項目液體制劑制備講解

項目13液體制劑制備【學(xué)習(xí)目標(biāo)】1．掌握液體制劑的概念、特點、處方組成、制備方法、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量檢查。2．熟悉液體制劑的分類及質(zhì)量要求。3．了解液體制劑的包裝與貯存。【知識圖譜】任務(wù)13.1低分子溶液劑工藝制備【任務(wù)描述】低分子溶液劑是臨床常用的液體劑型之一。

本任務(wù)主要是學(xué)習(xí)低分子溶液劑的定義、特點、分類、溶劑、附加劑和制備方法，按照常見低分子溶液劑的生產(chǎn)工藝流程，完成常見低分子溶液劑制備。

概念：低分子溶液劑又稱真溶液，是指藥物以小分子或離子形式分散于溶劑中制成的均相液體制劑。

特點：分散度大，吸收快，作用迅速，療效高，穩(wěn)定性好，但需注意某些藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。

分類：溶液劑、芳香水劑、醑劑、糖漿劑、酊劑、甘油劑等。

三七粉

【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識分散介質(zhì)的特點：應(yīng)具有化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定不與藥物或附加劑發(fā)生反應(yīng)對藥物應(yīng)具有較好的溶解性和分散性不應(yīng)影響藥效的發(fā)揮和含量測定毒性小、無刺激性、無不適的臭味（一）分散介質(zhì)【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識分散介質(zhì)的種類：極性分散介質(zhì)有水、甘油、二甲基亞砜等；半極性分散介質(zhì)有乙醇、丙二醇、丙酮、聚乙二醇等；非極性分散介質(zhì)有脂肪油、液體石蠟、乙酸乙酯等（一）分散介質(zhì)【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識1.抑菌劑優(yōu)良的抑菌劑具有：①分散介質(zhì)中有較大的溶解度，能達到抑菌需要的濃度；②在抑菌濃度范圍內(nèi)對人體無害、無刺激；③不影響制劑的理化性質(zhì)和藥理作用，不與包裝材料起作用；④抑菌性能穩(wěn)定，不受制劑中藥物的影響，不易受熱和pH值的影響；⑤抑菌譜廣，抑菌作用強。（二）附加劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識1.抑菌劑（二）附加劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識類別常見防腐劑特點對羥基苯甲酸酯類羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等。其抑菌作用隨烷基碳數(shù)增加而增加，但溶解度則減?。辉谒嵝匀芤褐凶饔幂^強，在弱堿性溶液中作用減弱。本類防腐劑配伍使用有協(xié)同作用。苯甲酸及其鹽苯甲酸、苯甲酸鈉等。未解離的苯甲酸分子抑菌作用強，所以在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH是4。苯甲酸防霉作用不如尼泊金類，而防發(fā)酵作用強于尼泊金類，故苯甲酸和尼泊金聯(lián)合應(yīng)用，適合中藥液體制劑防霉和防發(fā)酵。山梨酸及其鹽山梨酸、山梨酸鉀等。本品有微弱特異臭味，防腐作用是未解離的分子，在pH為4的水溶液中效果較好。其他防腐劑苯扎溴銨又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑，溶于水和乙醇，在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。對金屬、塑料、橡膠無腐蝕作用。醋酸氯已定微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，多外用。鄰苯基苯酚微溶于水，為廣譜殺菌劑，低毒無味。2.矯味劑（二）附加劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識類別常見矯味劑特點甜味劑葡萄糖、果糖、甘油、甘露醇等天然甜味劑，熱量高，易引發(fā)齲齒。橙皮糖漿、桂皮糖漿等天然甜味劑，具有芳香味能矯臭。糖精、甜蜜素、阿司帕坦、安賽蜜等合成甜味劑甜度高，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者。芳香劑檸檬、薄荷揮發(fā)油等天然香料，系由植物中提取的芳香性揮發(fā)油。蘋果香精等合成香料，系化學(xué)合成制得。膠漿劑阿拉伯膠、瓊脂、明膠、甲基纖維素等的膠漿具有粘稠緩和的性質(zhì)，可以干擾味蕾的味覺而能矯味。泡騰劑酒石酸、枸櫞酸等有機酸與碳酸氫鈉組成。遇水后產(chǎn)生大量二氧化碳，二氧化碳能麻痹味蕾起矯味作用，對鹽類的苦味、澀味、咸味有所改善。3.著色劑（二）附加劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識類別常見著色劑特點天然色素蘇木、甜菜紅、姜黃、松葉蘭、焦糖等植物性色素。氧化鐵礦物性色素，呈棕紅色。人工合成色素莧菜紅、檸檬黃、胭脂藍(lán)等色澤鮮艷，價格低廉，可食用，但大多數(shù)毒性比較大，用量不宜過多。伊紅、美藍(lán)等不能食用，一般外用。1.表面活性劑概述表面活性是指降低液體表面張力的性質(zhì)。表面活性劑是一種具有很強表面活性、能顯著降低液體表面（界面）張力的物質(zhì)。（三）表面活性劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識2.表面活性劑的分類（1）陰離子型表面活性劑

