醫(yī)療護理醫(yī)學(xué)培訓(xùn) 抗生素的分類及臨床應(yīng)用課件

抗生素的分類及臨床應(yīng)用前言應(yīng)用于臨床的抗菌藥新品種針對臨床病原菌的現(xiàn)狀而開發(fā)。居多的品種有β－內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類和其它β－內(nèi)酰胺類）、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和抗深部真菌藥等一、青霉素類1.青霉素與青霉素Ⅴ抗菌譜窄。主要用于不產(chǎn)酶的G+菌包括葡萄球菌、鏈球菌屬、芽孢桿菌等所致感染。青霉素鈉/鉀鹽血藥濃度高，較重的感染：肺炎、心內(nèi)膜炎、白喉、破傷風、鉤體病等。普魯卡因青霉素血藥濃度低，輕中度感染。芐星青霉素血藥濃度極低，預(yù)防感染：風濕熱復(fù)發(fā)、BE。青霉素Ⅴ屬苯氧青霉素，可口服，抗菌作用稍次于青霉素，敏感菌所致的輕度感染，如咽喉炎、中耳炎、支氣管炎、丹毒等2、耐酶青霉素抗菌譜窄。對青霉素酶穩(wěn)定，主要用于產(chǎn)酶葡球菌所致的各種感染。對鏈球菌、肺炎球菌、表皮葡等青霉素敏感菌株的抗菌作用不如青霉素。難以透過血腦屏障?？咕饔脧姟Ｑ帩舛雀叩臑榉任髁趾碗p氯西林，前者用于較重感染，前者口服用于輕癥感染。其次為氯唑西林，而苯唑西林的抗菌作用稍弱，血藥濃度較低，較重的感染劑量需每日6-12g/日。3、氨基青霉素抗菌譜廣。對不產(chǎn)酶的葡球菌、鏈球菌的抗菌作用次于青霉素，對腸球菌的作用良好，對流感嗜血桿菌、大腸桿菌、沙門菌屬、奇異變形桿菌、志賀菌屬等G-桿菌具良好的抗菌活性。膽汁中濃度高，易透過血腦屏障。主要用于上述G-桿菌、腸球菌所致各種感染，包括CNS感染。氨芐西林和阿莫西林，抗菌譜與抗菌活性相似。阿莫西林對腸球菌與沙門菌屬的作用較強，氨芐西林對流感桿菌稍強。阿莫西林的殺菌作用更強更快；皮疹發(fā)生率低；口服生物利用度較高。

4、廣譜青霉素抗菌譜廣，主要用于各種G-桿菌所致感染。除了對氨基青霉素敏感的細菌外，對包括綠膿在內(nèi)的各種G-桿菌均具良好的抗菌作用。對脆弱類桿菌等厭氧菌也有一定作用，但不單獨用于厭氧菌感染，以免應(yīng)用過濫。國內(nèi)主要用5種。羧基青霉素中羧芐西林抗菌作用較弱；替卡比羧芐作用強2-3倍。脲基青霉素的抗菌作用優(yōu)于羧基青霉素。表1

5種廣譜青霉素的抗菌作用比較

細菌羧芐西林替卡西林阿洛西林美洛西林哌拉西林葡萄球菌（酶-）+++++++~++葡萄球菌（酶+）-----鏈球菌+~+++++++~+++++腸球菌±-++++~++G-菌++++++++++++~++++

其中哌拉西林對G-桿菌的活性與阿洛西林、美洛西林相似或稍強，在膽汁中濃度均較高。美洛西林與哌拉西林可以通過血腦屏障。5、作用于革蘭陰性菌的青霉素抗菌譜窄，僅對腸桿菌科細菌具良好作用，對綠膿桿菌和G+菌、厭氧菌均無效。國內(nèi)主要用美西林（mecillinam），用于腸桿菌科細菌所致的感染。藥物主要作用于青霉素結(jié)合蛋白2（PBP-2），與其他青霉素作用靶位不同，因此，治療嚴重感染時可與其他青霉素聯(lián)合用藥。二、頭孢菌素類具有類似青霉素的優(yōu)良藥理特點，屬繁殖期殺菌劑，可用于嚴重感染和免疫缺陷者感染，與靜止期殺菌劑（氨基糖苷類）有協(xié)同作用；組織分布好，部分品種可透過血腦屏障，適用于各系統(tǒng)器官感染，毒性低，一般能安全用于小兒、老人和孕婦。多數(shù)頭孢菌素對β－內(nèi)酰胺酶比青霉素類穩(wěn)定，耐酸，過敏反應(yīng)發(fā)生率低，其抗菌譜對常見致病菌的覆蓋率高。對腸球菌和脆弱類桿菌的作用甚微。表2各代頭孢菌素的抗菌譜比較抗革蘭陽性菌抗革蘭陰性菌一代++++二代++++三代++++四代++++++表2各代頭孢菌素的抗菌譜比較抗革蘭陽性菌抗革蘭陰性菌一代++++二代++++三代++++四代++++++表3.第一代頭孢品種的比較

