結腸癌的輔助化療

結腸癌輔助化療消化腫瘤內科魯智豪北京大學腫瘤醫(yī)院病例討論67歲男性，既往體健2013.6.30行橫結腸癌根治術，術后病理示低分化腺癌，侵及漿膜下脂肪組織，未侵及漿膜，斷端（-），淋巴結0/13，脈管癌栓（-）。免疫組化MLH1(-),MSH2(+)，侵及神經。提綱哪些患者群體需要輔助化療？用什么做輔助化療？輔助化療應該何時用？用多久？輔助化療的其他問題靶向藥物在輔助化療中的應用提綱哪些患者群體需要輔助化療？用什么做輔助化療？輔助化療應該何時用？用多久？輔助化療的其他問題靶向藥物在輔助化療中的應用哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證分期(AJCC6thTNM)比列（%）5年OS

(%)I=T1orT2,N02493*不需輔助治療IIa=T3,N02685*需要輔助治療？IIb=T4,N072*IIIa=T1orT2,N12960?–83*需要輔助治療IIIb=T3orT4,N142?–64*IIIc=Tx,N227?–44**SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5

?USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21

5-FU為基礎的輔助化療延長了Ⅱ/Ⅲ期結腸癌的DFS1.IMPACTInvestigators.Lancet1995;345:939–442.WolmarkNetal(C-03).JClinOncol1993;11:1879–873.QUASARGroup.Lancet2000;355:1588–964.AndréTetal.JClinOncol2003;21:2896–9033年DFS(%)觀察15-FU/大劑量LV(Mayo)25-FU/l低劑量LV(Mayo)3LV5FU24Ⅱ/Ⅲ期結腸癌6月

5-FU/LV(Mayo)1輔助化療的療效與淋巴結狀態(tài)相關LN＋T分期5年OS（％）-高分化5年OS（％）-低分化S＋AT△OSS＋AT△OS0T37377465705T460666515761-4T1-T2627513536815T3496516385618T4335118234017>5T1-T2395718284618T3244319153217T411271651712Cilletal..JClinOncol2004;22:1801,Schrag,etal.JClinOncol.2002,20:3999-40053.0%輔助化療適應證：Ⅱ期化療的爭議輔助化療適應證：Ⅱ期化療的爭議3-5%

總之，支持Ⅱ期腸癌輔助化療的證據越來越多；但是，目前輔助化療的總體獲益不超過5%，需要與患者溝通治療的獲益和風險。應該探討Ⅱ期中能從化療中獲益的亞群：高?；颊叩慕缍ǎ骸案呶＂颉鳖A后標志的研究：MMR（MismatchRepair）18qLOH輔助化療適應證：Ⅱ期化療的爭議

未輔助化療輔助化療3-5%高危II期輔助化療可以令部分高危患者獲益T4腫瘤組織學分級差(3/4級的病灶，需排除MSH-H病例)脈管或神經浸潤腸梗阻局部穿孔切除的淋巴結數量不足(<12)ArchPatholLabMed124:979-994,2000.NCCNcoloncancerv2.2010.1.00.80.60.40.20.0StageII

?=3.8%“高危Ⅱ期”化療獲益：MOSAIC試驗5年DFSYearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258

StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危II期：82.3%vs74.6%HR=0.72(?=7.7%)Andréet

al.JCO200927:3109-160123456StageIII

?=7.5%7.7%微衛(wèi)星不穩(wěn)定性：MSI/MMRMMR（mismatchrepair，錯配修復）dMMR=MSI-H/MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L或正常的蛋白表達

Ribieetal.NEJM2003KimGPetal.JCO2007Sargentetal.ASCO2008.輔助化療相關生物標志：

MismatchRepair(MMR)ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420dMMR=MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白表達PCR檢測DNAMSI狀態(tài)IHC檢測

