藥品GMP認(rèn)證缺陷問題分析王彥忠

(一)質(zhì)量管理舉例：偏差和變更控制案例中缺少風(fēng)險評估的程序及數(shù)據(jù)。(第14條)分析：企業(yè)應(yīng)將質(zhì)量風(fēng)險管理理念貫穿于質(zhì)量和生產(chǎn)的各個方面，如對變更的風(fēng)險分析可以前瞻性地預(yù)測變更帶來的影響，更好地改進(jìn)變更方案。對偏差進(jìn)行調(diào)查處理的過程中，尋找、確定潛在的根源時可以運用風(fēng)險管理的理念和方法。1第一頁，共38頁。(二)機(jī)構(gòu)與人員本章節(jié)共有條款16條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有109條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及條款為第27條；嚴(yán)重缺陷項目為第27條；主要缺陷項目涉及的條款分別為第18、25、27條。主要存在問題有：1．培訓(xùn)不到位。主要表現(xiàn)在未結(jié)合崗位要求進(jìn)行培訓(xùn)；培訓(xùn)記錄不全；未對培訓(xùn)效果進(jìn)行評估或評估內(nèi)容不全。2．企業(yè)配備人員不足。部分崗位工作由其他崗位人員兼職完成，造成個別人員承擔(dān)職責(zé)過多，不能完全履行職責(zé)。2第二頁，共38頁。(二)機(jī)構(gòu)與人員舉例l：未設(shè)置企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，現(xiàn)有的質(zhì)量管理部門經(jīng)理不具備企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的相應(yīng)職責(zé)。(第23條)(主要缺陷)舉例2：多個崗位人員培訓(xùn)不到位，如(1)倉庫人員沒有按規(guī)定進(jìn)行通風(fēng)，物料標(biāo)識品名填寫不規(guī)范；(2)溫濕度記錄沒有按照SOP執(zhí)行；(3)記錄表中有修改沒有簽字；(4)QC微生物檢驗人員佩戴項鏈、戒指進(jìn)入微生物實驗室(C級)，從微生物限度檢測室出來未關(guān)緊門接著進(jìn)入無菌檢查室。(第27條)(主要缺陷)3第三頁，共38頁。(二)機(jī)構(gòu)與人員舉例3：企業(yè)配備人員不足。部分崗位工資由其他崗位人員兼職完成，造成個別人員承擔(dān)職責(zé)過多，不能完全履行職責(zé)。(第18條)分析：因該企業(yè)同時存在QA與QC人員數(shù)量不足，實際操作能力欠佳，不能保證產(chǎn)品的質(zhì)量等問題，因此，缺陷合并，上升為嚴(yán)重缺陷。無菌藥品認(rèn)證舉例：無菌制劑車間改造后，灌封潔凈級別發(fā)生變更，未及時對操作人員進(jìn)行無菌操作區(qū)域人員行為規(guī)范方面的培訓(xùn)，如行走速度、動作幅度、交談等方面的規(guī)定。(第28條)4第四頁，共38頁。(三)廠房與設(shè)施本章節(jié)共有條款28條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有73條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及條款為第65條、第58條、第43條、第42條，主要缺陷項目4條，分別為第40、61、第46條、第42條。主要存在問題有：1．防止粉塵擴(kuò)散、排熱排濕、避免交叉污染措施不到位。主要表現(xiàn)在稱量間、粉碎間、分裝間、干燥間、清洗間、配濾間等房間無捕塵、排風(fēng)設(shè)施或效果不佳。5第五頁，共38頁。(三)廠房與設(shè)施2.倉庫取樣車不能有效防止污染或交叉污染。3.精密儀器室避免受靜電、震動、潮濕等其他因素干擾的措施不足。4.生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)防止昆蟲或動物進(jìn)入設(shè)施不到位。6第六頁，共38頁。