起表面活性作用的部分是陰離子。（三）表面活性劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識類別常見陰離子型表面活性劑特點高級脂肪酸鹽硬脂酸、月桂酸、油酸等。也稱為肥皂類，通式為（RCOO-）nMn+。脂肪酸烴鏈R一般在C11～C17之間，本類表面活性劑具有良好的乳化性能，但易被酸破壞，堿金屬皂可被鈣、鎂鹽等破壞，電解質(zhì)可使之鹽析，本類表面活性劑有一定的刺激性，一般只用于外用制劑。硫酸化物硫酸化蓖麻油?？膳c水混合，為無刺激性的去污劑。十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉等。乳化性很強，耐酸和鈣、鎂鹽，但對粘膜有一定的刺激性，主要用于外用乳膏的乳化劑?；撬峄锒粱晁峄撬徕c、二己基琥珀酸磺酸鈉等。不易水解，但水溶性及耐酸、耐鈣和鎂鹽性比硫酸化物稍差，是優(yōu)良的洗滌劑。2.表面活性劑的分類（2）陽離子型表面活性劑

起表面活性作用的部分是陽離子。該型表面活性劑的水溶性大，在酸、堿性溶液中均較穩(wěn)定，具有良好的表面活性和殺菌、防腐作用，對人體有害，常外用，主要用于皮膚、黏膜和手術(shù)器械的消毒。（三）表面活性劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識2.表面活性劑的分類（1）兩性離子型表面活性劑

分子結(jié)構(gòu)中同時具有正、負(fù)離子基團，在不同pH值介質(zhì)中可表現(xiàn)為不同的性質(zhì)。（三）表面活性劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識類別常見兩性離子型表面活性劑特點天然兩性離子表面活性劑豆磷脂、卵磷脂等對熱敏感，在酸性和堿性條件以及酯酶作用下容易水解；不溶于水，但對油脂乳化能力強，常用于制備注射用乳劑及脂質(zhì)微粒制劑。合成兩性離子表面活性劑氨基酸型在等電點時親水性減弱，并可能產(chǎn)生沉淀。甜菜堿型親水性強，在任何pH環(huán)境中均易溶解，在等電點時也無沉淀。2.表面活性劑的分類（1）非離子型表面活性劑

在水中不解離，毒性和溶血性小。常作為增溶劑、分散劑、乳化劑、混懸劑，廣泛用于外用、口服和注射劑的制劑生產(chǎn)。（三）表面活性劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識類別常見非離子型表面活性劑特點脂肪酸山梨坦（司盤類）司盤20、司盤40、司盤60和司盤80等。商品名為司盤（spans），親油性強，不溶于水，易溶于乙醇，在酸、堿和酶的作用下容易水解，其HLB值從1.8～8.6，是常用的油包水型乳化劑，但司盤20和司盤40與吐溫配伍常用做水包油型乳化劑或混合乳化劑。聚山梨酯（吐溫類）聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80等。商品名為吐溫（Tweens），對熱穩(wěn)定，但在酸、堿和酶作用下也會水解。分子中含大量聚氧乙烯，親水性強，不溶于油，在水和乙醇以及多種有機溶劑中易溶。常用作增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。其他類聚氧乙烯脂肪酸酯商品名為賣澤（Myrij），有較強水溶性，乳化能力強，為水包油型乳化劑。聚氧乙烯脂肪醇醚商品名為芐澤（Brij），常用作乳化劑或增溶劑。泊洛沙姆商品名為普郎尼克(Pluronic)。本品隨聚氧丙烯比例增加，親油性增強，聚氧乙烯比例增加，親水性增強。具有良好的乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等性能，但增溶能力較弱。3.表面活性劑基本性質(zhì)(1)膠束的形成與結(jié)構(gòu)臨界膠團濃度(CMC):開始形成膠束的最低濃度。（三）表面活性劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識3.表面活性劑基本性質(zhì)(2)親水親油平衡值（HLB值）根據(jù)經(jīng)驗，將HLB值范圍限定在0～40，其中非離子型表面活性劑的HLB值在1～20之間?；旌戏请x子型表面活性劑的HLB值計算：（三）表面活性劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識3.表面活性劑基本性質(zhì)(3)表面活性劑的毒性陽離子型>陰離子型(兩性)>非離子型

