《藥物化學(xué)》課件-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

藥物化學(xué)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一節(jié)

鎮(zhèn)靜催眠藥

背景介紹中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)活動(dòng)起到抑制或興奮的作用，用于治療相關(guān)疾病的藥物。

鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥全身麻醉藥神經(jīng)退行性疾病治療藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥可使人處于安靜或思睡狀態(tài)，催眠藥可引起類似正常的睡眠，兩者并沒有明顯界限，常因劑量不同而產(chǎn)生不同效果，通常小劑量時(shí)鎮(zhèn)靜，較大劑量時(shí)催眠，大劑量時(shí)則產(chǎn)生麻醉、抗驚厥作用，統(tǒng)稱鎮(zhèn)靜催眠藥。苯二氮?類巴比妥類非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥長期應(yīng)用，幾乎都可產(chǎn)生耐受性和依賴性，突然停藥時(shí)可引起戒斷綜合征，多數(shù)屬于國家特殊管理的第二類精神藥品，因此鎮(zhèn)靜催眠藥的處方、使用、保管必須嚴(yán)加管理，臨床應(yīng)用時(shí)要嚴(yán)格控制藥量，避免長期應(yīng)用。知識(shí)鏈接苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥20世紀(jì)50年代末，發(fā)展起來的鎮(zhèn)靜催眠藥，由于此類藥物具有較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，毒副作用較小，安全范圍大，臨床上已成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。苯二氮?類藥物結(jié)構(gòu)特征為具有苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的苯二氮?類母核，其中1,4-苯二氮雜?的鎮(zhèn)靜催眠藥作用最強(qiáng)。發(fā)現(xiàn)苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥臨床常用苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物有地西泮、氯硝西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、三唑侖等。苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥物理性質(zhì):本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭。本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。

熔點(diǎn)為130~134℃。水解開環(huán)地西泮

Diazepam

苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥化學(xué)性質(zhì):溶于硫酸，在紫外光燈(365nm)下檢視，顯黃綠色熒光。溶于稀鹽酸，加碘化鉍鉀試劑，即產(chǎn)生橙紅色沉淀，放置顏色加深。水解開環(huán)地西泮

Diazepam

苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥藥理作用:具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇等作用。臨床用于治療焦慮癥、失眠及各種神經(jīng)癥。地西泮靜脈注射是目前治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。水解開環(huán)地西泮

Diazepam

苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥本品主要在肝臟代謝，代謝途徑為N-1位去甲基化，C-3位的羥基化，代謝產(chǎn)物為仍具活性的替馬西泮、奧沙西泮，最終與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。替馬西泮、奧沙西泮活性較弱，但副作用小，適合老年人及腎功能不良的患者使用。羥基化去甲基體內(nèi)代謝非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥20世紀(jì)90年代人們研制出特異性和安全性更高的新一代非苯二氮?結(jié)構(gòu)的雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥。該類藥物與苯二氮?類相比，逆擇性高，后遺效應(yīng)、耐受性、藥物依賴性和停藥戒斷癥狀輕微，安全范圍大，濫用的可能性較小。臨床常用的藥物有酒石酸唑吡坦、佐匹克隆和扎來普隆。是一種新結(jié)構(gòu)類型的催眠藥，可選擇性地激動(dòng)苯二氮雜?受體，具有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用，較少抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用，無呼吸抑制作用。用藥劑量小，作用時(shí)間短，極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。臨床用于治療各種失眠癥。酒石酸唑吡坦

ZolpidemTatrate

非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥20世紀(jì)60年代以前，臨床主要應(yīng)用巴比妥類和水合氯醛治療失眠癥。此外一些具有酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物及氨基甲酸酯類化合物也作為鎮(zhèn)靜催眠藥，如格魯米特、甲喹酮、甲丙氨酯等，但現(xiàn)在已經(jīng)很少應(yīng)用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第二節(jié)