(三)廠房與設(shè)施無菌藥品認(rèn)證舉例1：某c級生產(chǎn)車間的稱量間內(nèi)分設(shè)有并排的3個稱量柜，活性炭稱量柜(含潤炭)、散裝原輔料稱量柜和整包原輔料稱量柜，稱量間各稱量柜的結(jié)構(gòu)、送風(fēng)口、直排風(fēng)口布局不合理，且該稱量間與濃配間有一個直通傳遞原料窗口，存在污染和交叉污染風(fēng)險。(第53條)分析：產(chǎn)塵操作間應(yīng)采取專門的措施防止粉塵擴(kuò)散，避免交叉污染并便于清潔。7第七頁，共38頁。(三)廠房與設(shè)施無菌藥品認(rèn)證舉例2：小容量注射劑灌封A／B級區(qū)塵埃粒子每批監(jiān)測一次，監(jiān)測點為出瓶口和灌裝點；浮游菌每批監(jiān)測一次，監(jiān)測點為灌裝點。對于無菌工藝灌裝的產(chǎn)品，無菌灌裝時塵埃粒子和微生物監(jiān)控不夠充分。(無菌附錄10、11)8第八頁，共38頁。(四)設(shè)備新版GMP中本章節(jié)共有條款31條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有266條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及的條款為第80條、第87條、第86條；主要缺陷項目涉及的條款為第83條。主要存在問題：1．沒有制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計劃。2．用于生產(chǎn)或檢驗的設(shè)備和儀器使用日志不規(guī)范。主要表現(xiàn)在缺少使用記錄、維護(hù)記錄、記錄不全或未按日志管理。3．設(shè)備操作規(guī)程的可操作性不強(qiáng)，如操作規(guī)程的操作內(nèi)容不全或內(nèi)容制定不合理。9第九頁，共38頁。(四)設(shè)備4．部分用于生產(chǎn)或檢驗的儀器、量具未經(jīng)校準(zhǔn)。5．未對水系統(tǒng)進(jìn)行定期監(jiān)測。主要表現(xiàn)在水系統(tǒng)清洗、消毒、運行記錄不全；制藥用水檢測記錄不全。6．稱量用電子秤、分析天平使用不規(guī)范。如無設(shè)備編號，量程與所稱量物料不相符，使用前未進(jìn)行校準(zhǔn)檢查。7．共用設(shè)備未對清潔殘留物進(jìn)行評估。10第十頁，共38頁。(四)設(shè)備無菌藥品認(rèn)證舉例1：水浴滅菌柜內(nèi)除置于產(chǎn)品內(nèi)的穿刺探頭外，均未設(shè)置移動溫度探頭，不利于監(jiān)測滅菌柜幾何中心位置溫度；企業(yè)自備驗證儀，配備了12個無線溫度探頭，對于軟袋線滅菌柜，溫度探頭相對較少，不利于正確判斷設(shè)備冷點；滅菌柜沒有配置噴淋水流速和壓力監(jiān)測儀器或儀表。(第71條)分析：滅菌柜設(shè)備選型上存在缺陷。11第十一頁，共38頁。(四)設(shè)備無菌藥品認(rèn)證舉例2：未制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計劃和規(guī)程，使用臨時性的方法進(jìn)行設(shè)備維護(hù)。(第80條)分析：設(shè)備預(yù)防性維護(hù)目的是確保設(shè)備處于持續(xù)的驗證狀態(tài)，關(guān)鍵設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)應(yīng)受質(zhì)量管理體系的監(jiān)督。12第十二頁，共38頁。(四)設(shè)備舉例3：部分批次產(chǎn)品投料量小于企業(yè)混合設(shè)備經(jīng)確認(rèn)的最小混合量。(第83條)分析：市場抽驗發(fā)現(xiàn)某企業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方制劑某些批次含量不合格，經(jīng)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)投料量小于設(shè)備的最小混合量，從而造成物料混合不均勻。13第十三頁，共38頁。(五)物料和產(chǎn)品本章節(jié)共有條款36條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有37條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及條款為第106條、第112條、第103條、第119條；主要缺陷項目涉及的條款分別為第115條。