品種抗G+菌抗G-菌耐酶血藥濃度蛋白結(jié)合率腎毒性其它頭孢噻吩++++中中中低頭孢噻啶++++++不耐高低明顯CSF高頭孢氨芐+～+++較耐低低頭孢唑啉++++++較耐高高單用低頭孢拉定+～+++較耐高低低頭孢噻吩對G+菌作用較強，無更突出的藥理特點。頭孢噻啶腎毒性明顯已不應(yīng)用。頭孢噻吩與頭孢唑啉在與腎毒性抗菌藥或速尿聯(lián)合用藥時，也會呈現(xiàn)腎毒性。較突出的頭孢唑啉，可用于較重的感染。頭孢拉定的抗菌作用較弱，單藥用于肺炎或皮膚軟組織、泌尿道、消化道等感染，適用于老年人、新生兒、浮腫、心功能不全、高血壓等患者。頭孢氨芐的抗菌作用與頭孢拉定相似，用于上呼吸道、下尿路、腸道感染及輕度皮膚軟組織感染。二代頭孢菌素的抗菌譜比一代廣。對耐青霉素葡萄球菌等G+菌的作用稍次于一代，但對G-菌的作用更強，不僅對大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于一代，且對部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime，西力欣）是較好的品種，對腸桿菌科細菌的抗菌作用良好；對β－內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定;幾無腎毒性；能順利透過血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，難以透過血腦屏障，無更突出的藥理特點。三代頭孢菌素的主要特點是對各種G-桿菌如腸桿菌科細菌的作用突出，毒性低，對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。表4.第三代頭孢主要品種比較

品種抗腸桿菌科抗綠膿等耐酶排泄其它頭孢噻肟+++++

耐

腎肝內(nèi)代謝頭孢哌酮+++++不耐肝膽出血傾向,難入CSF頭孢曲松++～+++++耐腎肝膽T1/2長，易入CSF頭孢他啶+++++++耐

腎免疫缺陷者感染頭孢噻肟對腸桿菌科細菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對綠膿桿菌的作用較差。頭孢他啶對綠膿桿菌、沙雷菌屬作用最強，對部分不動桿菌屬等葡萄糖不發(fā)酵G-桿菌也有一定作用。表4.第三代頭孢主要品種比較

品種抗腸桿菌科抗綠膿等耐酶排泄其它頭孢噻肟+++++

耐

腎肝內(nèi)代謝頭孢哌酮+++++不耐肝膽出血傾向,難入CSF頭孢曲松++～+++++耐腎肝膽T1/2長，易入CSF頭孢他啶+++++++耐

腎免疫缺陷者感染頭孢噻肟對腸桿菌科細菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對綠膿桿菌的作用較差。頭孢他啶對綠膿桿菌、沙雷菌屬作用最強，對部分不動桿菌屬等葡萄糖不發(fā)酵G-桿菌也有一定作用。頭孢曲松（ceftriaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間；40%的藥物自膽汁排泄，更適用于肝膽系統(tǒng)與CNS細菌感染，肝或腎功能不全者使用也較為安全。頭孢哌酮（cefoperazone）對綠膿桿菌、沙雷菌屬的作用僅次于頭孢他啶，對其它G-菌的作用不如其它第三代品種；對β－內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定；適用于肝膽系統(tǒng)感染及腎功能不全者感染。易引起腸道菌群紊亂。頭孢匹胺（cefpiramide）與頭孢哌酮相類似，對綠膿桿菌的作用更優(yōu)，但對腸桿菌科細菌的作用稍差。頭孢地嗪（cefodizime）與頭孢噻肟相似，而綠膿、腸桿菌屬、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、不動桿菌、表葡、糞腸球菌等對其耐藥。具有免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用為最大特點，然而臨床資料尚未充分證實對免疫缺陷者感染的療效優(yōu)于其它三代品種。表2.