抗癲癇藥抗癲癇藥癲癇：即俗稱的“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。發(fā)作性運(yùn)動(dòng)、感覺、自主神經(jīng)、意識(shí)及精神障礙。遺傳因素、腦部疾病、全身或系統(tǒng)性疾病等。發(fā)病原因臨床表現(xiàn)抗癲癇藥抗癲癇藥是能抑制病灶神經(jīng)元異常過度放電或阻止病灶異常放電及向周圍正常神經(jīng)組織擴(kuò)散，是可用于預(yù)防和控制癲癇發(fā)作的藥物?？拱d癇藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為巴比妥類、巴比妥類衍生物、二苯并氮雜?類、脂肪羧酸類等。巴比妥類藥物

基本結(jié)構(gòu)及分類長時(shí)效巴比妥酸（丙二酰脲）5位亞（次）甲基上的兩個(gè)氫原子被烴基取代的衍生物。中時(shí)效短時(shí)效超短時(shí)效巴比妥類藥物巴比妥類藥物理化性質(zhì)巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，加熱多能升華，不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑。含硫巴比妥類藥物，有不適臭味。結(jié)構(gòu)存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，即丙二酰脲的內(nèi)酰胺（酮式）和內(nèi)酰亞胺醇（烯醇式）互變異構(gòu)，故顯弱酸性?？膳c堿金屬形成可溶性的鹽類，如鈉鹽可供配制注射液使用，也可利用此性質(zhì)，采用酸堿滴定法測定其含量。弱酸性內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)使其具有水解性，隨溫度和pH的升高，水解速度加快。其鈉鹽水溶液室溫放置即可水解，鈉鹽在吸濕的情況下也能水解成無效的物質(zhì)。因此巴比妥類藥物鈉鹽注射液須制成粉針劑，臨用時(shí)配制。水解性具有丙二酰脲結(jié)構(gòu)，可用丙二酰脲類藥物的一般鑒別試驗(yàn)進(jìn)行鑒別。①與硝酸銀作用，生成白色不溶性的二銀鹽沉淀。②與銅吡啶試液作用，生成吡啶銅鹽，顯紫色沉淀。與金屬離子反應(yīng)巴比妥類藥物苯巴比妥本品的飽和水溶液顯弱酸性,在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中，可得到苯巴比妥鈉，與酸性藥物接觸或吸收空氣中的二氧化碳，可析出苯巴比妥沉淀。本品固體在干燥空氣中較穩(wěn)定，其鈉鹽水溶液放置易水解而失去活性。為避免水解失效，苯巴比妥鈉宜制成粉針劑供藥用，臨用前需新鮮配制。巴比妥類藥物苯巴比妥本品具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥和抗癲癇作用，主要副作用為用藥后有頭暈和困倦等后遺效應(yīng)，久用可產(chǎn)生耐受性和依賴性，大劑量使用和靜脈注射過快，可出現(xiàn)急性中毒以及呼吸抑制等。本品主要用于治療焦慮、失眠（用于睡眠時(shí)間短早醒患者）、癲癇及運(yùn)動(dòng)障礙。是治療癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。也可用作抗高膽紅素血癥藥及麻醉前用藥。巴比妥類衍生物苯妥英鈉本品具有抗癲癇和抗心律失常作用，是癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥，對(duì)小發(fā)作無效，也可用于三叉神經(jīng)痛及某些室性心律不齊。本品較常見的不良反應(yīng)有行為改變、笨拙或步態(tài)不穩(wěn)、思維混亂、發(fā)音不清，手抖神經(jīng)質(zhì)或煩躁易怒，對(duì)血象、肝功能及血鈣等均有影響。二苯并氮雜?類卡馬西平本品長時(shí)間光照，可發(fā)生聚合和氧化反應(yīng)，生成有色物，故需避光密閉保存。本品較常見的不良反應(yīng)為視力模糊、復(fù)視、眼球震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以及頭暈、乏力、惡心、嘔吐等，對(duì)血象、肝功能等也有影響。本品臨床上用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作，是單純及復(fù)雜部分性發(fā)作的首選藥，對(duì)失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作無效。脂肪羧酸類丙戊酸鈉本品為廣譜抗癲癇藥，是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥物，多用于對(duì)其他抗癲癇藥無效的各種癲癇。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第三節(jié)