主要存在問題：1．物料標(biāo)簽管理不規(guī)范：如缺少物料標(biāo)識、物料標(biāo)簽內(nèi)容不全或不規(guī)范；中間產(chǎn)品標(biāo)簽名稱填寫不正確、未標(biāo)明貯存條件及效期。14第十四頁，共38頁。(五)物料和產(chǎn)品2．物料存放不規(guī)范，主要表現(xiàn)在未按品種；批號分開貯存和周轉(zhuǎn)；標(biāo)簽、說明書未按要求存放。3．物料傳遞不規(guī)范，主要表現(xiàn)在無自凈／消毒時間規(guī)定或記錄。4．尾料回收管理未經(jīng)質(zhì)量評估，未確定回收內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、存放條件、效期等。15第十五頁，共38頁。(五)物料和產(chǎn)品無菌藥品認(rèn)證舉例小容量注射劑燈檢不合格品經(jīng)清洗、破瓶、監(jiān)測PH值和色度后按照總批量10%以下的限量，加入下批配制液中回收。(第133條）16第十六頁，共38頁。(六）確認(rèn)與驗證本章節(jié)共有條款12條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有29條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及條款為148條、第140條；主要缺陷項目內(nèi)容涉及條款為第143條主要存在問題：如：(1)缺少驗證條件確認(rèn)內(nèi)容(2)缺少分析評價內(nèi)容(3)未對取樣方法、檢測方法進(jìn)行方法學(xué)驗證。(4)針對工藝變化、物料供應(yīng)商變化等未進(jìn)行風(fēng)險評估及確認(rèn)；(5）工藝規(guī)程規(guī)定的批量及最小批量未經(jīng)驗證；(6）缺少消毒效期的驗證，缺少對消毒劑殘留檢測的內(nèi)容；(7）缺少對有機(jī)溶劑殘留、共線設(shè)備的化學(xué)殘留的檢測，或?qū)z測方法進(jìn)行驗證。17第十七頁，共38頁。(六)確認(rèn)與驗證主要存在問題：2．未根據(jù)驗證結(jié)果確認(rèn)工藝參數(shù)。3．驗證記錄不全。如缺少高效檢漏記錄、清洗驗證的相關(guān)記錄；缺少檢驗色譜圖、檢驗原始記錄等。4．企業(yè)未做清潔劑、消毒劑(1％NaOH，0.2％新潔爾滅，甲醛)的殘留限度檢測驗證方法不夠合理。一是未做甲醛、新潔爾滅的殘留限度檢測，二是取樣方法缺少代表性，三是未做取樣回收率檢測(第143條)。18第十八頁，共38頁。(六)確認(rèn)與驗證無菌藥品認(rèn)證舉例2：企業(yè)新變更使用的洗烘灌聯(lián)動線設(shè)備確認(rèn)與驗證工作不完善，灌裝前的安瓿在轉(zhuǎn)運過程中靠近灌裝處破損率比較高，導(dǎo)致產(chǎn)品收率低。(第140條、第142條)(主要缺陷)19第十九頁，共38頁。(六)確認(rèn)與驗證無菌藥品認(rèn)證舉例3：注射用水系統(tǒng)驗證報告不完整，未按2010版藥典微生物限度檢測法要求逐日觀察記錄；注射用水驗證報告沒有各取樣點的取樣記錄，驗證報告不能全面反映各取樣點情況。(第148條)(主要缺陷)20第二十頁，共38頁。(六)確認(rèn)與驗證無菌藥品認(rèn)證舉例4：某公司注射用水系統(tǒng)采用回顧性確認(rèn)，2011年對注射用永的微生物限度、pH值、電導(dǎo)率、TOC等項目進(jìn)行了質(zhì)量回顧，但<注射用水及循環(huán)系統(tǒng)再確認(rèn)報告>(XX號)中僅有注射用水“微生物限度"項目的質(zhì)量回顧情況，未包含PH值、電導(dǎo)率、TOC等項目的質(zhì)量回顧情況。(第144條)21第二十一頁，共38頁。(六)確認(rèn)與驗證無菌藥品認(rèn)證舉例5：企業(yè)個別驗證方法參數(shù)有待完善，如設(shè)備清潔殘留用總有機(jī)碳檢測法檢測，用有機(jī)物的殘留量代表藥液殘留狀態(tài)；驗證方案與報告未寫明裝載量、裝載捧列方式，也未對滅菌柜布水方案和熱傳導(dǎo)的實驗進(jìn)行研究及驗證；未對制塑瓶后待用暫存時間進(jìn)行驗。