抗血小板藥普拉格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療在ACS患者中的療效和安全性1.SabatineMS,etal.NEnglJMed.2005;352(12):1179-89.

2.WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.3.CamenzindE,etal.EurHeartJ.2014;35:1932–1948.4.BonacaMP,etal.NEnglJMed.2015;372(19):1791-8002015年P(guān)EGASUS-TIMI54研究4對(duì)既往心?；颊呷巳洪L(zhǎng)期雙抗治療的療效和安全性探索進(jìn)一步探索PCI術(shù)后30個(gè)月雙抗的療效和安全性2014年DAPT研究3REACH研究提示

AT疾病常累及多個(gè)血管床REACH研究（減少動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成實(shí)現(xiàn)持續(xù)健康）數(shù)據(jù)：病變血管床數(shù)目123冠心?。–AD）75.2%22%2.8%腦血管?。–VD）59.8%34.3%5.9%外周動(dòng)脈?。≒AD）38.5%48%13.5%CAD：包含以下1種或多種，明確的穩(wěn)定性心絞痛、明確的不穩(wěn)定性心絞痛、PCI史、CABG史、既往MICVD：確診的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作PAD：包含以下1種或多種，間歇性跛行且踝臂指數(shù)<0.9、既往間歇性跛行且進(jìn)行過(guò)相關(guān)干預(yù)BhattDLetal,JAMA2006;295(2):180-189.REACH（減少動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成實(shí)現(xiàn)持續(xù)健康）研究共納入68236例有明確AT疾病（n=55814）或合并至少3項(xiàng)AT危險(xiǎn)因素（n=12422）的患者。分析患者的基線特征。全球中國(guó)單血管床病變65.979.52CAD44.639.69CVD16.639.69PAD4.70.14多血管床病變15.918.5CAD+CVD8.415.25CAD+PAD4.70.14CVD+PAD1.21.13CAD+CVD+PAD1.61.98僅危險(xiǎn)因素18.31.98中國(guó)多血管床病變患者比例高于全球水平高潤(rùn)霖，呂傳真代表中REACH研究中國(guó)參加者。JAMA中文版.2007;26(4):204-206.入組患者病變部位的比例比較

無(wú)論單一血管疾病還是多血管床疾病

長(zhǎng)期缺血風(fēng)險(xiǎn)均增加，尤以多血管床疾病為著REACH研究4年隨訪結(jié)果：?jiǎn)我谎芗膊〖岸嘌艽布膊￠L(zhǎng)期缺血風(fēng)險(xiǎn)均增加，多血管床疾病缺血不良事件發(fā)生率更高共計(jì)45227例患者完成了REACH研究4年隨訪，對(duì)其中既往有缺血事件史患者（n=21890），根據(jù)血管病變情況（單一血管床/多血管床）分別分析4年缺血事件風(fēng)險(xiǎn)BhattDL,etal.JAMA,2010,304(12):1350-1357.4年缺血事件風(fēng)險(xiǎn)比（HR）回溯基線特點(diǎn)

或與抗血小板藥物治療不足相關(guān)REACH研究基線特征抗血小板藥物使用情況提示：1）確診AT疾病患者抗血小板藥物治療不足，2）使用雙抗治療患者比例較低BhattDLetal,JAMA2006;295(2):180-189.n=67888n=40258n=18843n=8273n=12389≥1種抗血小板藥物治療阿司匹林其它抗血小板藥物雙聯(lián)抗血小板治療REACH研究共納入68236例有明確AT疾病或合并至少3項(xiàng)AT危險(xiǎn)因素的患者。分析患者的基線特征。首個(gè)關(guān)注ASCVD患者治療和預(yù)防的大型臨床研究CAPRIE研究CAPRIE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際性臨床研究，共納入新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死或有癥狀的周?chē)懿。≒AD）患者19185例，隨機(jī)分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/d或氯吡格雷75mg/d，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年，平均1.91年。CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39CAPRIE：首個(gè)關(guān)注ASCVD患者二級(jí)預(yù)防的大型臨床研究CAPRIE研究設(shè)計(jì)CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39CAPRIE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際性臨床研究，共納入19185例動(dòng)脈粥樣硬化患者，表現(xiàn)為新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死或癥狀性外周動(dòng)脈疾病?；颊弑浑S機(jī)分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年，平均1.91年。主要療效終點(diǎn)為缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡復(fù)合終點(diǎn)。原發(fā)性顱內(nèi)出血和致命性出血為可能出現(xiàn)的不良事件，所以這幾點(diǎn)均包含在凈獲益評(píng)估內(nèi)。安全性方面的評(píng)估包括：皮疹、腹瀉、消化不良/惡心/嘔吐、任何與出血相關(guān)疾病、顱內(nèi)出血、胃腸道出血、肝功能異常隨機(jī)化的患者：（n=19185）1周≤缺血性卒中發(fā)作≤6個(gè)月

