-病例對(duì)照研究-臨床專業(yè)用

病例對(duì)照研究

(case-controlstudy)流行病學(xué)教研室謝娟1/30/20251第一節(jié)概述第二節(jié)研究類型第三節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第四節(jié)資料的整理與分析第五節(jié)常見偏倚及其控制第六節(jié)優(yōu)點(diǎn)與局限性目錄1/30/20252回顧1/30/20253病例對(duì)照研究在流行病學(xué)中的地位是分析流行病學(xué)研究方法中最根本、最重要的研究類型之一；是驗(yàn)證病因假說的重要工具，可以評(píng)判疾病與可疑危險(xiǎn)因素之間的聯(lián)系程度；應(yīng)用廣泛。1/30/20254研究簡(jiǎn)史1843年Guy向統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)報(bào)告-最早病例對(duì)照研究分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系1844年Louis的著作最早出現(xiàn)病例對(duì)照研究的概念1926年LaneClaypon報(bào)告生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究1947年Schreck和Lenowitz包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系1947年Hartwell輸血與肝炎關(guān)系的研究1950年Doll和Hill吸煙與肺癌的研究AustinB.Hill爵士1/30/2025520世紀(jì)60年代以來孕婦服用反響停〔thalidomide〕與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系1/30/202562.根本原理1/30/20259

病例對(duì)照研究進(jìn)行病因推斷的根本原理圖外表關(guān)聯(lián)非因果關(guān)聯(lián)（虛假關(guān)聯(lián)\繼發(fā)關(guān)聯(lián)）因果關(guān)聯(lián)（有時(shí)間先后）偶然關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)偏倚的評(píng)價(jià)1/30/2025103.特點(diǎn)屬于觀察性研究客觀收集暴露設(shè)立對(duì)照為病例組提供用于比較的危險(xiǎn)因素的暴露率。從果到因論證強(qiáng)度提供研究線索和方向，不能確立其因果關(guān)系。1/30/2025114.研究目的廣泛探索和深入研究疾病發(fā)生的影響因素研究健康狀態(tài)等事件(如自殺、交通事故等)發(fā)生的影響因素疾病預(yù)后因素的研究臨床療效影響因素的研究1/30/202512年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用雌激素的關(guān)系

研究背景

研究步驟

研究結(jié)果研究實(shí)例1/30/202513研究背景美國(guó)波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)，1966～1969年收治7例陰道腺癌患者，均為15歲～22歲女青年。1/30/202514研究背景WHY陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5～10%，非常罕見；而這7例全是腺癌(類型異常)；1930～1965年間Ｍassachusetts總醫(yī)院和一個(gè)州立醫(yī)院中只有2例陰道腺癌；而Vincent醫(yī)院4年間就有7例(時(shí)間、地區(qū)分布異常集中)；過去的2例年齡均大于25歲；而這7例全在15歲～22歲之間(年齡分布異常)。這些分布的差異(屬于描述性流行病學(xué)范疇)給作者提示了線索：該地區(qū)有某種(些)因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關(guān)。1/30/202515研究步驟Herbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索7例病人加上另一個(gè)醫(yī)院的１例陰道腺癌患者作為病例組每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照(對(duì)照均選自與病例同一醫(yī)院/病房出生，出生日期與病例前后不超過5天的女青年)調(diào)查員用標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果如下：1/30/202516研究結(jié)果表2陰道腺癌病例與對(duì)照的母親主要暴露因素的比較1/30/202517研究結(jié)果在比較的因素中，只有三個(gè)因素有顯著差異母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療(P<0.0001)母親以前流產(chǎn)史(P<0.01)此次懷孕陰道出血史(P<0.05)因有后兩個(gè)因素存在才使用己烯雌酚治療1/30/202518研究結(jié)論作者認(rèn)為母親妊娠早期開始持續(xù)服用已烯雌酚顯著地增加了其女兒青春期發(fā)生陰道腺癌的危險(xiǎn)性。根據(jù)作者這一研究結(jié)果，又鑒于陰道腺癌的嚴(yán)重性，美國(guó)食品與藥物管理局〔FDA〕就撤消了懷孕婦女使用已烯雌酚的批準(zhǔn)書。此次懷孕時(shí)使用過已烯雌酚

