抗磷脂抗體綜合征的再認識

抗磷脂抗體綜合征的再認識

安徽省立醫(yī)院風濕免疫科厲小梅2015-11-21抗磷脂綜合征(APS):反復動脈、靜脈血栓習慣性流產血小板減少抗磷脂抗體(aPL)a.抗心磷脂抗體(aCL)b.狼瘡抗凝物(LAC)病因和發(fā)病機制的研究病因和發(fā)病機制APS發(fā)病機理—抗體介導的血栓形成炎癥誘導APL抗體產生異常的凋亡新抗原如OxidizedLDL抗體激活內皮細胞和血小板抑制前列腺素（PGI2）合成誘導表達endothelin-1增加tissuefactor(TF)表達釋放VWF抗原抗體改變血栓形成和纖溶之間的平衡抑制抗凝血蛋白ProteinC/S活化竟爭替代天然抗凝物annexinV結合改變血栓調節(jié)素（thrombomodulin,TM）構象，使ProteinC活化受阻應激事件觸發(fā)血栓形成“二次打擊”學說APL作用的抗原(1)β

2GPI與內皮細胞β

2GPI是內皮細胞表面最主要的靶抗原Anti-β

2GPI和β

2GPI結合后能高親合力的附著到內皮細胞表面，結合位點有—*帶負電荷的磷脂和磷脂酰絲氨酸*內皮細胞表面特異性受體annexinⅡ*TOLL樣受體-4(TLR-4)

****Epítopos*b2GPIAcanti-b2GPI

(dominioI)aPL通過和?2GP1結合，在內皮細胞表面表達，誘導內皮細胞功能紊亂—抑制內皮細胞釋放前列環(huán)素

誘導內皮細胞粘附分子表達誘導組織因子表達

aPL不能識別靜止的血小板，主要是識別被磷脂酰絲氨酸（PS）附著活化的血小板

----有暴露的陰離子PL位點(2)2次打擊學說Firsthit:Apl(+)Secondhit:觸發(fā)因素手術感染停用抗凝劑妊娠及產后藥物FibrinolyticCoagulationProteinSProteinCB2-GPIVirchow’sTriadTissueThromboplastin(3)補體和凝血C4BP是補體激活的急性期反應物C4BP抑制ProteinS和ProteinCC5缺乏小鼠給予aPL刺激不出現(xiàn)流產癥狀給予鼠源性anti-C5a拮抗劑對小鼠aPL刺激模型有保護作用15王青松,周瀅波，方璇，厲小梅，等。中華風濕病學雜志,2015,19(5):292-296補體的異常激活及炎性細胞因子的產生可能參與了APS發(fā)病過程王青松,周瀅波，方璇，厲小梅，等。中華風濕病學雜志,2015,19(5):292-296臨床表現(xiàn)APS的血栓臨床表現(xiàn)

累及血管臨床表現(xiàn)靜脈肢體深靜脈血栓;血栓性靜脈炎腦中樞靜脈竇血栓肝臟大靜脈Budd-Chaiari's綜合證小靜脈肝腫大;酶升高腎臟腎靜脈血栓腎上腺中央靜脈血栓;出血;梗死

Addison's病;腎上腺機能減退肺肺血管栓塞;毛細血管炎;肺出血;肺高壓大靜脈上/下腔靜脈綜合征皮膚網狀青紫;皮下結節(jié)眼視網膜靜脈血栓

動脈

肢體缺血;壞疽腦大血管中風;短暫性腦缺血發(fā)作;Sneddon's綜合征小血管急性缺血性腦病;多發(fā)性腦梗塞性癡呆心臟大血管心肌梗塞;靜脈搭橋術后再梗塞小血管急性循環(huán)衰竭;心臟停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心動過緩腎臟大血管腎動脈血栓;腎梗塞小血管腎血栓性微血管病肝臟肝梗塞主動脈主動脈弓主動脈弓綜合征腹主動脈跛行皮膚指端壞疽;慢性下肢潰瘍;類血管炎樣斑眼視網膜動脈和小動脈血栓1,000APS病人（產科和兒科）表現(xiàn)分析——THEEUROPEANAPLFORUM

Obstetricmanifestations%Pre-eclampsia/eclampsia9Toxemia3Abruptioplacentae0.6Post-partumcardio-pulmonarysyndrome0.3Fetalmanifestations

