炎癥性腸病的藥物治療進(jìn)展

炎癥性腸病的藥物治療廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年消化內(nèi)科黃雪IBD的治療：個(gè)體化、系統(tǒng)性和綜合性的治療

應(yīng)基于：是UC還是CD疾病部位和表型嚴(yán)重程度并發(fā)癥個(gè)體癥狀反應(yīng)對(duì)醫(yī)療措施的耐受性可供患者選擇的診斷和治療即往疾病的病程、持續(xù)時(shí)間和一年內(nèi)的復(fù)發(fā)次數(shù)IBD的治療原則誘導(dǎo)緩解維持治療并發(fā)癥處理手術(shù)指征常規(guī)藥物治療藥物：氨基水楊酸類：SASP、美沙拉嗪、奧沙拉秦、巴柳氮激素免疫抑制劑Anti-TNF制劑抗生素其它給藥方式：口服、靜脈用藥、局部治療（灌腸、栓劑）幾種常用氨基水楊酸制劑的比較藥品名稱劑型特點(diǎn)釋放部位藥效的發(fā)揮美沙拉嗪緩釋顆粒

Sparklet技術(shù)末段回腸病灶部位藥物濃（艾迪莎?）

PH依賴溶解特性結(jié)、直腸度高、副作用少

柳氮磺胺吡啶

片劑結(jié)腸依賴腸道菌群的分解

美沙拉嗪緩釋片直徑0.7-1mm的十二指腸與PH無(wú)關(guān)、在小腸（彼得斯安）

顆粒壓制成片空回結(jié)腸中釋放約50%的藥物

UC處理的原則性意見

掌握好分級(jí)、分期、分段治療的原則：分級(jí)指疾病的嚴(yán)重度，分為輕、中、重度，采用不同藥物和不同治療方法分期指疾病的活動(dòng)期和緩解期，活動(dòng)期以控制炎癥及緩解癥狀為主要目標(biāo)，而緩解期應(yīng)繼續(xù)控制發(fā)作，預(yù)防復(fù)發(fā)分段治療指確定病變范圍以選擇不同給藥方法，遠(yuǎn)段結(jié)腸炎可采用局部治療，廣泛性及全結(jié)腸炎或有腸外癥狀者則以系統(tǒng)性治療為主UC的病情評(píng)估初發(fā)型：無(wú)既往病史而首次發(fā)作。慢性復(fù)發(fā)型：臨床緩解期再次出現(xiàn)癥狀。（注：棄用“爆發(fā)型”，歸入“重度UC”）一、臨床類型：二、病變范圍（按Montreal分類）分布結(jié)腸鏡下所見炎癥病變累及的最大范圍E1E2E3直腸左半結(jié)腸廣泛結(jié)腸局限于直腸，末端達(dá)乙狀結(jié)腸累及左半結(jié)腸（脾曲以遠(yuǎn)）廣泛病變累及脾曲以近乃至全結(jié)腸MontrealUC病變范圍分類三、嚴(yán)重程度UC病情分：活動(dòng)期—輕、中、重度緩解期—無(wú)癥狀

