侵襲性真菌病診斷及其應(yīng)用

侵襲性真菌病診斷及其

經(jīng)驗(yàn)性治療內(nèi)容真菌分類(lèi)概述診斷要點(diǎn)治療原則病因分類(lèi)

按生長(zhǎng)形態(tài)分五組生長(zhǎng)特性致病性真菌1．酵母菌組隱球菌屬（新型隱球菌）2．酵母樣真菌組

假絲酵母菌（念珠菌）屬：以白假絲酵母菌最多見(jiàn)，其次熱帶假絲酵母菌，其他少見(jiàn)有假熱帶、克柔、光滑、近平滑、葡萄牙、挪威、吉利蒙德、星狀、都柏林假絲酵母菌等。3．雙相菌組

組織胞漿菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、孢子絲菌、著色真菌、馬洛菲青霉菌等。4．霉菌組

曲霉屬：煙曲霉菌最多見(jiàn)，黃曲霉次之，尚有土曲霉、黑曲霉和小巢型曲霉等。接合菌屬(毛霉科)：毛霉、根霉和犁頭霉等。5．細(xì)菌樣菌組放線菌屬：衣氏放線菌、牛放線菌、奈氏放線菌、粘放線菌。諾卡菌屬：星狀諾卡菌、巴西諾卡菌和豚鼠諾卡菌?？ㄊ戏捂呔鷥?nèi)容真菌分類(lèi)概述診斷要點(diǎn)治療原則IFI導(dǎo)致的死亡率不斷攀升McNeilMM,NashSL,HajjehRA.etal.TrendsinmortalityduetoinvasivemycoticdiseasesintheUnitedStates,1980-1997.ClinInfectDis.2001Sep1;33(5):641-7

德國(guó)一項(xiàng)回顧了1978年至1992年

11000例尸檢結(jié)果的研究顯示，

IA感染增加了17-60%德國(guó)1978︱1992

因IA導(dǎo)致的死亡率增長(zhǎng)了近4倍，其中骨髓移植患者IA感染死亡率最高，達(dá)87-90%曲霉已成為最重要的致病真菌

中國(guó)醫(yī)院內(nèi)SFI發(fā)病率在近20年也日趨增高

美國(guó)1980︱1997

中國(guó)近20年KullbergBJ,OudeLashofAM.Epidemiologyofopportunisticinvasivemycoses.EurJMedRes.2002May31;7(5):183-91劉正印,盛瑞媛,李旭麗等.院內(nèi)真菌感染149例分析.中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月第83卷第5期399-402IA發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)MartinoR,SubiràM.Invasivefungalinfectionsinhematology:newtrends.AnnHematol.2002May;81(5):233-43HSCT和SOT為IA高發(fā)人群TransNet項(xiàng)目2001-2006年間1181位移植患者IFI調(diào)查結(jié)果造血干細(xì)胞移植（n=829）實(shí)體器官移植（n=292）曲霉菌感染44%念珠菌感染53%念珠菌感染29%曲霉菌感染19%其它霉菌感染11%隱球菌感染8%接合菌感染6%其它霉菌感染6%地方性真菌感染5%接合菌感染2%PappasP.,etal.ICAAC2007傳統(tǒng)診斷率低下易導(dǎo)致IFI漏診PaganoL,CairaM,CandoniA,etal.Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica2006;91:1068-1075.ChamilosG,LunaM,LewisRE,etal.Invasivefungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignanciesinatertiarycarecancercenter:anautopsystudyovera15-yearperiod(1989-2003)Haematologica.2006;91;986-989.內(nèi)容真菌分類(lèi)概述診斷要點(diǎn)治療原則現(xiàn)代診斷觀念倡導(dǎo)分級(jí)診斷念珠菌血癥的高危因素TortoranoAM,BiraghiE,AstolfiA,etal.EuropeanConfederationofMedicalMycology(ECMM)prospectivesurveyofcandidaemia:reportfromoneItalianregion.JHospInfect.2002;51(4):297-304IA感染的主要危險(xiǎn)因素GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601環(huán)境是IA危險(xiǎn)因素之一Praz-ChristinazSM,Lazor-BlanchetC,BinetI,etal.Occupationalriskassessmentofaspergillosisafterrenaltransplantation.TransplInfectDis.2007Sep;9(3):175-81.診斷構(gòu)成要素二IFI感染無(wú)特征性臨床體征臨床體征肺部是IA的主要感染部位PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床特征GeorgMaschmeyer,1AntjeHaas,OliverA.Cornely.InvasiveAspergillosis:Epidemiology,DiagnosisandManagementinImmunocompromisedPatients.Drugs2007;67(11):567-1601