心梗發(fā)作≤35天

確診PADR單用阿司匹林組，325mg/天（n=9586）單用氯吡格雷組，75mg/天（n=9599）主要療效終點(diǎn)：缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的復(fù)合終點(diǎn)平均隨訪1.91年CAPRIE研究人群包括

近期缺血性卒中、心梗和PAD患者CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–3933.6%33.5%32.8%CAPRIE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際性臨床研究，共納入19185例動(dòng)脈粥樣硬化患者，隨機(jī)分為兩組，分別服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3年，平均1.91年。CAPRIE研究納入19185例動(dòng)脈粥樣硬化患者，包括：近期缺血性卒中6431例，心肌梗死6302例，癥狀性外周動(dòng)脈疾?。≒AD）6452例缺血性卒中心肌梗死癥狀性PADCAPRIE：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險(xiǎn)達(dá)8.7%CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39研究結(jié)果顯示：相比阿司匹林，氯吡格雷顯著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險(xiǎn)達(dá)8.7%，P=0.043近期缺血性卒中、心梗，或癥狀性PAD患者月缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累積風(fēng)險(xiǎn)（%）氯吡格雷阿司匹林相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低8.7%CAPRIE：氯吡格雷安全性?xún)?yōu)于阿司匹林安全性比較：阿司匹林在嚴(yán)重消化道出血、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；氯吡格雷皮疹風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。不良反應(yīng)阿司匹林（n=9586）氯吡格雷（n=9599）P值嚴(yán)重消化道出血0.71%0.49%<0.05顱內(nèi)出血0.49%0.35%NS腹瀉（嚴(yán)重）0.11%0.23%NS消化不良/惡心/嘔吐17.6%15.0%<0.05肝功能異常3.15%2.97%<0.05皮疹（嚴(yán)重）0.10%0.26%<0.05粒細(xì)胞減少癥0.17%0.10%NS注：NS（無(wú)顯著差異）CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.CHARISMA研究

氯吡格雷用于動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件患者和

僅有危險(xiǎn)因素患者的處理和預(yù)防ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization,Management,andAvoidance(CHARISMA)trialBhattDL,etal.NEJM.2006;354:1706-17.CHARISMA：關(guān)注ASCVD患者治療和預(yù)防的大型臨床研究CHARISMA研究設(shè)計(jì)CHARISMA是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ.2004;148:263-268.*事件驅(qū)動(dòng)研究（event-driventrial）；研究旨在評(píng)價(jià)在≥45歲的、正在接受包括阿司匹林在內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)治療的高?；颊咧校冗粮窭祝?5mg/天）預(yù)防重要缺血事件（卒中、心梗、心血管死亡）的效果及安全性氯吡格雷75mg/天(n=7802)安慰劑

1片/天

(n=7801)1個(gè)月隨訪最后隨訪

(統(tǒng)一的研究終止日)年齡≥45歲的動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件及高?；颊唠p盲治療至1040例主要終點(diǎn)事件出現(xiàn)*小劑量ASA75-162mg/天小劑量ASA75-162mg/天(n=15603)每6個(gè)月隨訪一次2個(gè)月隨訪3個(gè)月隨訪中位隨訪時(shí)間28個(gè)月隨機(jī)化患者年齡≥45歲

及

下述至少一項(xiàng):1)確診的冠心病和/或2)確診的患有缺血性腦血管疾病和/或3)確診的患有癥狀性PAD和/或4)兩項(xiàng)主要

或

一項(xiàng)主要和兩項(xiàng)次要

或

三項(xiàng)次要

危險(xiǎn)因素書(shū)面知情同意書(shū)不符合排除標(biāo)準(zhǔn)CHARISMA研究納入

確診AT事件患者及高?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)

