Her2陽(yáng)性胃癌全程管理

HER2陽(yáng)性胃癌全程管理HER2陽(yáng)性患者識(shí)別路徑IHC0IHC1+IHC2+/ISH-HER2檢測(cè)（IHC）IHC2+/ISH+IHC3+赫賽汀?聯(lián)合化療以抗HER2治療為基礎(chǔ)胃癌患者HER2陽(yáng)性HER2陰性HER2檢測(cè)抗HER2治療一、哪些胃癌患者需進(jìn)行HER2檢測(cè)？二、哪些胃癌患者HER2陽(yáng)性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活檢？HER2檢測(cè)專家共識(shí)：所有胃癌患者都應(yīng)進(jìn)行HER2檢測(cè)HER2陽(yáng)性晚期胃癌分子靶向治療的中國(guó)專家共識(shí)(2016版)所有經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診的胃腺癌，均應(yīng)檢測(cè)其HER2狀態(tài)如果不進(jìn)行HER2檢測(cè)，患者會(huì)錯(cuò)失抗HER2治療及獲益的機(jī)會(huì)中國(guó)胃癌患者HER2陽(yáng)性率為10.8%-12.5%4個(gè)中國(guó)臨床中心2N=721N=72611HuangD,etal.PLoSOne.2013,8(11):e80290.ShengWQ,,etal.AnnOncol.2013,24(9):2360-4.HER-EAGLE研究/中國(guó)結(jié)果(中心實(shí)驗(yàn)室）1HER-EAGLE研究/中國(guó)結(jié)果(地方實(shí)驗(yàn)室）1一、哪些胃癌患者需進(jìn)行HER2檢測(cè)？二、哪些胃癌患者HER2陽(yáng)性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活檢？HER2檢測(cè)腸型胃食管結(jié)合部肝轉(zhuǎn)移ToGA：腸型胃癌HER2陽(yáng)性率更高VanCutsemE,etal.GastricCancer.2015,18(3):476-84.ToGA是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床研究，在全球范圍內(nèi)篩查了3665例胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌，結(jié)果顯示，16.6%為HER2IHC2+/FISH陽(yáng)性或IHC3+，其中腸型胃癌HER2陽(yáng)性率為31.8%HER2陽(yáng)性率除ToGA外，多項(xiàng)研究表明腸型胃癌HER2陽(yáng)性率更高ChoJ,etal.AnnalsofSurgicalOncology.2013,20(3):477-484.GomezL,etal.AscoMeetingAbstracts.2012,30(15_suppl).一項(xiàng)韓國(guó)首爾的回顧性研究顯示，腸型胃癌患者的HER2陽(yáng)性率15%，而彌漫性胃癌的HER2陽(yáng)性率僅為1.7%。一項(xiàng)西班牙隊(duì)列研究顯示，HER2陽(yáng)性在腸腺癌中較高（19.5％），而在彌漫型和混合型胃癌中，HER2陽(yáng)性率較低。ToGA：胃食管癌HER2陽(yáng)性率更高VanCutsemE,etal.GastricCancer.2015.18(3):476-84.ToGA是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床研究，在全球范圍內(nèi)篩查了3665例胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌，結(jié)果顯示，16.6%為HER2IHC2+/FISH陽(yáng)性或IHC3+，其中胃食管癌HER2陽(yáng)性率為32.2%HER2陽(yáng)性率腫瘤部位不同，HER2狀態(tài)不同

胃食管結(jié)合部的HER2陽(yáng)性率更高

QiuM,etal.BMCCancer.2014Nov7;14:823胃癌肝轉(zhuǎn)移患者HER2陽(yáng)性比例較高SaitoT,etal.Gastric

Cancer.

2015,18(4):711-9.