CT影像學(xué)檢查有助于IA的診斷

0102030405060708090100≥1個(gè)大結(jié)節(jié)暈輪征實(shí)變梗死形狀的結(jié)節(jié)空洞空氣新月征組織病理學(xué)支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征GreeneRE,SchlammHT,OestmannJW.etal.Imagingfindingsinacuteinvasivepulmonaryaspergillosis:clinicalsignificanceofthehalosign.Clin.InfectDis.200744:373-9CaillotD,CouaillierJF,BernardA.etal.IncreasingvolumeandchangingcharacteristicsofinvasivepulmonaryaspergillosisonsequentialthoraciccomputedtomographyscansinpatientswithneutropeniaJClinOncol.2001Jan1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DEVELOPMENTOFPULMONARYCAT-IMAGECaillotetal.JClinOncol2001;19:253-9Neutropenia曲菌病肺部病變影像學(xué)的動(dòng)態(tài)變化

暈輪征---atypical---新月征時(shí)間Day0714CAILLOTetal.JClinOncol2001;19:253Unequivocal‘Halosign’surroundinganoduleHerbrecht,Denningetal,NEJM2002;347:408-15.SmallvesselangioinvasionHalo肝脾念珠菌病（公牛眼）診斷構(gòu)成要素三早期提示

高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染微生物學(xué)1,3-β-D葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）診斷的敏感性為63~100%;診斷的特異性為74~100%;缺陷在于容易假陽(yáng)性，且無(wú)法區(qū)分真菌的種類(lèi)除了合接菌屬外所有真菌細(xì)胞壁中有1,3-β-D葡聚糖，而原核生物、病毒和人類(lèi)細(xì)胞壁中無(wú)之。GM明顯提高lA臨床診斷率GM檢測(cè)可以明顯提高lA患者的臨床診斷率；GM陽(yáng)性結(jié)果較痰培養(yǎng)曲霉菌陽(yáng)性提前出現(xiàn)(10.0±4.1)天5)天]；比主要影像學(xué)證據(jù)提早出現(xiàn)(12.6±5.7)天[(6~22)天]GM(半乳甘露聚糖

)檢測(cè)診斷率診斷陽(yáng)性率移植科住院的血液病高危患者（141例）臨床診斷（9例）擬診（94例）有影像學(xué)資料（92例）無(wú)影像學(xué)資料（2例）影像學(xué)11.1%12%（11例）GM100%75.2%姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)對(duì)侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價(jià)值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-595GM可系統(tǒng)性評(píng)價(jià)抗真菌治療效果姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)對(duì)侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價(jià)值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-595診斷構(gòu)成要素四在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù)組織病理學(xué)內(nèi)容真菌分類(lèi)概述診斷要點(diǎn)治療原則改變?cè)\斷觀念