分為兩個(gè)亞組：

1.確診有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件

2.僅有高危因素的*主要危險(xiǎn)因素：1型或2型糖尿?。ń邮芩幬镏委煟⑻悄虿⌒阅I病、臂-踝指數(shù)<0.9、無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄

70%、存在至少一個(gè)頸動(dòng)脈斑塊+次要危險(xiǎn)因素：SBP

150mmHg（即使治療）、原發(fā)性高膽固醇血癥、吸煙（每天>15支）、男性

65歲，或女性

70歲BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ.2004;148:263-268.AT:動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成CHARISMA研究人群中

確診有動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件患者占80%CHARISMA研究同時(shí)觀察了兩組受試人群：1.確診有AT事件（冠心病、缺血性腦血管病、PAD）患者群（80%）2.僅有AT風(fēng)險(xiǎn)因素但無(wú)癥狀的高危人群（20%）

確診的AT事件患者人群占80%，具體分布如下：BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.AT：動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成37.4%27.7%18.2%確診冠心病確診缺血性腦血管?。òǎ杭韧毖宰渲泻蚑IA）確診癥狀性PADCHARISMA研究主要終點(diǎn)主要療效終點(diǎn)：（心梗、卒中或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)）最先出現(xiàn)以下任一事件，包括：心梗（致死或非致死性）腦卒中（任意原因，致死或非致死性）

血管性死亡（包括出血性死亡）主要安全性終點(diǎn)：重度出血（GUSTO*定義）包括：致死性出血顱內(nèi)出血（ICH）1.BhattDL,etal.AmHeartJ.2004;148:263–268.2.GUSTOInvestigators.NEJM.1993;329:673–682.*GUSTO定義的重度出血包括：顱內(nèi)出血，或出血導(dǎo)致需要治療血液動(dòng)力學(xué)改變2總?cè)巳?：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療

未顯著降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率累積事件發(fā)生率（%）02468隨機(jī)分組后的時(shí)間（月）

0

612182430

安慰劑+ASA7.3%氯吡格雷+ASA6.8%RRR:7.1%[

95%CI:-4.5%,17.5%]P=0.22BhattDL,etal.NEJM.2006;354:1706-17.中位隨訪時(shí)間28個(gè)月*總體受試人群：將多重風(fēng)險(xiǎn)因素的無(wú)癥狀人群與癥狀性心腦血管疾病患者合并分析主要事件終點(diǎn)：首先發(fā)生的心梗（致死性或非致死性）、腦卒中（致死性或非致死性），或心血管死亡總?cè)巳?：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療

不顯著增加嚴(yán)重出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)*按意向治療人群分析雙抗組GUSTO定義的嚴(yán)重出血、致死性出血、顱內(nèi)出血（ICH）風(fēng)險(xiǎn)較單抗組未顯著升高，中度出血為雙抗組2.1%vs.單抗組1.3%，P<0.001安全性終點(diǎn)氯吡格雷+阿司匹林(N=7802)

安慰劑+阿司匹林(N=7801)

HR(95%CI)P值GUSTO嚴(yán)重出血130（1.7）104（1.3）1.25（0.97-1.61）0.09致命性出血26（0.3）17（0.2）1.53（0.83-2.82）0.17主要顱內(nèi)出血26（0.3）27（0.3）0.96（0.56-1.65）0.99GUSTO中度出血164（2.1）101（1.3）1.62（1.27-2.08）<0.001BhattDL,etal.NEJM.2006;354:1706-17.1.61.2總?cè)巳?雙抗治療未顯著降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率

然而，對(duì)確診有AT事件患者雙抗治療顯著獲益人群

RR(95%CI) P值有確診的AT疾病

0.88(0.77,0.998) 0.046(n=12153) 僅有危險(xiǎn)因素 1.20(0.91,1.59) 0.20(n=3284)總?cè)巳? 0.93(0.83,1.05) 0.22(n=15603)注：統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)表明兩個(gè)亞組的治療存在異質(zhì)性(p=0.045)AT=動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成0.60.81.4氯吡格雷+ASA更優(yōu)安慰劑+ASA更優(yōu)0.4主要有效性終點(diǎn)