MMR蛋白狀態(tài)MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-免疫組化表現Vilaretal.NatRevClinOncol.2010MarPCR基因檢測Gryfeetal.NEnglJMed.2000JanMMR：結腸癌相關的預后標志HR:0.79(0.49-1.25)p=0.30dMMR70%pMMR67%5年無病生存率0102030405060708090100012345YearsHR:0.51(0.29-0.89)p=0.009dMMR80%pMMR56%5年無病生存率0102030405060708090100012345Years%無病生存經治的(N=512)未治的(N=515)MMR狀態(tài)下的DFSSargent,etal.ASCO2008

MSI:5-FU輔助化療療效預測指標h-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI：5-FU有傷害→MSS：5-FU能獲益→Sargent,etal.ASCO2008

MMR：結腸癌相關的生物標志—小結MMR缺失（dMMR）是未經治結腸癌預后良好的預測指標dMMR可以預測FU為基礎輔助化療的療效dMMR的患者不能從5-FU單藥化療中獲益；Ⅱ期化療后DFS更差；臨床建議：擬行5-FU/LV或卡陪他濱單藥化療的Ⅱ期患者，均應檢測MMR，如屬于dMMR，則不應給予上述治療?；熯m應證：NCCN指南的推薦Ⅲ期結腸癌是輔助化療的絕對適應證，只要患者沒有化療的禁忌癥，均應推薦化療?；熯m應證：NCCN指南的推薦Ⅱ期結腸癌應在風險評估后決定是否輔助化療；NCCN推薦所有50歲以下患者行MMR檢測，可以考慮所有II期患者行MMR檢測。病例討論67歲男性，既往體健2013.6.30行橫結腸癌根治術，術后病理示低分化腺癌，侵及漿膜下脂肪組織，未侵及漿膜，斷端（-），淋巴結0/13，脈管癌栓（-）。免疫組化MLH1(-),MSH2(+)，侵及神經。pT3N0M0；高危II期提綱哪些患者群體需要輔助化療？用什么藥物做輔助化療？輔助化療應該何時用？用多久？輔助化療的其他問題靶向藥物在輔助化療中的應用結腸癌輔助化療方案的研究藥物試驗終點時間治療組5-FU/LVGERCORC96非劣效20035-FU/LV(Mayo)LV5FU2奧沙利鉑MOSAIC優(yōu)效性2004LV5FU2FOLFOXNSABPC-07優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark)FLOX伊立替康CALGB89803優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark)IFLPETACC-3優(yōu)效性2005LV5FU2FOLFIRIACCORD2優(yōu)效性2005LV5FU2FOLFIRI卡培他濱X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)卡培他濱XELOXA(16968)優(yōu)效性20095-FU/LV(Mayo)XELOX(卡培他濱/奧沙利鉑)主要研究終點:DFS優(yōu)效性次要終點:安全性,OS化療均為期24周奧沙利鉑方案的研究：MOSAIC和NSABPC-07FOLFOX4LV5FU2RⅡ/Ⅲ例結腸癌N=2246R0切除術后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)RⅡ/Ⅲ例結腸癌N=2492R0切除術后André

etal.NEJM2004Wolmarketal.ASCO2005;AbstractLBA3500MOSAICNSABPC-07無復發(fā)生存P=0.001HR.80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00

3y5yFOLFOX478.8%74.9%LV5FU273.2%69.0%

Δ5.6%5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450

3y 5yFLOX76.1% 69.4%FULV71.5% 64.2%

Δ4.6% 5.2%P=0.002HR.81deGramontASCO‘07MOSAICNSABPC-07WolmarkASCO‘08André

etal.NEJM2004Wolmarketal.ASCO2005;AbstractLBA3500死亡風險降低15%1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.11253467FOLFOX4LV5FU2p=0.06HR:0.85[0.72–1.01]中位生存期deGramontASCO‘07p=0.06HR:0.85[0.72–1.01]FLOXFULV1253467MOSAICNSABPC-07deGramontASCO‘07WolmarkASCO‘08André

etal.NEJM2004Wolmarketal.ASCO2005;AbstractLBA3500Saltzetal.JCO2007

2.VanCutsemetal.JCO2009;3.Ychouetal.AnnOncol2009NR=notreported試驗DFS

HRDFS?(%)

pOS

HROS?