（三）表面活性劑【知識準(zhǔn)備】13.1.1基礎(chǔ)知識【知識準(zhǔn)備】13.1.2工藝流程

低分子溶液劑有溶液劑、芳香水劑、醑劑、糖漿劑、甘油劑等，不同的制劑在制備工藝上略有不同，但其主要流程接近?！局R準(zhǔn)備】13.1.2工藝流程溶液劑配制工藝操作過程溶液劑溶解法取溶劑總體積1/2～3/4量的溶劑，加入藥物攪拌使其溶解。過濾后定容至全量。稀釋法先將藥物制成高濃度溶液，臨用時再用溶劑稀釋至所需濃度?；瘜W(xué)反應(yīng)法將多種原料藥混合在溶劑里反應(yīng)制成新的藥物溶液，過濾后定容至全量。糖漿劑熱溶法將蔗糖溶于沸水中，繼續(xù)加熱使其全部溶解，待降溫后加入藥物，攪拌使其溶解。過濾后定容至全量。冷溶法將蔗糖溶于冷水或含藥的溶液中，加入藥物攪拌使其溶解。過濾后定容至全量。混合法將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備糖漿劑。芳香水劑溶解法可直接將藥物與溶劑通過強力攪拌混合制得；也可先將藥物加入固體分散劑（如滑石粉）混合均勻增大接觸面后，再加溶劑溶解。稀釋法用一定濃度的乙醇溶劑制成的含大量揮發(fā)油的濃芳香水劑溶液，再將濃芳香水劑稀釋至規(guī)定濃度即得。水蒸氣蒸餾法取含揮發(fā)油的植物藥材置于蒸餾器中，通入蒸汽蒸餾，得蒸餾液，除去未溶解揮發(fā)油，過濾至濾液澄清即得。【任務(wù)實施】13.1.3洗瓶

口服液直口瓶除去包裝后經(jīng)超聲波洗滌法洗滌后使用。

目前常用的洗滌設(shè)備為超聲波洗瓶機?！救蝿?wù)實施】13.1.4干燥滅菌

口服液直口瓶清洗后通過高速熱風(fēng)干熱滅菌。目前常用的干燥滅菌設(shè)備為高速熱風(fēng)滅菌柜?！救蝿?wù)實施】13.1.5配制將藥物進行粉碎、過篩、稱量。根據(jù)制劑需要可加入適宜的輔料，如增溶劑、助溶劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、pH調(diào)節(jié)劑等。將總體積1/2～3/4量的溶劑置于配液罐內(nèi)，加入藥物與輔料攪拌混合溶解，溶液經(jīng)過濾后，定容至規(guī)定體積。常用的設(shè)備為配液罐?！救蝿?wù)實施】13.1.6過濾低分子溶液劑的濾過是保證溶液劑澄明的關(guān)鍵，主要靠介質(zhì)的攔截作用，其過濾方式有表面過濾和深層過濾。在溶液劑的生產(chǎn)過程中，濾過通常采用預(yù)濾和精濾相結(jié)合。預(yù)濾常用鈦濾器，精濾常用微孔濾膜濾器?！救蝿?wù)實施】13.1.7灌裝封口將制得的低分子溶液劑進行含量、微生物限度等質(zhì)量檢查，合格后按劑量裝入適宜瓶袋中。一般采用口服液灌裝機進行灌裝封口?！救蝿?wù)實施】13.1.8滅菌檢漏將灌封的口服液在滅菌柜內(nèi)濕熱滅菌，常用的熱壓滅菌條件為121℃，滅菌15min，流通蒸汽滅菌法100℃，滅菌30min。通過滅菌柜滅菌后色水檢漏或放電式微孔檢漏?！救蝿?wù)實施】13.1.9燈檢檢測口服液內(nèi)可見異物情況，可通過人工燈檢或自動燈檢?！局R總結(jié)】1.低分子溶液劑是指藥物以小分子或離子形式分散于溶劑中制成的均相液體制劑。2.低分子溶液劑中藥物分散度大，吸收快，作用迅速，療效高，穩(wěn)定性好，但藥物的化學(xué)活性隨分散度增大而增高，需注意某些藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。3.常見的低分子溶液劑有溶液劑、芳香水劑、醑劑、糖漿劑、酊劑、甘油劑等。4.低分子溶液劑的分散介質(zhì)應(yīng)具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應(yīng)；對藥物應(yīng)具有較好的溶解性和分散性；不應(yīng)影響藥效的發(fā)揮