各代頭孢菌素的抗菌譜比較抗革蘭陽性菌抗革蘭陰性菌一代++++二代++++三代++++四代++++++第四代頭孢菌素對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與酶的親和力更低；對細菌細胞膜的穿透力更強。主要品種有頭孢吡肟（cefepime，馬斯平）和頭孢匹羅（cefpirome），用于各種嚴重的G-菌感染，包括耐三代頭孢菌素的G-菌所致感染。產(chǎn)ESBLs菌株?口服品種第一代頭孢：頭孢氨芐、頭孢拉定與頭孢羥氨芐。用于上呼吸道、下尿路和腸道等輕癥感染。第二代頭孢：頭孢克羅對G-菌作用優(yōu)于第一代頭孢；口服吸收好，血藥濃度高。頭孢呋辛酯供口服，與靜脈用藥可組成序貫給藥方案。頭孢丙烯的口服吸收率也較高，臨床療效總體與頭孢克羅相似。第三代頭孢：頭孢克肟（cefixime）、頭孢布烯（ceftibuten）、頭孢地尼，頭孢泊肟等。對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對腸桿菌科細菌的抗菌作用強，但葡球菌屬、腸球菌屬、綠膿、不動桿菌屬等均對其耐藥。口服吸收好，半衰期長，一日只需服藥1－2次，其中頭孢布烯的血藥濃度較高。常用于耐藥G-菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染等及三代頭孢靜脈用藥的維持治療。三、其它β－內(nèi)酰胺類

包括以下5組頭霉素、氧頭孢烯類、β－內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類單環(huán)類1.頭霉素頭孢西丁（cefoxitin）、頭孢美唑（cefmetazole）和頭孢替坦（cefotetan）。頭孢西丁的抗菌譜與第二代頭孢相似，對β－內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；對部分ESBLs也較穩(wěn)定。適用于外科、婦產(chǎn)科、口腔科等的G-需氧菌感染及與厭氧菌的混合感染，也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢美唑與頭孢西丁相似，抗菌作用稍強，血藥濃度稍高，但難以透入腦脊液。頭孢替坦應(yīng)用較少，半衰期較長。2.氧頭孢烯類拉氧頭孢（moxalactam,latamoxef）和氟氧頭孢（flomoxef）。均具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，且對厭氧菌具強大的抗菌作用；對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。拉氧頭孢因影響凝血功能可導(dǎo)致出血，故限制了臨床應(yīng)用。氟氧頭孢的血藥濃度更高，且未見出血傾向不良反應(yīng)。3.β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時，可保護β－內(nèi)酰胺類抗生素不被酶破壞，起了擴大抗菌譜和增強抗菌活性的作用。主要包括克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦。他唑巴坦的抑酶作用>克拉維酸>舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入CSF。阿莫西林－克拉維酸（力百?。哼m用于產(chǎn)酶的葡球菌、腸球菌、淋球菌、腸桿菌科細菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等所致感染。氨芐西林－舒巴坦（優(yōu)力新）的抗菌譜與阿莫西林-克拉維酸相仿，二藥均有靜脈注射和口服制劑，但后者口服吸收率更高，皮疹發(fā)生率較低。頭孢哌酮－舒巴坦的抗菌譜廣，頭孢哌酮的抗菌作用增強，但對耐頭孢哌酮綠膿桿菌的活性增強不明顯。對不動桿菌的抗菌作用均突出，哌拉西林－他唑巴坦對各種G-菌具良好作用，且對腸球菌和脆弱類桿菌的抗菌作用強，可用于包括腹腔感染和盆腔感染在內(nèi)的多種嚴重感染和混合感染。替卡西林－克拉維酸適用于嗜麥芽窄食單胞菌4.碳青霉烯類表5.碳青霉烯類品種比較