(MI/腦卒中/CV死亡)*總體受試人群：將多重風(fēng)險(xiǎn)因素的無(wú)癥狀人群與癥狀性心腦血管疾病患者合并分析主要事件終點(diǎn)：首先發(fā)生的心梗（致死性或非致死性）、腦卒中（致死性或非致死性），或心血管死亡BhattDL,etal.NEJM.2006;354:1706-17.亞組分析：

確診有AT事件患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗較單用阿司匹林主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低17.1%

BhattDL,etal.JAmCollCardiol.2007May15;49(19):1982-8.注：“CAPRIE樣列隊(duì)”共納入9478例患者：3846例既往心梗史患者、3245例既往卒中史患者、2838例癥狀性PAD患者。研究結(jié)果顯示：雙抗治療可顯著降低既往心梗、缺血性卒中、癥狀性PAD史患者心梗/卒中/心血管性死亡發(fā)生率達(dá)17.1%，P=0.01*主要終點(diǎn)事件：心梗/卒中/心血管性死亡17.1%隨機(jī)后時(shí)間（月）主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）“CAPRIE樣隊(duì)列”特別對(duì)于確診心梗和缺血性卒中患者,

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林顯著減少缺血事件風(fēng)險(xiǎn)BhattDL,etal.JAmCollCardiol.2007May15;49(19):1982-8.主要終點(diǎn)：心梗

(致死性或非致死性),卒中(致死性或非致死性),或心血管死亡的累積風(fēng)險(xiǎn)安慰劑氯吡格雷HR(95%&CI)P值心血管死亡、心梗和卒中的復(fù)合終點(diǎn)0.5128.3%6.6%0.774（0.613,0.978）0.03110.7%8.4%0.780（0.624,0.976）0.0298.7%7.6%0.869（0.671,1.125）0.2858.8%7.3%0.829（0.719,0.956）0.010確診心梗確診缺血性卒中確診癥狀性PAD總?cè)巳郝冗粮窭?阿司匹林雙抗治療更好阿司匹林單藥治療更好亞組分析：

確診有AT事件患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗

不顯著增加嚴(yán)重出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)BhattDL,etal.JAmCollCardiol.2007;49(19):1982-8.雙抗治療不顯著增加嚴(yán)重出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（雙抗組1.7%vs.單抗組1.5%（HR1.12；95%CI，0.81-1.53；p=0.50）；中度出血為雙抗組2.0%vs.單抗組1.3%（HR1.60；95%CI，1.16-2.20；p=0.004）安全性終點(diǎn)氯吡格雷+阿司匹林(N=4735)

安慰劑+阿司匹林(N=4743)

HR(95%CI)P值嚴(yán)重出血79（1.7）71（1.5）1.114（0.808-1.535）0.509致命性出血15（0.3）11（0.2）1.362（0.626-2.966）0.434主要顱內(nèi)出血17（0.4）20（0.4）0.849（0.445-1.621）0.619中度出血97（2.0）61（1.3）1.597（1.159-2.200）0.004CHARISMA

VS.

PEGASUS-TIMI54PEGASUS-TIMI54研究設(shè)計(jì)AT：動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成安慰劑+阿司匹林75-150mg/天替格瑞洛90mgbid+阿司匹林75-150mg/天患者（n=21162）既往1-3年內(nèi)患心梗并且存在至少1條AT危險(xiǎn)因素

危險(xiǎn)因素包括：

-≥65歲

-需藥物治療的糖尿病-2次心梗史

-多支冠脈病變（2支以上血供區(qū)域，病變范圍≥50%）

-慢性腎功能減退）隨機(jī)化雙盲治療＞12個(gè)月，至1360例主要終點(diǎn)事件出現(xiàn)*中位隨訪時(shí)間33個(gè)月*事件驅(qū)動(dòng)研究（event-driventrial）；研究旨在評(píng)價(jià)在≥50歲的、正在接受包括阿司匹林在內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)治療的既往心?；颊撸娓袢鹇孱A(yù)防重要缺血事件（卒中、心梗、心血管死亡）的效果及安全性替格瑞洛60mgbid+阿司匹林75-150mg/天1個(gè)月隨訪每6個(gè)月隨訪一次2個(gè)月隨訪3個(gè)月隨訪PEGASUS-TIMI54：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究BonacaMP,etal.AmHeartJ.2014;167:437-444.e5.