抗精神失常藥抗精神失常藥抗精神病藥抗精神失常藥是用以治療各種精神疾病的一類藥物?？挂钟羲幙乖昕癜Y抗焦慮藥抗精神失常藥抗精神失常藥抗精神病藥對(duì)神經(jīng)活動(dòng)具有較強(qiáng)的選擇性抑制，可在不影響意識(shí)清醒的條件下，控制興奮、躁動(dòng)、妄想和幻覺等癥狀。主要治療精神分裂癥，故又稱抗精神分裂癥藥、強(qiáng)安定藥。按是否易發(fā)生錐體外系反應(yīng)，分為經(jīng)典的抗精神病藥和非經(jīng)典的抗精神病藥?？咕癫∷幙咕袷СＫ幙咕癫∷幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分為吩噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰苯類、苯甲酰胺類、二苯并氮?類及其他類。

代表藥物苯甲酰胺類：舒必利二苯并氮?類及其他類：氯氮平吩噻嗪類：氯丙嗪硫雜蒽類：氯普噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇本品具有吩噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，易被氧化。本品在空氣或日光中放置，逐漸變?yōu)榧t棕色，pH、日光及重金屬離子加速其氧化變質(zhì)。為防止其氧化變色，本品注射液在生產(chǎn)中注射用水應(yīng)用惰性氣體飽和，安瓿瓶中充入惰性氣體，調(diào)節(jié)pH為3.0~5.0，加入氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，控制滅菌溫度與時(shí)間，需遮光貯存?？咕袷СＫ幏脏玎涵h(huán)鹽酸氯丙嗪主要副作用有口干、視物不清、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘等。對(duì)肝功能有一定影響，長期應(yīng)用可引起錐體外系反應(yīng)。對(duì)產(chǎn)生光毒性反應(yīng)的病人，在服藥期間要避免陽光的過度照射。臨床用于治療精神分裂癥和躁狂癥，大劑量時(shí)可用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠?？咕袷СＫ幏脏玎涵h(huán)鹽酸氯丙嗪本品在室溫避光條件下穩(wěn)定，可貯存五年，受光照射，顏色加深。在105℃干燥時(shí)，發(fā)生部分降解，降解產(chǎn)物可能是哌啶環(huán)上的脫水產(chǎn)物。本品為含氟有機(jī)化合物，遇強(qiáng)氧化劑如三氧化鉻的飽和硫酸溶液，微熱，即產(chǎn)生氟化氫，能腐蝕玻璃表面，造成硫酸溶液流動(dòng)不滑暢而類似油垢，不能再均勻涂于管壁?？咕袷СＫ幏哙ご妓幚碜饔妙愃品脏玎侯惪咕癫∷幬?，但無吩噻嗪類藥物的毒性反應(yīng)，副作用以錐體外系反應(yīng)最多見。臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥?？咕袷СＫ幏哙ご伎咕袷СＫ幝鹊竭m用于難治性的精神分裂癥。本品的代謝物具有一定的毒性，其典型副作用是粒細(xì)胞缺乏癥，使用本品應(yīng)監(jiān)測白細(xì)胞的數(shù)量，因此該藥不作為此類癥狀治療的首選藥。作用機(jī)制與經(jīng)典的抗精神病藥物不同，錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等毒副作用較輕。為區(qū)別于經(jīng)典的抗精神病藥物，稱之為非經(jīng)典的抗精神病藥，又稱為第二代抗精神病藥?？咕袷СＫ帯挂钟羲幰钟舭Y是以情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾患，常有強(qiáng)烈的自殺傾向，伴有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。0201抗抑郁藥按作用機(jī)制可分去甲腎上腺素再攝取抑制劑——多為三環(huán)類化合物，通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素再攝取，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素的功能，從而起到抗抑郁的作用，如鹽酸丙米嗪；選擇性5-羥色胺