Earlyfetallosses36Latefetallosses17APS的分類標準（Sapporo修正標準）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）臨床標準血管栓塞任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/組織病理證實的血栓形成（淺表V血栓除外）；組織病理證實-血栓形成的血管無明顯的炎癥改變異常妊娠

a)≥1次無法解釋的形態(tài)學正常（B超/胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生≥1次的早產（胎兒相態(tài)正常）

c）≥3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產，而非母親的解剖結構或激素異常以及父母的染色體的原因實驗室檢查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，時間間隔≥6周；2）LA陽性狼瘡抗凝物(LA)陽性≥2次，時間間隔≥6周;3)IgG/IgM類anti-Beta2-GP1(+)確診條件

1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標標準的附注診斷時要避免aPL陽性與臨床表現(xiàn)間的時間少于12周或大于5年有關血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素如有以下因素應標明：男>55；女>65；高血壓；糖尿??；高LDL；低HDL；吸煙；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕藥；腎病綜合征；腫瘤；手術建議APS進一步分類：I：>1實驗標準；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點建議不用SecondaryAPS.因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）無診斷標準上的臨床表現(xiàn)2）有臨床表現(xiàn)但無標準上的aPL(+),其他種aPL(+)惡性抗磷脂抗體綜合征

(CatastrophicAPS,CAPS)

一種特殊的APS表現(xiàn)為短期內進行性大量血栓形成，造成心、肺、腎、腦等多器官功能衰竭甚至死亡。

CAPS的分類標準1)累及3個或以上的器官/組織（有相應的影像學依據；腎臟累及定義為肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同時或一周內相繼出現(xiàn)3)至少有1個器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據4)aPL陽性的實驗室依據（標準同APS的標準）確診的CAPS:符合4條可能的CAPS:1)4條，除了累及器官為2個2)4條，除了實驗室檢查的aPL（＋）２次間隔<６Ｗ（病人短期內死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的時間>1W但在1月內

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%APS的診斷

下列情況要警惕APS：SLE或CTD患者反復發(fā)生的動脈或靜脈栓塞年輕人早發(fā)的血栓（age<45years）下肢深靜脈外部位發(fā)生的靜脈血栓不能解釋的反復流產不能解釋的血小板減少癥懷疑APS時要排除哪些情況?潛在的惡性腺癌ProteinC,proteinS,抗凝血酶III(ATIII)缺乏萊登第五因子(FactorVLeiden)

缺乏凝血酶20210A突變高胱氨酸尿factorVIII升高解剖或遺傳因素導致的流產aPL檢測指南同時篩查aCL和LA用2-3種不同方法進行LA篩選試驗aPTT（凝血活酶時間）dKCT（白陶土凝集時間）dRVVT（蛇毒凝集時間）如懷疑APS，且上述檢測可疑：Anti-B2-GPIanti-prothrombinAnti-annexinV間隔6周重復APS治療去除可控制危險因素吸煙,雌激素,肥胖評估風險程度–是否有繼發(fā)血栓形成可能?ATIII缺乏ProteinCorS缺乏抗凝劑WhyTreat?For每年20%~25%APS復發(fā)從長期來看未治療的APS90%會復發(fā)APS腦血管意外的危險性每年增加20%CVAAgainstHull:DVT在warfarinINR2.5-4.1治療時22%有嚴重并發(fā)癥APS治療選擇輔助他汀類(Statins)直接的凝血酶抑制劑阿加曲班（Argatroban水蛭素重組水蛭素(Refludan)蛇毒蛋白酶（Ancrod）希美加曲（Ximelagatran）抗血小板藥-氯比格雷(plavix)等可疑作用?細胞毒類藥物免疫吸附達那唑

(Danazol)激素基礎ASA羥氯喹肝素低分子量肝素華法令IVIG抗凝治療在大部分APS和靜脈血栓中抗凝藥的劑量控制INR2.0-3.0足夠在抗凝期間仍反復的VTE或動脈栓塞需要更積極的抗凝治療合理的抗凝治療療程尚不確定，在某些疾病中可能要終身抗凝腦動脈血栓需要終生抗凝單用阿斯匹林足以降低APS卒中危險抗凝治療引起出血的風險IntensityMajorBleedingRiskINR2-31.3-4%/yearINR>3Upto22%/year抗凝藥引起的嚴重不良反應妊娠的處理多學科的共同參與至關重要在妊娠期間單用阿斯匹林、或者嚴密檢測觀察對先前有血栓病史者，整個妊娠期間及產后6周均需要肝素治療低分子肝素治療抗磷脂綜合征，其治療前后抗β2-GP1抗體差值、血沉差值與羥氯喹治療前后相當，低分子肝素在抗磷脂綜合的發(fā)病過程中可能參與抑制抗β2-GP1抗體的產生低