第二章 固有免課件

第二章固有免疫山東師范大學生命科學學院楊桂文02第二章固有免任何生命有機體都具有抵御外來微生物侵襲的與生俱有的本領，稱之為固有免疫（innateimmunity）。固有免疫系統(tǒng)是機體在接觸外來的侵染物之前就已經(jīng)存在的免疫性，所以天然免疫性是機體先天就有的，而且始終存在的防御機制。02第二章固有免固有免疫系統(tǒng)由具有免疫防御功能的體液分子和固有免疫細胞組成，包括補體、血清急性期蛋白、抗菌肽以及吞噬細胞、NK細胞、粒細胞和肥大細胞等（P49）。所謂固有免疫應答（innateimmuneresponse）指固有體液分子和固有免疫細胞在遇到病原體或者其組分時，被即刻激活并發(fā)揮生物學效應，將外來異物清除的過程。固有免疫系統(tǒng)的組成與免疫應答02第二章固有免第一節(jié)補體系統(tǒng)02第二章固有免Bordet(1870-1961)TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicinewasawardedtohimin1919forhis“discoveriesrelatingtoimmunity”.02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免一、補體的概述

指存在于人或脊椎動物血清與組織液中的一組可溶性蛋白及存在于血細胞與其他細胞表面的一組膜結合蛋白或補體受體所組成。1.補體的概念02第二章固有免2.補體的組成補體的固有成分

指存在于體液中參與補體激活級聯(lián)反應的補體成分，包括經(jīng)典激活途徑的C1q、C1r、C1s、C4、C2，旁路激活途徑的B因子、D因子、P因子及兩條途徑的共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8和C9等共12種蛋白分子。補體調(diào)節(jié)蛋白

以可溶性或膜結合形式存在，具有調(diào)節(jié)和控制補體活化作用的蛋白分子，包括C1抑制物、I因子、C4結合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40/40血清羧肽酸酶N、促衰變因子、膜輔因子蛋白、同種限制因子等。補體受體存在于細胞表面，介導補體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白發(fā)揮生物效應的各種受體（CR），如CR1～CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。02第二章固有免3.補體系統(tǒng)的命名參與補體經(jīng)典激活途徑的固有成分（按其被發(fā)現(xiàn)的先后進行命名）如C1(q、r、s)、C2、……C9。補體系統(tǒng)的其他成分（以英文大寫字母表示）如B因子、D因子、P因子、H因子。補體調(diào)節(jié)蛋白（多以其功能命名）如C1抑制物、C4結合蛋白、促衰變因子等。補體活化后的裂解片段（該成分的符號后面附加小寫英文字母表示）如C3a、C3b等。具有酶活性的成分或復合物（在其符號上劃一橫線表示）如C1、C3bBb滅活的補體片段(在其符號前加英文字母i表示)如iC3b。02第二章固有免4.補體的理化性質(zhì)所有補體成分均為球蛋白，含糖，但不含脂質(zhì)。補體在血清中含量穩(wěn)定。電泳中，補體大多屬于β球蛋白。補體各成分的分子量變化范圍很大。補體在56攝氏度時30分鐘可以滅活。補體固有成分被激活后才能發(fā)揮作用。02第二章固有免02第二章固有免活化的前期階段活化的后期階段經(jīng)典途徑旁路途徑凝集素途徑補體的溶膜途徑形成溶膜復合體補體活化的途徑二、補體的激活

02第二章固有免1.補體活化的經(jīng)典途徑02第二章固有免ComponentsoftheClassicalPathwayC4C2C3C1complex

Ca++C1rC1sC1q02第二章固有免ComponentsoftheClassicalPathwayC1分子的結構02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免Ca++C1rC1sC1q

C4C4abClassicalPathway

GenerationofC3-convertase

02第二章固有免ClassicalPathway

GenerationofC3-convertase

C4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2C2aaC2bC4b2bisC3convertase02第二章固有免ClassicalPathway

GenerationofC5-convertaseC4bMg++C4aCa++C1rC1sC1q

C2aC2bC3

C3abC4b2b3bisC5convertase;itleadsintotheMembraneAttackPathway02第二章固有免Lyticpathway