HER2+*患者比例(%)P＜0.001P＜0.001胃癌肝轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶HER2均高表達(dá)HER2+：免疫組化2+/3+韓國(guó)研究：胃癌肝轉(zhuǎn)移灶HER2陽(yáng)性率高達(dá)17.2%ParkSR,etal.EuropeanJournalofCancer.2016,53:42-50.韓國(guó)GASTHER1研究結(jié)果表明，175例原發(fā)灶HER2為陰性的胃癌患者中，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的HER2陽(yáng)性率為5.7%，且與轉(zhuǎn)移部位密切相關(guān)（肝轉(zhuǎn)移灶和其他部位轉(zhuǎn)移灶的HER2陽(yáng)性率分別為17.2%和3.4%，P=0.012）復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶部位

0.019腹膜0/370肝5/2917.2卵巢2/296.9淋巴結(jié)1/224.5特征HER2陽(yáng)性數(shù)量（n）HER2陽(yáng)性百分比（%）P值不同復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶部位對(duì)HER2狀態(tài)的影響一、哪些胃癌患者需進(jìn)行HER2檢測(cè)？二、哪些胃癌患者HER2陽(yáng)性率更高？三、哪些胃癌患者更有必要再次活檢？HER2檢測(cè)初檢陰性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者初檢IHC1+/2+患者原發(fā)腫瘤重復(fù)內(nèi)窺鏡檢測(cè)(n=183)轉(zhuǎn)移灶/復(fù)發(fā)灶檢測(cè)(n=175)原發(fā)腫瘤HER2初檢陰性患者，對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶/復(fù)發(fā)灶HER2狀態(tài)再評(píng)估，陽(yáng)性率分別高達(dá)8.7%和5.7%8.7%5.7%重視初檢陰性患者HER2狀態(tài)再評(píng)估ParkSR,etal.EuropeanJournalofCancer.2016,53:42-50.ParkSR,etal.EuropeanJournalofCancer.2016,53:42-50.HER2陽(yáng)性率重視初檢IHC1+/2+患者HER2狀態(tài)再評(píng)估邏輯回歸分析顯示，原發(fā)腫瘤HER2IHC1+/2+患者再次活檢的HER2陽(yáng)性率是原發(fā)腫瘤HER2IHC0患者的3.1倍原發(fā)腫瘤HER2IHC評(píng)分**P=0.045，IHC0vs1+/2+對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性胃癌，即使原發(fā)灶評(píng)估為HER2陰性，也建議對(duì)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶再次活檢并檢測(cè)HER2狀態(tài)共識(shí)推薦：復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者需再次檢測(cè)HER2狀態(tài)HER2陽(yáng)性晚期胃癌分子靶向治療的中國(guó)專家共識(shí)(2016版）重視肝轉(zhuǎn)移灶HER2狀態(tài)再評(píng)估1.JanjigianYY,etal.AnnOncol.2012,23(10):2656-62.2.ParkSR,etal.EurJCancer.

2015,53:42-50.

HER2陽(yáng)性患者比例(%)P=0.025HER2陽(yáng)性患者比例(%)HER2再評(píng)估部位P=0.012胃癌肝轉(zhuǎn)移與HER2陽(yáng)性密切相關(guān)1，肝轉(zhuǎn)移灶HER2再評(píng)估陽(yáng)性率是其他復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶患者的5.88倍2納入381例來(lái)自6項(xiàng)大型胃癌一線臨床研究的轉(zhuǎn)移性胃癌患者的組織標(biāo)本進(jìn)行HER2檢測(cè)晚期HER2陽(yáng)性胃癌患者以抗HER2治療為基礎(chǔ)早期HER2陽(yáng)性胃癌患者抗HER2治療的必要性抗HER2治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)GastricCancer

V1.2017.所劍.中國(guó)實(shí)用外科雜志.2017,37(4):402-405.指南建議：曲妥珠單抗聯(lián)合化療用于HER2

陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌基于TOGA研究結(jié)果，指南推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化療（聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶為1類）用于HER2陽(yáng)性（IHC3+或IHC2+/FISH+)的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的一線化療2017年3月7-9日，“第89屆日本胃癌學(xué)會(huì)年會(huì)”對(duì)第5版日版《胃癌治療指南》進(jìn)行了更新內(nèi)容的解讀新版本指南指出：曲妥珠單抗聯(lián)合化療（聯(lián)合XP為1A類；聯(lián)合FP為2A類；）是HER2陽(yáng)性胃癌的一線化療方案XP：卡培他濱+順鉑；FP：氟尿嘧啶+順鉑；