(%)pCALGB898031NRNR0.85NRNR0.74PETACC-320.902.40.11NR2.30.09ACCORD-230.893.10.441.0910.69聯合伊立替康的方案:均無生存獲益結腸癌輔助化療的聯合方案:DFS優(yōu)勢推注

5-FU oxaliplatinirinotecanNSABPC-07CALGBC89803MOSAICPETACC-3ACCORD-02+-輸注

5-FU+--首要研究終點:DFS的等效性推注

5-FU/LV5-FU425mg/m2+

LV20mg/m2

d1–5q4wXeloda1

250mg/m2bid

d1–14q3wDukes’C患者

術后≤8周

ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:1735–43n=1

004n=983隨機卡培他濱方案的研究：X-ACTTwelvesC,etal.ASCOGI2008.Abstract274.0 1 2 3 45 6 7 8年1.00.80.60.4HR=0.88(95%CI0.77-1.01)p=0.0682卡培他濱(n=1004)5-FU/LV(n=983)

5-年DFS(%)60.856.7

5-年OS(%)71.468.4HR=0.86(95%CI0.74-1.01)p=0.0600年0 1 23 4 5 6 7 81.00.80.60.4X-ACT結果:卡培他濱療效有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢Δ4.1%Δ3.1%HRand95%CI0.02120.40.60.8120.2因素p-值年齡(<vs≥65歲)0.6043性別(女vs男)0.0005基線CEA

(<vs≥正常值上限)<0.0001區(qū)域淋巴結狀態(tài)

(PN1vsPN0,PN2,PNx)<0.0001手術到隨機化時間(天)0.4166總體療效

(Xelodavs5-FU/LV)歐盟2008年4月批準說明書上注明xeloda具有生存優(yōu)勢XelodaSPCX-ACT多元分析:Xeloda具有更優(yōu)的DFSHRand95%CI0.02030.40.60.810.2年齡(<vs≥65歲)0.0238性別(女vs男)0.0018基線CEA

(<vs≥

正常值上限)<0.0001區(qū)域淋巴結狀態(tài)

(PN1vsPN0,PN2,PNx)<0.0001手術到隨機化時間(天)0.2418總體療效

(Xelodavs5-FU/LV)Twelvesetal.ASCOGI2008

歐盟2008年4月批準說明書上注明xeloda具有生存優(yōu)勢因素p-值2XelodaSPCX-ACT多元分析:Xeloda具有更優(yōu)的OS未曾接受放化療III期

結腸癌

術后≤8周

N=1886主要研究終點:DFS的優(yōu)效性次要終點:RFS,OS,耐受性n=944n=942R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

N推注5-FU/LV(6月)

MayoClinic[n=664]

或

RoswellPark[n=278]XELOX(6月)Xeloda1000mg/m2bidd1–14

oxaliplatin130mg/m2d1q3w

8周期XELOX輔助化療:NO16968(XELOXA)Schmolletal.JCO2007

Halleretal.ESMO/ECCO200916968試驗達到主要終點:XELOX具有更優(yōu)的DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)

p=0.00451.00.00.20.40.60.80123456年ITT人群Halleretal.ESMO/ECCO2009XELOX 5-FU/LV 16968：XELOX具有更優(yōu)OS的趨勢1.00.00.20.40.60.80123456XELOX 5-FU/LV Δ5年OS改善:3.4%HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486年77.6%5-年OS74.2%ITT人群Halleretal.ESMO/ECCO2009與5-FU/LV相比，XELOX顯著改善DFS和RFS與5-FU/LV相比，有更優(yōu)OS的趨勢臨床試驗交叉對比結果表明XELOX與FOLFOX具有相似的DFS和OS獲益