病例

對(duì)照

有

0/4

有

0/4

有

0/4

有

0/4

否

0/4

有

0/4

有

0/4

有

0/4

7/8

0/32

X2=23.22

P<0.00001

OR=28.0

1/30/202519例Herbst醫(yī)生關(guān)于陰道腺癌的病因研究結(jié)果A.證實(shí)雌激素是陰道腺癌的病因B.證實(shí)雌激素是陰道腺癌的病因之一C.提示己烯雌酚可能是陰道腺癌的病因因素D.證實(shí)己烯雌酚可能是陰道腺癌的誘發(fā)因素C1/30/202520第二節(jié)研究類型病例與對(duì)照不匹配病例與對(duì)照匹配1/30/202521一、病例與對(duì)照不匹配又稱成組比較法，按與病例組可比的原那么，根據(jù)樣本的大小，選擇一定數(shù)量的對(duì)照，病例和對(duì)照之間的關(guān)系不作限制和規(guī)定對(duì)照組人數(shù)≥病例組人數(shù)1/30/202522二、病例與對(duì)照匹配匹配/配比(matching)要求對(duì)照在某些因素或特征上與病例保持一致這些因素或特征又稱為匹配變量或匹配因素，常包括年齡、性別、居住地等。目的對(duì)兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的干擾分類頻數(shù)匹配、個(gè)體匹配1/30/202523頻數(shù)匹配〔又稱成組匹配〕匹配因素所占的比例在對(duì)照組與病例組一致個(gè)體匹配是指以個(gè)體為單位使病例和對(duì)照在某因素或特征方面相同或接近。1個(gè)病例匹配1個(gè)對(duì)照，叫配對(duì)，如果對(duì)照易得而病例罕見時(shí)，也可以匹配多個(gè)對(duì)照，如1:2、1:3、1:4……二、病例與對(duì)照匹配1/30/202524匹配法本卷須知慎重選擇匹配因素可疑病因不作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4防止“匹配過度〔overmatching〕〞二、病例與對(duì)照匹配1/30/202525匹配的目的:①提高研究效率；②控制混雜因素。匹配變量的條件：必須是或可疑的混雜因子，由于它的存在會(huì)歪曲暴露與疾病的關(guān)系。病例與對(duì)照比例：1:1、1:2、1:3、1:4防止匹配過度(over-matching)把不必要的工程列入匹配，使病例與對(duì)照過分一致，工作難度增加，研究效率降低。二、病例與對(duì)照匹配1/30/202526三、衍生的研究類型

巢式病例對(duì)照研究單純病例研究病例時(shí)間對(duì)照設(shè)計(jì)病例對(duì)照與隊(duì)列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢(shì)與缺乏，而且這些優(yōu)勢(shì)與缺乏相互補(bǔ)充，因此，在實(shí)踐過程中產(chǎn)生了一些新的研究類型，結(jié)合使用這兩種方法，揚(yáng)長(zhǎng)避短。病例-隊(duì)列研究病例交叉研究1/30/202527第三節(jié)病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施提出假設(shè)研究設(shè)計(jì)研究實(shí)施資料分析結(jié)果報(bào)告研究類型、研究對(duì)象樣本含量、調(diào)查內(nèi)容……現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查(問卷、體檢)質(zhì)控措施…1/30/202528病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施〔一〕提出病因假設(shè)；〔二〕確定研究類型；匹配、配比因素、配比方法〔三〕研究對(duì)象的選擇；1.代表性：病例和對(duì)照來自同一個(gè)源人群。病例能代表總體或特殊群體的病例；對(duì)照能代表產(chǎn)生病例的總體人群或源人群。2.可比性：兩組在主要特征方面無明顯差異。3.可比性比代表性更重要。1/30/202529病例的選擇病例指患有所研究疾病且符合研究入選標(biāo)準(zhǔn)者1.病例的類型：新發(fā)病例、現(xiàn)患病例、死亡病例2.要求:(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、診斷明確(2)應(yīng)盡量選擇確診的新病例，一般不選擇死亡病例3.來源:(1)研究人群的全部病例或其隨機(jī)樣本〔人群病例〕(2)醫(yī)院住院或門診的病例〔醫(yī)院病例〕1/30/202530對(duì)照的選擇病例對(duì)照研究的關(guān)鍵是如何選擇對(duì)照1.原那么：(1)未患研究疾病〔可患其它疾病〕；(2)對(duì)照代表產(chǎn)生病例的人群，一旦發(fā)病就可成為合格的病例；(3)與病例組具有可比性。1/30/202531對(duì)照的選擇2.來源：〔1〕源人群中具有代表性的非病例〔人群對(duì)照〕〔2〕醫(yī)院中患有其他疾病的病人〔醫(yī)院對(duì)照〕a.應(yīng)在多個(gè)醫(yī)院、多科室、多病種病人中選擇。b.對(duì)照所患疾病不應(yīng)與研究的暴露因素有關(guān)?！?〕病例的親屬、鄰居、同事、同學(xué)等1/30/202532例A1/30/202533研究因素根據(jù)研究目確實(shí)定可通過描述性研究、不同地區(qū)和人群中進(jìn)行的病例對(duì)照研究、臨床觀察等提出的研究線索選擇研究因素。對(duì)每項(xiàng)暴露或暴露水平做明確、具體、操作性強(qiáng)的規(guī)定，明確其測(cè)量和收集方法。吸煙：年齡15～20歲者，每周至少吸1支煙，連續(xù)或累積3個(gè)月或者以上；年齡≥20歲者，每天至少吸1支煙，連續(xù)或累積6個(gè)月或者6個(gè)月以上。1/30/202534樣本含量的估計(jì)影響樣本大小的因素〔1〕研究因素在對(duì)照人群中的暴露率〔p0〕?！?〕暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度估計(jì)，RR或OR。〔3〕假設(shè)檢驗(yàn)的顯著性水平〔α〕?！?〕檢驗(yàn)的把握度〔1－β〕。1/30/202535樣本含量的估計(jì)2.樣本大小的估計(jì)方法查表法和公式法3.樣本量估計(jì)時(shí)本卷須知：所估計(jì)的樣本含量并非絕對(duì)精確的數(shù)值；樣本量并非越大越好病例和對(duì)照組樣本量相等時(shí)研究效率最高。不同研究設(shè)計(jì)的樣本大小計(jì)算方法不同。1/30/202536樣本含量的估計(jì)〔1〕非匹配或成組匹配設(shè)計(jì)：1〕病例數(shù)與對(duì)照數(shù)相等時(shí)：