HER2+晚期胃癌一線經(jīng)典臨床研究BangJY,etal.Lancet.2010,376:687-697.*IHC3+和/或FISH+

a由研究者的判別來(lái)選擇主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛強(qiáng)度、止痛劑使用劑量、體重變化、藥代動(dòng)力學(xué)分層因素：局部晚期vs.轉(zhuǎn)移性；胃癌vs.胃食管結(jié)合部癌；可測(cè)量vs.不可測(cè)量；ECOGPS0-1vs.2；卡培他濱vs.5-FU3803例患者接受篩選810例

HER2-陽(yáng)性*

(22.1%)584例符合所有入組條件的HER2-陽(yáng)性

晚期胃癌患者R5-FU或卡培他濱a+順鉑(n=290)5-FU或卡培他濱a

+順鉑+曲妥珠單抗(n=294)ToGA研究曲妥珠單抗第一次將HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者

OS延長(zhǎng)至16個(gè)月1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420時(shí)間(月)11.816.0FC+TFC事件120

136HR0.6595%CI0.51,0.83中位

OS16.0

11.8事件0.10.30.50.70.911321819840531242011228218196170170141142112122

9610075845365395128100039202813處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)IHC2+/FISH+或IHC3+患者中的OS(探索性分析)BangJY,etal.Lancet.2010,376:687-697.曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性晚期患者PFS并提高緩解率(n=228)HR=0.64(0.51-0.79)中位PFS時(shí)間，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR,%(n=218)(n=228)(n=218)VanCutsemE,BangYJ,Feng-YiF,et.al.GastricCancer.2015,18(3):476-84.IHC2+/FISH+或IHC3+患者的PFS和ORR（探索性分析）曲妥珠單抗將入組的中國(guó)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者OS延長(zhǎng)至

16個(gè)月，相比單純化療OS延長(zhǎng)了6.3個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降45%沈琳,等.

中華腫瘤雜志.2013,35(4):295-300.FC=氟尿嘧啶+順鉑；FCT=FC+曲妥珠單抗ToGA中國(guó)亞組分析：中國(guó)15家中心共篩選590例患者，84例符合入選標(biāo)準(zhǔn)。36例進(jìn)入試驗(yàn)組接受赫賽汀?聯(lián)合化療治療，對(duì)照組接受單純化療48例。1.00.80.60.40.20.004812162024283236HR(95%CI)=0.55(0.26-1.18)9.7生存概率16.0FC+T組FC組時(shí)間(月)在HER2高表達(dá)患者中,曲妥珠單抗OS長(zhǎng)于低表達(dá)患者BangJY,etal.Lancet.2010,376:687-697.總計(jì)探索性分析患者數(shù)中位總生存（月）利于曲妥珠單抗聯(lián)合化療利于單用化療晚期HER2陽(yáng)性胃癌患者以抗HER2治療為基礎(chǔ)早期HER2陽(yáng)性胃癌患者抗HER2治療的必要性抗HER2治療早期胃癌患者抗HER2治療的必要性HER2異常在早期胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用HER2是早期胃癌的獨(dú)立不良預(yù)后因素FassanM,etal.Histopathology.2012,61:769-776.HER2參與早期胃癌的發(fā)生發(fā)展在胃癌發(fā)生早期的上皮內(nèi)瘤變組織中即存在著HER2的高表達(dá)，而且隨著癌前病變?nèi)シ只潭鹊纳撸琀ER2過(guò)表達(dá)率也顯著增加患者比例(%)HER2IHC3+亞組患者的OS較其它亞組差；HER2陽(yáng)性患者較HER2