2013版NCCN指南推薦XELOX用于Ⅲ期結腸癌術后輔助化療。XELOX:結腸癌輔助化療的新標準III期結腸癌中，卡培他濱和靜脈注射5-FU/LV等效III期結腸癌中，FOLFOX優(yōu)于單藥氟尿嘧啶類藥物；FOLFOX僅推薦用于高危II期針對70歲以上的III期結腸癌，奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類并不優(yōu)于單藥氟尿嘧啶類XELOX優(yōu)于靜脈注射5-FU/LVFOLFIRI禁用于結腸癌的輔助治療病例討論67歲男性，既往體健2013.6.30行橫結腸癌根治術，術后病理示低分化腺癌，侵及漿膜下脂肪組織，未侵及漿膜，斷端（-），淋巴結0/13，脈管癌栓（-）。免疫組化MLH1(-),MSH2(+)，侵及神經。pT3N0M0；高危II期推薦FOLFOX或XELOX提綱哪些患者群體需要輔助化療？用什么做輔助化療？輔助化療應該何時用？用多久？輔助化療的其他問題靶向藥物在輔助化療中的應用輔助化療的時機及療程術后輔助化療的時機：絕大多數的臨床試驗規(guī)定在術后6-7周內開始化療不要超過8周瑞典臨床試驗提示8周才開始AT的Ⅲ期結腸癌生存與單純觀察組相似，預后不良1英國SAFFA(ShortAdjuvantFluorouracilandFolinicAcidStudy)試驗結果也類2最新的ASCO報道，術后超過四周開始輔助化療，死亡率增加12%，超過12周，增加25%輔助化療的療程：目前推薦的標準療程是為期6個月的輔助化療接受新輔助治療者圍手術期總療程推薦為期6個月（如直腸癌術前新輔助CRT、可切除轉移瘤新輔助化療等）縮短療程的AT可增加依從性，減少毒性，但對療效的影響尚不清楚SAFFA：3個月的5-FUPVI療效與6個月推注5-FU/LV相當1.Glimelius,etal.EurJCancer2003,1.2.Chau,etal.AnnOncol2005,16.3.

JournalofClinicalOncology.29:2011(suppl4;abstr364))病例討論67歲男性，既往體健2013.6.30行橫結腸癌根治術，術后病理示低分化腺癌，侵及漿膜下脂肪組織，未侵及漿膜，斷端（-），淋巴結0/13，脈管癌栓（-）。免疫組化MLH1(-),MSH2(+)，侵及神經。pT3N0M0；高危II期推薦FOLFOX或XELOX術后4周內，化療半年提綱結直腸癌輔助化療的歷史簡介哪些患者群體需要輔助化療？用什么做輔助化療？輔助化療應該何時用？用多久？輔助化療的其他問題靶向藥物在輔助化療中的應用靶向治療：相關輔助化療研究目前尚無證據支持在輔助化療中使用靶向藥物抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXELOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+CetuximabNO147:Cetuximab在Ⅲ期結腸癌AT中的價值Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期結腸癌AT中的價值Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507NO147:Cetuximab在Ⅲ期結腸癌AT中的價值Alberts,etal.ASCO2010Ab#3507貝伐單抗的輔助化療試驗：AVANT高危Ⅱ/Ⅲ期結腸癌根治術后(N=3451)（Ⅲ期2867）FOLFOX4觀察隨訪FOLFOX4+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪XELOX+貝伐單抗貝伐單抗單藥隨訪Bev5mg/kgq2wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3w24周24周DeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.主要終點(僅III期患者)：DFS:FOLFOX4+貝伐vs.FOLFOX4DFS:XELOX+貝伐vs.FOLFOX4次要終點：OS安全性FOLFOX4/XELOX+貝伐的非劣效性結果：

——與單純化療相比，貝伐單不延長Ⅲ期結腸癌DFSDeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.無事件率1.00.80.60.40.20.0061218243036424854606672時間(月)FOLFOX