p1和p0分別為病例組與對(duì)照組估計(jì)的某因素暴露率Uα=0.05,雙為1.96，Uβ=0.1為1.28

1/30/202537樣本含量的估計(jì)2〕病例數(shù)與對(duì)照數(shù)不等時(shí)，設(shè)病例組人數(shù):對(duì)照組人數(shù)＝1:c，3〕個(gè)體匹配病例對(duì)照研究樣本大小的估計(jì)1/30/202538資料的收集方法：?jiǎn)柧碚{(diào)查查閱記錄〔醫(yī)療記錄、報(bào)告登記、職業(yè)史檔案〕實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)本卷須知兩組調(diào)查時(shí)間接近，調(diào)查環(huán)境和方法相同，調(diào)查全程注意質(zhì)量控制，培訓(xùn)調(diào)查員與預(yù)調(diào)查，重復(fù)調(diào)查。1/30/202539〔一〕資料整理資料核查、修正、分組、歸納、編碼、輸機(jī)〔二〕資料分析包括描述性分析和統(tǒng)計(jì)推斷

第四節(jié)

資料的整理與分析1/30/2025401.描述性分析〔1〕研究對(duì)象的一般特征描述：研究對(duì)象人數(shù)及各種特征的構(gòu)成，如性別、年齡、職業(yè)、疾病類型的分布等?！?〕均衡性檢驗(yàn)：比較兩組某些根本特征是否相似或齊同。目的是檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組是否有可比性。1/30/2025412.統(tǒng)計(jì)推斷〔1〕分析病例組與對(duì)照組之間有關(guān)因素的暴露率有無顯著性差異；〔2〕分析暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度不匹配、未分層資料的分析配對(duì)資料分層分析分級(jí)分析多因素分析1/30/202542不匹配、未分層資料的分析病例對(duì)照研究資料整理表暴露或特征病例組對(duì)照組合計(jì)+–acbda+b=n1c+d=n0合計(jì)a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=n1/30/202543不匹配、未分層資料的分析1.兩組暴露率的計(jì)算病例組：a/(a+c)對(duì)照組：b/(b+d)2.兩組暴露率差異的顯著性檢驗(yàn)〔2檢驗(yàn)〕1/30/2025443.關(guān)聯(lián)強(qiáng)度估計(jì)——OR〔95％CI〕比值比(oddsratio，OR)：定義:OR是指病例組某因素的暴露比值與對(duì)照組該因素的暴露比值之比。反映暴露組的疾病危險(xiǎn)性為非暴露組的多少倍。當(dāng)疾病率小于5%時(shí)，OR可以較好地反映RR，是RR的近似估計(jì)值。不匹配、未分層資料的分析1/30/202545OR計(jì)算公式:OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc意義:OR=1〔無意義〕OR>1〔正關(guān)聯(lián)/危險(xiǎn)因素〕OR<1〔負(fù)關(guān)聯(lián)/保護(hù)因素〕OR的95%可信區(qū)間估計(jì)：OR的95%可信區(qū)間包含1，說明暴露與疾病之間的聯(lián)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不匹配、未分層資料的分析1/30/2025461:1配對(duì)資料的分析1/30/2025472.OR及其95%可信區(qū)間的估計(jì)〔1〕計(jì)算OR值：〔2〕計(jì)算OR的95%可信限

1.