22第二十二頁，共38頁。(七)文件管理本章節(jié)共有條款34條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有279條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及的條款為第175條、第170條、第180條、第182條，嚴(yán)重缺陷項目涉及的條款為第158條、第159條、第162條、第170條、第175條。主要存在問題：1．文件制定不合理、不完整，可操作性不強(qiáng)。2．記錄填寫不規(guī)范，如涂改不規(guī)范，內(nèi)容填寫不規(guī)范，監(jiān)控、檢驗原始記錄未簽名等。23第二十三頁，共38頁。(七)文件管理主要存在問題：3．批記錄內(nèi)容不完整，如缺少生產(chǎn)過程起止時間記錄、生產(chǎn)過程操作記錄、設(shè)備型號或編號、設(shè)備清潔方法及使用清潔劑的記錄等。4．內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定不詳細(xì)，主要有缺少關(guān)鍵項目的內(nèi)控指標(biāo)、缺少中間產(chǎn)品的貯存條件。5．空白批記錄的發(fā)放、復(fù)核未按程序控制；文件無受控號，受控管理效果不佳。6．儀器、設(shè)備使用記錄管理不規(guī)范，如相關(guān)使用記錄未存放于現(xiàn)場，使用記錄未按日志管理等。24第二十四頁，共38頁。(七)文件管理無菌藥品認(rèn)證舉例：XX注射液(規(guī)格：XX批號：XX)批記錄注射用水、純化水壓力指示分別為2.2MPa和1.4MPa，但記錄均為0.18MPa(標(biāo)準(zhǔn)值)；批生產(chǎn)記錄中附有滅菌趨勢圖，但未附具體滅菌探頭溫度記錄參數(shù)報表；滅菌柜進(jìn)水、排水、活動探頭的溫控記錄未納入批生產(chǎn)記錄管理；洗灌封記錄未對焊蓋溫度參數(shù)進(jìn)行記錄。(第175條)25第二十五頁，共38頁。(八)生產(chǎn)管理本章節(jié)共有條款33條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有208條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目內(nèi)容涉及的條款為第191條、第194條、第192條、第201條；主要缺陷項目涉及的條款為第184條。主要存在問題有：1．未按照工藝規(guī)程規(guī)定進(jìn)行投料，投料記錄不詳細(xì)。2．生產(chǎn)使用的容器、設(shè)備等無狀態(tài)標(biāo)識或標(biāo)識不規(guī)范。26第二十六頁，共38頁。(八)生產(chǎn)管理主要存在問題：3．生產(chǎn)過程中防止污染和交叉污染措施不到位，清場不徹底，設(shè)備上殘留有前批物料。4．未嚴(yán)格按照工藝規(guī)程規(guī)定操作或監(jiān)控。5．生產(chǎn)過程中物料管理不規(guī)范，如生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑其物料卡未標(biāo)注批號、物料編號及檢驗狀態(tài)。27第二十七頁，共38頁。(八)生產(chǎn)管理無菌藥品認(rèn)證缺陷舉例1：未嚴(yán)格按照《灌裝運行處理制度》規(guī)定：有碎瓶時，一定要將碎瓶周圍瓶子全部夾掉。但是現(xiàn)場動態(tài)時并未這樣執(zhí)行。(第184條）(主要缺陷）無菌藥品認(rèn)證缺陷舉例2：對灌裝崗位的異常情況，崗位質(zhì)檢人員未按偏差處理SOP規(guī)定要求進(jìn)行調(diào)查和糾偏處理。(第195條）28第二十八頁，共38頁。(八)生產(chǎn)管理無菌藥品認(rèn)證缺陷舉例3：培養(yǎng)基灌裝驗證中數(shù)據(jù)顯示使用西林瓶7780余支、培養(yǎng)基62500ml、乳糖2kg、膠塞和鋁蓋6780支，實際灌裝6130支。