亞胺培南美羅培南帕尼培南泰能美平克倍寧抗G＋菌+++～++++～+++抗腸桿菌科++++++++++～++++抗綠膿桿菌++～++++++++抗厭氧菌+++++++++共同特點為抗菌譜極廣，抗菌作用強，對G+與G-菌、需氧菌與厭氧菌均具有良好作用，但最大的特點為適用于多重耐藥或產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的菌株引起的嚴重感染、混合感染、和免疫缺陷者感染，也是產(chǎn)ESBLs菌株感染療效最佳的品種。帕尼培南的抗菌作用與亞胺培南相似，對綠膿桿菌的作用稍差，對G+菌作用較強，血藥濃度較高。美羅培南對G+菌的作用稍次于亞胺培南，對各種G-菌包括綠膿桿菌、腸桿菌科細菌的作用均稍優(yōu)，可靜滴，還可肌注給藥。5.單環(huán)類氨曲南抗菌譜窄，對腸桿菌科、流感桿菌、氣單胞菌屬、淋球菌等具良好抗菌作用，但不動桿菌屬、產(chǎn)堿桿菌和厭氧菌對本品敏感性差。對酶穩(wěn)定；可透過血腦屏障；毒性低；對青霉素或頭孢菌素過敏者慎用。適用于嚴重的G-菌感染，對粒細胞減少等免疫缺陷者感染可獲良好療效。四、氨基糖苷類細菌所產(chǎn)的乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶等氨基糖苷類鈍化酶可破壞卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、西梭霉素等，而新品種對鈍化酶較穩(wěn)定。阿米卡星：抗菌活性優(yōu)于卡那霉素，稍次于慶大霉素。對氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定，故對慶大霉素耐藥菌株所致感染可獲良效。耳腎毒性與慶大霉素無明顯差別。奈替米星：抗菌作用與慶大霉素相似；對鈍化酶的穩(wěn)定性次于阿米卡星，故對耐慶大霉素菌株的效果不如阿米卡星。其耳、腎毒性較慶大霉素稍低，用于G-桿菌（主要為耐慶大霉素菌株）感染。依替米星是國內(nèi)自主開發(fā)的新品種，其分子結(jié)構(gòu)與奈替米星極相似，更穩(wěn)定。其抗菌作用、耳腎毒性及療效均與奈替米星相似。異帕米星的抗菌譜與阿米卡星相似。除綠膿桿菌外的大多數(shù)G-菌對異帕米星更敏感。耳腎毒性比阿米卡星稍低。主要用于G-桿菌嚴重感染，特別是對其它品種包括阿米卡星耐藥菌株所致感染。五、氟喹諾酮類屬化學(xué)合成藥，其抗菌譜廣，不僅對各種G-桿菌包括綠膿、不動桿菌具有良好抗菌活性，而且對G+菌、耐藥菌以及衣原體、支原體、弓形體、軍團菌、結(jié)核桿菌及非典型分支桿菌、麻風桿菌等細胞內(nèi)病原體均具強大作用。大多品種口服生物利用度高，組織分布好，可透入腦脊液，適用于前列腺、骨關(guān)節(jié)、CNS感染，特別對多種病原體所致細胞內(nèi)感染和耐藥G-菌感染具良效。環(huán)丙沙星對G-菌包括綠膿桿菌的作用較突出。諾氟沙星的血藥濃度低，僅適用于敏感菌所致的腸道、尿路及呼吸道輕度感染。左氧氟沙星抗菌作用比氧氟沙星略強；口服吸收率高達100％；不良反應(yīng)更少。加替沙星、莫昔沙星：①抗菌譜覆蓋耐青霉素肺炎球菌等耐藥菌、支原體、衣原體等胞內(nèi)病原菌、厭氧菌等；②不良反應(yīng)輕；③不易耐藥。氟喹諾酮類的適應(yīng)證：①呼吸系感染，G-菌支氣管及肺部感染；②泌尿生殖系感染；③腸道感染；④耐氯霉素傷寒及其它沙門菌屬感染；⑤G-桿菌骨髓炎、關(guān)節(jié)炎；⑥G-桿菌所致皮膚軟組織、五官與傷口感染；⑦若MRSA仍對其敏感可聯(lián)合用藥，用于不能耐受萬古霉素的MRSA感染；⑧沙眼衣原體、支原體等所致的呼吸道、泌尿生殖系等胞內(nèi)感染、耐藥結(jié)核桿菌和其它分支桿菌、麻風桿菌所致感染。六、大環(huán)內(nèi)酯類

麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等相繼用于臨床，其抗菌作用都未超過紅霉素，但不良反應(yīng)減輕。阿齊霉素與克拉霉素對G+菌、某些G-菌如流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的作用增強，對厭氧球菌、脆弱類桿菌等以及支原體、衣原體的作用也優(yōu)于紅霉素；口服吸收好，組織內(nèi)濃度高；半衰期較長；不良反應(yīng)低于紅霉素。用于院外獲得性呼吸道感染、淋病、泌尿生殖系感染與敏感菌所致皮膚軟組織感染。克拉霉素的抗菌作用更為突出，還用于Hp感染。羅紅霉素的抗菌作用與紅霉素相仿或稍差，組織內(nèi)濃度高；半衰期長；不良反應(yīng)低。七、多肽類去甲萬古霉素為國內(nèi)首創(chuàng)的多肽類抗生素，與萬古霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，二藥的抗菌譜、藥理毒性特點相同。對各種G+菌特別是MRSA與MRSE及腸球菌屬具強大抗菌活性。有確切的耳、腎毒性，隨著純度的提高，其毒性已減低，但腎功能不全者、老年人、新生兒不輕易選用。選用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度作個體化給藥。主要用于嚴重的葡萄球菌與腸球菌感染，包括MRSA與MRSE的嚴重感染?？诜芍委焸文ば阅c炎。替考拉寧：分子結(jié)構(gòu)、抗菌特點均與萬古霉素相似，對大多數(shù)金葡菌包括MRSA、鏈球菌、腸球菌與艱難梭菌的作用優(yōu)于萬古霉素；對凝固酶陰性的表皮葡的作用較萬古霉素略差。其組織分布好，半衰期47h，但難以透入CSF，細菌易產(chǎn)生耐藥。主要不良反應(yīng)：局部疼痛、皮疹和暫時性肝功能異常，而耳腎毒性少見。臨床可用于嚴重的G+菌感染，適用于不能耐受萬古霉素的患者的耐藥菌株如MRSA、腸球菌感染及其青霉素過敏者陽性菌感染與偽膜性腸炎。八、磷霉素