2檢驗(yàn)：

b+c≥40b+c＜401/30/202548例：食管癌發(fā)病因素的男性研究資料表93對(duì)男性食管癌與對(duì)照的吸煙史說明男性吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的4.3倍,95%可信范圍在1.84～10.08之間1/30/2025493.不匹配分層資料的分析分層分析〔stratificationanalysis〕是把病例組和對(duì)照組按不同特征(一般為可疑的混雜因素)分為不同層次，再分別在每一層內(nèi)分析暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。分層分析可減少或控制混雜因素造成的干擾。

1/30/202550舉例表食管癌與吸煙的關(guān)系

1/30/202551表按飲酒與否分層分析食管癌與吸煙的關(guān)系

ORM-H=2.42OR=2.87本例兩層OR值盡管有一定差異，但經(jīng)齊性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩層資料同質(zhì)，ORM-H<OR，飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素，會(huì)高估吸煙的作用。1/30/202552分層分析的步驟〔1〕先不分層，計(jì)算X2和OR；〔2〕按估計(jì)的混雜因素分層，計(jì)算各層Xi2和ORi〔3〕ORi齊性檢驗(yàn)〔Woolf齊性檢驗(yàn)法〕①齊(齊性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)②不齊(齊性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)1/30/202553分層分析的步驟

①齊—ORi一致計(jì)算X2MH,ORMH和95%CI，判斷分層因素是否為混雜因素；OR(分層前)≈

ORMH

無混雜存在。

OR(分層前)>ORMH正相關(guān)。

OR(分層前)<ORMH負(fù)相關(guān)。1/30/202554分層分析的步驟②不齊—各層OR不同提示各層資料不屬同質(zhì)資料，進(jìn)一步分析分層因素與暴露因素間的交互作用。1/30/2025554.分級(jí)分析研究因素分為不同暴露水平，可分析疾病和暴露的劑量反響關(guān)系，以增加因果推斷的依據(jù)。病例和對(duì)照組暴露分布檢驗(yàn)用行列卡方檢驗(yàn)。以不暴露或最低水平的暴露為參照，計(jì)算各暴露水平的OR及95%可信區(qū)間。趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)用于判斷劑量反響關(guān)系是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1/30/2025561/30/2025575.多因素分析意義：探討多個(gè)因素與疾病間的關(guān)系，篩選重要因素。對(duì)多個(gè)混雜因素加以控制。提高研究的質(zhì)量和效率。特點(diǎn)：方便快捷、操作簡(jiǎn)單、結(jié)果可靠種類：多元線性回歸分析、逐步回歸分析、主成分分析及因子分析、Logistic回歸分析、Cox回歸分析等1/30/202558均衡性檢驗(yàn)計(jì)算OR

分層分析與多因素分析推斷因素與疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)分析一般步驟1/30/202559選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚第五節(jié)常見偏倚及其控制1/30/202560選擇偏倚〔selectionbias〕選擇的研究對(duì)象不能代表總體人群常見類型※入院率偏倚也稱伯克森偏倚〔Berkson’sbias)選擇醫(yī)院的病人作為病例與對(duì)照，這些病人可以因?yàn)榉N種原因造成入院率的差異。例如高血壓、腫瘤、闌尾炎病人的入院率不同,入院率的不同就可造成偏倚?，F(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚也稱奈曼偏倚〔Neymanbias)檢出征候偏倚某因素雖不是病因，但其存在有利于某些體征或病癥出現(xiàn)，病人常因這些與致病無關(guān)的病癥而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計(jì)了暴露程度，而產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。1/30/2025611/30/202562選擇偏倚的控制盡量合理地選擇病例與對(duì)照，盡可能選人群病例，新發(fā)病例盡可能從多家(類)醫(yī)院選擇病例與對(duì)照1/30/202563信息偏倚〔informationbias〕回憶偏倚(recallbias)由于個(gè)人對(duì)暴露史或既往史回憶的準(zhǔn)確性和完整性存在系統(tǒng)誤差而引起的偏倚。如病程、所發(fā)生事件的重要性、調(diào)查者的詢問方式、詢問技巧等。是病例對(duì)照研究的主要弱點(diǎn)，很難完全防止。調(diào)查偏倚誘導(dǎo)偏倚——調(diào)查員報(bào)告偏倚——調(diào)查對(duì)象1/30/202564信息偏倚的控制提高測(cè)量的準(zhǔn)確性和可靠性。嚴(yán)格定義診斷標(biāo)準(zhǔn)及暴露，盲法調(diào)查。重復(fù)調(diào)查。1/30/202565混雜偏倚〔confoundingbias〕概念:與