C5-activationC3b

C2bC4bC5bC5a

02第二章固有免Lyticpathway

assemblyofthelyticcomplexC5b

C6C702第二章固有免Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C902第二章固有免

以抗原—抗體復合物（免疫復合物）為主要刺激物，使補體固有成分C1—C9發(fā)生酶促連鎖反應，產(chǎn)生一系列生物學效應，最終發(fā)生細胞溶解作用的補體活化途徑，稱為經(jīng)典途徑（classicalpathway）。02第二章固有免2.補體激活的旁路途徑02第二章固有免02第二章固有免革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素即脂多糖（LPS）、革蘭氏陽性菌的肽聚糖和磷壁酸、酵母多糖、葡聚糖及IgG4、IgA或IgE凝聚物等。02第二章固有免

不經(jīng)C1、C4、C2活化，而是在B因子、D因子和P因子（備解素）參與下，直接由C3b與激活物結合而啟動補體連鎖反應，產(chǎn)生一系列生物學效應，最終導致細胞溶解破壞的補體活化途徑，稱為補體激活的旁路途徑（alternativepathway），又稱替代或第二途徑。旁路途徑可在細菌感染的早期，機體尚未產(chǎn)生特異性抗體時就被激活，因此在機體抗感染免疫中具有重要的意義。02第二章固有免02第二章固有免3.補體活化的凝集素(MBL)途徑甘露糖結合凝集素[Mannose-BindingLectin(MBL)]02第二章固有免Componentsofmannose-bindinglectinpathwayC4MBLC2MASPMASP202第二章固有免Mannose-bindinglectinpathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2aC2aC2bC4b2bisC3convertase;itwillleadtothegenerationofC5convertaseMASPMASP202第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免從上面所講可以看出，經(jīng)典途徑和凝集素途徑對靶細胞的作用具有一定特異性，而旁路途徑顯然不具備另外兩條途徑的特異性，旁路途徑起啟時所需的C3b分子有時可能會落在自身細胞表面，補體系統(tǒng)是否會在我們自身細胞表面形成MAC？對我們自身細胞造成傷害？02第二章固有免三、補體激活過程的調(diào)節(jié)02第二章固有免C1抑制物（C1inhibitor,C1INH）：與活化的C1分子中的C1r-C1s共價結合，使活化的大分子C1裂解，從而導致C1酯酶失活，喪失酶解正常底物的能力。C4結合蛋白（C4bindingprotein,C4bp）：與C4b結合，輔助I因子裂解液相中的C4b；竟爭抑制C4b對C2b的結合，阻止經(jīng)典途徑C3轉化酶的形成；從C3轉化酶中解離置換C2b，促進經(jīng)典途徑C3轉化酶衰變滅活。I因子（factorI）：能使C4b和C3b裂解滅活，從而對經(jīng)典和旁路途徑C3轉化酶的形成產(chǎn)生限定抑制作用。S蛋白（Sprotein,SP）：能與C5b67復合物結合，使之喪失與膜結合的活性，從而阻止C5b6789膜攻擊復合物的形成，又稱膜攻擊復合物抑制因子。02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免膜輔助因子蛋白（CD46）02第二章固有免促衰變因子（DAF，CD55）02第二章固有免C59的主要生理功能是，防止MAC對同種或自身細胞的溶解破壞，即同種限制作用（homologousspeciesrestriction,HSR)。作用機理為：通過其與C7、C8或C9的結合而阻止MAC組裝。當其與C5b～7復合物結合后，可阻止其再與C8結合；當其與C8結合后，則可阻礙結合至MAC上的第1個C9分子的鋪展，從而是阻止后繼C9的結合；而當其與MAC中的C9結合后，又可阻止C9進一步分子的聚合。這樣，在有CD59存在的情況下，在同種或自身細胞的表面便不能順利地完成MAC的全部組裝，或不能組裝成C5b～（9）n復合物，從而限制了對同種或自身細胞的溶解作用。