批記錄顯示裂瓶數(shù)量為1530余支、培養(yǎng)基無剩余、乳糖剩余0.46kg、膠塞和鋁蓋600支，每支西林瓶灌裝20mg乳糖+8ml培養(yǎng)基，各種物料使用數(shù)量與剩余、廢棄數(shù)量不相吻合，未對產(chǎn)生的偏差進(jìn)行充分分析。(附錄1第47條)29第二十九頁，共38頁。(九)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證本章節(jié)共有條款61條，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目所涉及的條款有279條，其中出現(xiàn)頻次較高的缺陷項目涉及條款為第223條、第226條、第222條；主要缺陷項目內(nèi)容涉及的條款分別為第222條、第223條、第230條、嚴(yán)重缺陷項目內(nèi)容涉及的條款為第223條、第230條。主要存在問題：1．實驗室管理不規(guī)范。如(1)潔凈度檢查不規(guī)范；(2)對剩余檢品或樣品的處置無規(guī)定；(3)對照品標(biāo)識不規(guī)范，未寫明對照品來源和批號及配制過程，未定期標(biāo)化；(4)含量測定對照品未進(jìn)行平行試驗等；(5)標(biāo)準(zhǔn)品未按規(guī)定條件貯存。30第三十頁，共38頁。(九)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證主要存在問題：2．質(zhì)量管理部門未對樣品的接收、管理、發(fā)放建立制度3．檢驗原始記錄內(nèi)容不全。如(1)未記錄使用儀器的型號／編號；(2)未記錄具體的檢驗操作及環(huán)境溫濕度；(3)未記錄培養(yǎng)基、菌種、標(biāo)準(zhǔn)溶液、滴定液等的詳細(xì)信息。(4)高效液相色譜圖無復(fù)核人簽名。4．偏差處理不到位。主要表現(xiàn)在偏差調(diào)查不及時、偏差描述不詳細(xì)、原因分析不徹底或找不到根本原因，對產(chǎn)品質(zhì)量的影響評估不到位，預(yù)防糾正措施不到位。31第三十一頁，共38頁。(九)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證主要存在問題：5．物料供應(yīng)商評估內(nèi)容不全。如評估內(nèi)容缺少針對性，未包含產(chǎn)地和采收(加工)、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察等內(nèi)容。6．企業(yè)初步建立變更控制系統(tǒng)，但針對變更進(jìn)行的評估內(nèi)容不全面。如原料藥來源變更未進(jìn)行充分評估；另部分文件變更未按變更控制程序管理。7．取樣留樣不規(guī)范。(1)操作規(guī)程缺少取樣設(shè)備、取樣位置、取樣方法等內(nèi)容，取樣樣品標(biāo)簽未標(biāo)明貯存條件等；(2)中藥材留樣未注明產(chǎn)地：部分中藥飲片未進(jìn)行留樣；留樣未按規(guī)定條件貯存。32第三十二頁，共38頁。(九)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證主要存在問題：8.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析不到位。主要表現(xiàn)在對環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)未進(jìn)行趨勢分析、趨勢分析未建立警戒線、對解決警戒線或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)未進(jìn)行原因分析。33第三十三頁，共38頁。(九)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證無菌藥品認(rèn)證缺陷舉例：1．A級區(qū)定級時空氣監(jiān)測采樣量不足，未達(dá)到1立方米。(附錄1第9條)(主要缺陷)2．復(fù)方甘草酸苷注射液質(zhì)量回顧分析內(nèi)容不完整，如：沒有對報告中萬級、百級區(qū)微粒檢測的異常數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；