成功診治IFI的核心環(huán)節(jié)、侵襲性真菌感染診斷關(guān)鍵治療診斷挽救患者生命早期侵襲性真菌感染治療策略預(yù)防用藥經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療目標(biāo)性治療高?；颊邤M診臨床診斷確診感染過(guò)程臨床預(yù)防和治療侵襲真菌感染的實(shí)用策略經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的定義粒缺發(fā)熱患者經(jīng)廣譜抗生素治療4天以上無(wú)效或起初有效但3～5d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60為何需要經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療？真菌診斷技術(shù)的缺陷，使得許多感染確診過(guò)遲，或僅在尸檢中得以證實(shí)早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后12小時(shí)后平均死亡率為33.1%?院內(nèi)死亡率(%)*自首次陽(yáng)性血培養(yǎng)的采集血標(biāo)本后開(kāi)始計(jì)。?P=0.169一項(xiàng)自2001年1月至2004年12月對(duì)157例念珠菌血癥感染患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，比較分析開(kāi)始抗真菌治療的時(shí)間與患者死亡率之間的關(guān)系。2.MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12小時(shí)*內(nèi)即開(kāi)始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11%超過(guò)12小時(shí)開(kāi)始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達(dá)33%（一）侵襲性真菌感染的主要高危因素（1）多部位念珠菌定植長(zhǎng)時(shí)間激素治療多器官功能衰竭*COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素*包括肝，腎，心臟功能衰竭嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管?chē)?yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU真菌感染的可能臨床表現(xiàn)表現(xiàn)念珠菌感染曲霉感染發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多關(guān)節(jié)痛＋＋無(wú)氮血癥＋＋無(wú)皮損＋＋(豆腐樣壞死)＋肝損害＋＋罕見(jiàn)鼻竇癥狀和體征無(wú)＋＋呼吸系統(tǒng)癥狀和體征無(wú)＋＋＋腦部癥狀和體征不常見(jiàn)＋＋ClinicalInfectiousDiseases2004;39:S38–43隨著抗真菌治療藥物的廣泛應(yīng)用，深部真菌感染的菌種也有變遷：念珠菌的比例有所下降，在念珠菌屬里白色念珠菌亦有所減少;曲霉菌和隱球菌的比例大大升高;耐藥真菌的比例亦明顯升高

確定初始治療方案經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物的初始選擇：

應(yīng)該了解患者是否用氟康唑或伊曲康唑作為化療的真菌預(yù)防性治療（產(chǎn)生耐藥性念珠菌感染，例如光滑念珠菌或克柔念珠菌感染機(jī)會(huì)增多），該情況對(duì)首次經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療選擇甚為重要；原則：兼顧酵母樣菌和霉菌！GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.AntifungalTherapy:TheLast50Years024681012141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCDL-AmBABLCTerbinafine#ofdrugsNystatinAmphotericinBGriseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleYearFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazoleMicafunginAnidulafunginPosaconazole2006抗真菌藥物就作用機(jī)制來(lái)分有三類(lèi)：作用于真菌細(xì)胞膜，影響甾醇合成的藥物，如吡咯類(lèi)及兩性霉素；作用于真菌細(xì)胞壁，影響1，3-β-D葡聚糖合成的棘白霉素類(lèi)；作用于核酸合成的抗真菌藥物，如5-氟胞嘧啶。二性霉素B類(lèi)此類(lèi)有二性霉素B、二性霉素B含脂復(fù)合體（ABLC），兩性霉素硫酸膽甾醇酯（ABCD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）。此類(lèi)藥物的主要通過(guò)與細(xì)胞膜磷脂雙分子層上的甾醇發(fā)生交互作用，使真菌細(xì)胞膜上形成水溶性小孔，細(xì)胞膜通透性增加，使胞體內(nèi)重要物質(zhì)流失而菌體死亡。兩性霉素B及其含脂制劑

兩性霉素B屬多烯類(lèi)抗真菌藥，廣譜，療效肯定(幾乎所有深部真菌)，但毒性大。含脂制劑毒性降低，價(jià)格昂貴。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、毛霉菌和組織胞漿菌感染;靜脈給藥每天0.5~1mg∕kg，開(kāi)始以1~5mg/d小劑量給藥，每日或隔日增加5mg，注意滴注時(shí)間不短于6小時(shí)和避光。含脂制劑的推薦劑量為3~5mg/kg，也主張小劑量開(kāi)始逐漸增加。

吡咯類(lèi)