02第二章固有免四、補體的生物學功能溶菌和細胞溶解作用介導炎癥反應趨化作用調(diào)理作用病毒中和作用清除免疫復合物02第二章固有免02第二章固有免02第二章固有免FIGURE13-13ElectronmicrographsofnegativelystainedpreparationsofEpstein-Barrvirus.(a)Controlwithoutantibody.(b)Antibodycoatedparticles.(c)Particlescoatedwithantibodyandcomplement.[FromN.R.CooperandG.R.Nemerow,1986,inImmunobiologyoftheComplementSystem,AcademicPress.]02第二章固有免FIGUREClearanceofcirculatingimmunecomplexesbyreactionwithreceptorsforcomplementproductsonerythrocytesandremovalofthesecomplexesbyreceptorsonmacrophagesintheliverandspleen.Becauseerythrocyteshavefewerreceptorsthanmacrophages,thelattercanstripthecomplexesfromtheerythrocytesastheypassthroughtheliverorspleen.Deficiencyinthisprocesscanleadtorenaldamageduetoaccumulationofimmuneomplexes.02第二章固有免第二節(jié)專職吞噬細胞02第二章固有免愛里·梅切尼科夫

(ElieMetchnikoff)在研究海星幼體的發(fā)育時，發(fā)現(xiàn)了吞噬作用的存在。他提出了一個在當時相當激進的理論，認為白血球能夠吞沒并摧毀有害的生物體，例如細菌。(1908年諾貝爾獎)

梅切尼科夫(ElieMetchnikoff)吞噬細胞02第二章固有免

各種巨噬細胞（macrophage）均起源于造血干細胞，其前體細胞為單核細胞，單核細胞循環(huán)于血液中，當它穿出血管壁，進入組織，則分化成熟為巨噬細胞，成為常駐全身組織的“邊防部隊”。微生物無論通過何種途徑進入體內(nèi)都將在第一時間內(nèi)遇到巨噬細胞的阻擊。通過血液途徑感染機體的微生物將遇到肝中否氏細胞（Kupffercell）脾臟巨噬細胞；通過肺進入臟進入機體的微生物將遇到肺泡表面的巨噬細胞；進入神經(jīng)系統(tǒng)的病原微生物將遇到小神經(jīng)膠質(zhì)細胞（microglialcell）。一、巨噬細胞02第二章固有免“靜息”狀態(tài)：其功能主要是作為清道夫，表面只表達非常少的MHCII分子。不善于把抗原遞呈給T細胞。（有什么意義？）“致敏”狀態(tài)：接受到IFN等信號分子時，靜息巨噬將被致敏，巨噬細胞的吞噬功能加強，MHCII類分的表達上調(diào)，能發(fā)揮抗原遞呈細胞的作用?！俺罨睜顟B(tài)：巨噬細胞直接接受病原體信號（如LPS等），將導致其處于“超活化狀態(tài)。停止增殖；體積變大，吞噬效率提高；分泌TNF殺死腫瘤細胞和被病毒感染細胞；溶酶體數(shù)量增加，更有效殺死入侵者；產(chǎn)生過氧化氫。02第二章固有免吞噬細胞的識別受體固有免疫識別的對象主要是病原微生物及其產(chǎn)物共有的保守結構，我們稱之為病原相關分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）。PAMP僅由病原微生物產(chǎn)生，主要包括革蘭氏陰性菌脂多糖（LPS）、革蘭氏陽性菌的磷壁酸（LTA）和肽聚聚（PGN）、某些病毒和真菌成分及細胞DNA、雙鏈RNA等。因宿主細胞不產(chǎn)生PAMP，故PAMP成為固有免疫系統(tǒng)區(qū)分“自己”與”非已“的結構標志之一。固有免疫細胞識別PAMP的受體統(tǒng)稱為模式識別受體（pattern-recognitionreceptor，PRR）。主要有三類：A.Toll樣受體（Tolllikereceptor）；B.凝集素受體（lectin-likereceptor）;C.清雜受體（scavengerreceptor）。02第二章固有免二、中性粒細胞02第二章固有免發(fā)生炎癥時白細胞的滲出過程02第二章固有免正常情況下:中性粒細胞表面表達選擇素配體(SLIG)——血管內(nèi)皮細胞表面的選擇素（SEL）結合。血管內(nèi)皮細胞表面表達ICAM(胞間黏附分子)——