主要特點：（1）抗菌譜廣，屬繁殖期殺菌劑。對大多數(shù)G+菌、G-菌包括MRSA、綠膿桿菌均有作用，但殺菌作用不強。（2）與其他抗生素無明顯交叉耐藥及交叉過敏；組織分布好，能透入各種組織與體液包括腦脊液中。（3）不良反應(yīng)以消化道為主，腹瀉等發(fā)生率較高，但反應(yīng)輕。主要用于敏感菌所致的輕中度感染，如尿路、腸道、皮膚、呼吸道感染等。與

-內(nèi)酰胺類、氨基苷類、萬古等聯(lián)合時，可用于相應(yīng)耐藥菌感染。也常用于病原菌不明的需氧菌感染、肝腎功能不全者的敏感菌感染等。九、硝基咪唑類甲硝唑、替硝唑、奧硝唑的共同特點：（1）對多種厭氧菌包括脆弱類桿菌、Hp具良好的抗菌作用，僅不產(chǎn)芽孢的G+桿菌耐藥，對所有的需氧菌無效。（2）對陰道毛滴蟲，梨形腸鞭毛蟲等原蟲具良好作用。（3）口服吸收好，直腸栓劑給藥在血中也可達有效濃度。組織分布好，在各種體液包括腦脊液、唾液中均達有效濃度。（4）不良反應(yīng)以消化道為主，過敏、白細胞減少等。大劑量用藥可引起頭痛、肢體麻木、多發(fā)性神經(jīng)炎、共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。十、抗真菌藥

吡咯類抗真菌藥中的酮康唑與咪康唑用于治療深部真菌感染，但血藥濃度較低，故療效有限。氟康唑的抗真菌譜廣，口服吸收迅速而完全，血藥濃度高，組織分布好，可透過血腦屏障。主要用于各種深部真菌感染，也可用于免疫缺陷者的粘膜念珠菌感染。伊曲康唑的抗真菌譜也較廣，口服血藥濃度低，與食物同服可增加吸收。組織內(nèi)濃度比血藥濃度為高，主要用于組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病和曲霉等深部真菌感染，已用于隱球菌腦膜炎。伏立康唑：抗真菌譜廣，與氟康唑相仿。對曲霉、耐氟康唑或兩性霉素B的部分念珠菌有效，組織分布好，在腦脊液中可達有效濃度。不良反應(yīng)少。主要用于侵襲性曲霉病及不能耐受其他抗真菌藥或用藥后療效不佳的嚴重深部真菌感染。兩性霉素B：對各種深部真菌感染的療效確切，至今未見明顯的耐藥產(chǎn)生，但有腎、CNS等多種突出的毒性反應(yīng)。兩性霉素脂質(zhì)體、脂質(zhì)復(fù)合體與脂質(zhì)分散體其腎毒性明顯較兩性霉素為低，組織濃度高，其中較好的品種為脂質(zhì)體（L-AmB）?？ú捶覂簦簩偌拙仡惪拐婢?，對念珠菌屬、曲霉、某些雙相型真菌、卡氏肺孢子菌等均具良好作用，但隱球菌呈天然耐藥。通過抑制真菌細胞壁基本組分糖苷的合成酶，從而破壞胞壁結(jié)構(gòu)完整性。半衰期9～10h，對腎功能不全者及輕度肝功能不全者不需調(diào)整劑量。主要用于侵襲性曲霉病、念珠菌病等嚴重的深部真菌感染。備用工具&資料伊曲康唑的抗真菌譜也較廣，口服血藥濃度低，與