陰性患者的OS顯著較差0.0640.20.40.60.81.0HER2IHC0081237HER2IHC1+HER2IHC2+HER2IHC3+5時(shí)間(年)OS0.0640.20.40.60.81.00851237HER2(+)HER2(-)P<0.001HR=1.59(95%CI,1.24-2.02)時(shí)間(年)OSKurokawaY,etal.GastricCancer.2015Oct;18(4):691-7.HER2與早期胃癌不良預(yù)后相關(guān)日本一項(xiàng)多中心大規(guī)模臨床研究，共納入1148例于2000年至2006年期間在大阪大學(xué)胃腸病手術(shù)臨床研究小組屬下11所醫(yī)院進(jìn)行胃切除術(shù)的胃腺癌患者，旨在評(píng)估HER2在可切除胃癌患者中的預(yù)后價(jià)值疾病分期不同，HER2的預(yù)后意義也不同0.0640.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0pI期(n=482)pII期(n=255)pIII期(n=263)pIV期(n=148)P=0.015HR=2.04(95%CI1.14-3.65)HER2(+)HER2(-)HER2(+)HER2(-)P=0.041HR=1.89(95%CI1.02-3.53)P=0.082HR=1.47(95%CI0.95-2.28)HER2(-)HER2(+)P=0.084HR=1.43(95%CI0.95-2.16)術(shù)后時(shí)間(年)術(shù)后時(shí)間(年)術(shù)后時(shí)間(年)術(shù)后時(shí)間(年)OSHER2(+)HER2(-)OSOSOS0851237640851237640851237640851237日本一項(xiàng)多中心大規(guī)模臨床研究，共納入1148例于2000年至2006年期間在大阪大學(xué)胃腸病手術(shù)臨床研究小組屬下11所醫(yī)院進(jìn)行胃切除術(shù)的胃腺癌患者，旨在評(píng)估HER2在可切除胃癌患者中的預(yù)后價(jià)值KurokawaY,etal.GastricCancer.2015Oct;18(4):691-7.腫瘤病理分期的亞組分析顯示：HER2陽(yáng)性患者的OS較差，且在早期患者中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義HER2陽(yáng)性是早期胃癌患者生存的獨(dú)立不良預(yù)后因素特征多因素分析HR(95%CI)P值TNM分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)3.878(2.665–5.643)＜0.001HER2狀態(tài)(陽(yáng)性、陰性)1.554(1.106–2.182) 0.01LiuX,etal.OncoTargetsTher.2016,26;9:949-58.特征多因素分析

HR(95%CI)P值TNM分期(Ⅱ、Ⅲ)4.076(2.388-6.956)＜0.001HER2狀態(tài)(陽(yáng)性、陰性)1.702(1.182–2.451) 0.004678位Ⅰ-Ⅲ期接受根治性手術(shù)的胃癌患者OS預(yù)后因素分析445位Ⅱ-Ⅲ期接受根治性手術(shù)和輔助化療的胃癌患者OS預(yù)后因素分析多因素分析顯示：除胃癌TNM分期外，HER2過(guò)表達(dá)是胃癌患者（尤其是Ⅱ-Ⅲ期接受輔助化療的高?；颊撸┑莫?dú)立預(yù)后因素中國(guó)一項(xiàng)回顧性研究入組了678位接受根治性手術(shù)治療的Ⅱ-Ⅲ期胃癌患者，所有患者均未接受過(guò)抗HER2治療，采用IHC檢測(cè)方法對(duì)所有患者石蠟包埋腫瘤組織進(jìn)行HER2及VEGF檢測(cè)，以明確HER2及VEGF過(guò)表達(dá)是否為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素。HER2檢測(cè)對(duì)早期胃癌輔助化療具有臨床指導(dǎo)意義是否接受輔助化療中位生存時(shí)間(月)

P值是43.9

否

32.2

0.04是否接受輔助化療中位生存時(shí)間(月)

P值是37.1

否

33.90.67累積生存概率累積生存概率生存時(shí)間(月)生存時(shí)間(月)HER2陽(yáng)性Ⅲ期胃癌患者(n=141)HER2陰性Ⅲ期胃癌患者(n=212)不同于HER2陰性患者，HER2陽(yáng)性患者不能從單純輔助化療中獲益，因此HER2檢測(cè)對(duì)于指導(dǎo)胃癌輔助化療具有臨床實(shí)用價(jià)值LiuX,etal.OncoTargetsTher.2016,26;9:949-58.HER2在腫瘤發(fā)展不同階段中的意義HER2基因的異常啟動(dòng)瘤變?cè)缙贖ER2陽(yáng)性胃癌背景單純，且HER2為獨(dú)立預(yù)后因素針對(duì)HER2靶點(diǎn)早期干預(yù)可能給患者帶來(lái)更好的生存獲益曲妥珠單抗正式進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，惠及更多患者2017年7月19日人力資源和社會(huì)保障部宣布：將注射用曲妥珠單抗等36種藥品納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2017年版)》乙類范圍(自付20%)1醫(yī)保支付