主要有咪唑類(lèi)和三唑類(lèi)吡咯類(lèi)藥物作用的靶酶主要是14-α去甲基酶。利用咪唑環(huán)和三唑環(huán)上的第三位和第四位氮原子鑲嵌在該酶的細(xì)胞色素P-450蛋白的鐵原子上，抑制14-α-去甲基酶的催化活性，使羊毛甾醇不能轉(zhuǎn)化成14-α-去甲基甾醇，進(jìn)而阻止麥角甾醇的合成，使真菌的細(xì)胞膜合成受阻，真菌細(xì)胞破裂死亡。氟康唑(fluconazole)三唑類(lèi)抗真菌藥，抗菌譜窄，對(duì)曲霉菌無(wú)效,對(duì)酵母和雙相真菌好,其中對(duì)白念株菌和新生隱球菌效最佳，但對(duì)非白念珠菌耐藥率升高,如對(duì)克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低,可穿透血腦屏障,可透入眼球。臨床上主要用于預(yù)防和治療白色念珠菌感染,對(duì)隱球菌也有效。治療侵襲性念珠菌感染的常用劑量為第1天800mg,隨后每天400mg;治療隱球菌的劑量為每日800~1200mg。

伊曲康唑(itraconazole)

三唑類(lèi)抗真菌藥，抗菌譜廣，對(duì)曲霉有效,但對(duì)毛霉菌無(wú)效。耐受性好,其口服溶液制劑生物利用度高。臨床上可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌感染。推薦劑量為第1、2天200mg∕次，2次/天，靜脈滴注;第3~14天200mg靜滴，1次/天，滴注時(shí)間不少于1小時(shí)，其后口服溶液200mg,2次/天。

伏立康唑(voriconazole)第二代三唑類(lèi)抗真菌藥,口服生物利用度可達(dá)90%,經(jīng)肝臟代謝,不能經(jīng)透析清除。體內(nèi)分布廣,組織中濃度>血漿濃度，在腦組織中也可達(dá)有效濃度。臨床上可用于治療侵襲性曲霉菌病、念珠菌病(包括氟康唑耐藥菌株引起的感染)、鐮刀霉引起的感染。推薦用法：第一個(gè)24小時(shí)給負(fù)荷量，靜滴注，每日2次，每次6mg/kg；口服每日2次，體重>40kg者400mg/次，<40kg者200mg/次。給藥24小時(shí)以后給維持劑量，靜脈每日給藥2次，每次4mg/kg；口服每日2次，體重>40kg者200mg/次，<40kg者100mg/次。棘白霉素類(lèi)卡泊芬凈是第一個(gè)棘白霉素類(lèi)抗真菌藥。棘白霉素作為1，3-β-D-葡聚糖合成酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在抑制該酶活性的同時(shí)，不影響核酸和甘露糖的合成。1，3-β-D-葡聚糖是維持真菌細(xì)胞壁完整的主要物質(zhì)。該物質(zhì)下降，真菌細(xì)胞壁通透性增加，胞體溶解而死亡。隱球菌缺乏該物質(zhì)。人體細(xì)胞也無(wú)1，3-β-D-葡聚糖。卡泊芬凈(caspofungin)棘球白素類(lèi)抗真菌，對(duì)白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、光滑作用強(qiáng);對(duì)曲菌屬、肺孢子菌具有抑菌作用;對(duì)隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無(wú)效。與其他抗真菌藥無(wú)交叉耐藥。臨床上用于侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥和侵襲性曲霉菌病。首日負(fù)荷劑量為70mg,第2天標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量50mg∕次，每日1次，緩慢靜滴1小時(shí)，不需要前驅(qū)給藥，在許多病例中均不需調(diào)整劑量(如腎功能不全和老年人)。

小結(jié)

真菌感染的高危因素；暈輪征、公牛眼征、不明原因出血量增加以及正規(guī)抗細(xì)菌感染治療4－5天無(wú)效或開(kāi)始有效3－5天后再度升高，等等；改變?cè)\斷觀念是成功診治IFI的核心環(huán)節(jié)；經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療是臨床控制真菌感染，降低重癥患者死亡率的重要措施。ThankYou!