輕度重度便次/天＜4≥6便血輕或無(wú)重脈搏正常＞90bpm體溫正常＞

37.8℃血紅蛋白正常＜75%正常值血沉＜

20mm/h＞

30mm/h改良Truelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型注：中度為介于輕、重度之間活動(dòng)期UC的處理輕度UC的處理：可選用柳氮磺胺吡啶(SASP)制劑，每日3～4g，分次口服；或用相當(dāng)劑量的美沙拉嗪(5-ASA)制劑?；蛳喈?dāng)劑量的美沙拉嗪制劑灌腸。中度UC的處理：可用上述劑量水楊酸類制劑治療，反應(yīng)不佳者適當(dāng)加量或改服皮質(zhì)類固醇激素，常用強(qiáng)的松30～40mg/d，分次口服。硫嘌呤類藥物和英夫利西在激素依賴UC的應(yīng)用硫唑嘌呤（AZA）和6-巰基嘌呤（6-MP）適用于激素?zé)o效或依賴患者。當(dāng)激素及上述免疫抑制劑治療無(wú)效或激素依賴或不能耐受上述藥物治療時(shí)，可考慮英夫利西治療。炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2012年·廣州）遠(yuǎn)段（直腸或直乙）結(jié)腸炎的治療----強(qiáng)調(diào)局部用藥病變局限于直腸：美沙拉嗪栓劑（0.5-1mg/次,1-2次/d）或布地奈德泡沫劑（2mg/次,1-2次/d）病變局限于直腸+乙狀結(jié)腸：美沙拉嗪灌腸劑（2-4g/次,1-2次/d）糖皮質(zhì)激素（氫化考的松琥鉑酸鹽100-200mg/晚）對(duì)遠(yuǎn)段結(jié)腸炎、或病變廣泛者：口服與局部聯(lián)合應(yīng)用療效最/更佳緩解期UC的維持治療（一）需要維持治療的對(duì)象：除輕度初發(fā)病例，均應(yīng)接受維持治療。（二）維持治療的藥物糖皮質(zhì)激素不能作為維持治療藥物，維持治療藥物選擇視誘導(dǎo)緩解時(shí)用藥情況而定。

1.氨基水楊酸制劑：由氨基水楊酸制劑或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩后以此維持。

SASP2-3g/d，并補(bǔ)充葉酸；也可用原誘導(dǎo)緩解劑量的全量或半量的5-ASA制劑；遠(yuǎn)段結(jié)腸炎：以美沙拉秦局部用藥為主（直腸炎—栓劑1次/晚，直乙結(jié)腸炎—1次/2-數(shù)天）加口服氨基水楊酸制劑效果更好！

2.嘌呤類藥物：激素依賴者、氨基水楊酸制劑不耐受者劑量與誘導(dǎo)緩解時(shí)相同

3.英夫利西：以英夫利西誘導(dǎo)緩解后，繼續(xù)英夫利西維持。

4.其他：腸道益生菌、中醫(yī)藥，等。緩解期UC的維持治療（三）維持治療的療程：氨基水楊酸維持治療的療程為3-5年或更長(zhǎng)；

AZA及IFX維持治療的療程視病人情況而定UC其它藥物治療：鎮(zhèn)靜劑治療UCLoriKam

博士（洛杉磯）進(jìn)行了鎮(zhèn)靜劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究。7個(gè)成人男性患有中等程度的活動(dòng)期的UC，這些患者對(duì)氨基水楊酸、類固醇或免疫抑制劑治療療效不好，接受50毫克或100毫克的Thalidomide治療按照Truelove-Witts

標(biāo)準(zhǔn)，在第四星期，三個(gè)患者有療效。根據(jù)IBDQ報(bào)告顯示患者在生活方面也有改善。LDP-02治療潰瘍性結(jié)腸炎LDP-02是一個(gè)抗α4β7抗體，α4β7是IBD的炎性分子Feagan

（倫敦）報(bào)告了用LDP-02治療潰瘍性大腸炎的研究28個(gè)患者被分為5個(gè)治療組，每組接受一個(gè)劑量的LDP-02治療（0.15mg/kg皮下注射，或按0.15mg/kg,0.5mg/kg,or2.0mg/kg或給予安慰劑）。與2/8服用安慰劑的患者相比，40%服用0.5mg/kg的患者癥狀減輕UC治療的療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)粘膜大致正常。有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)粘膜輕度炎癥或假息肉形成。無(wú)效：經(jīng)治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理檢查結(jié)果均無(wú)改善。

《對(duì)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議》中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)克羅恩病治療目標(biāo):誘導(dǎo)緩解和維持緩解，防治并發(fā)癥，改善生存質(zhì)量。炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2012年·廣州）CD的治療已經(jīng)進(jìn)入到致力于減輕腸道系統(tǒng)損傷，維護(hù)腸道正常功能，并最終改變疾病病程的新階段。CD處理的原則性意見CD治療的目的是控制發(fā)作，維持緩解。確定CD的診斷，做好鑒別。與腸結(jié)核混淆不清時(shí)，應(yīng)先按腸結(jié)核作診斷性治療l～3個(gè)月，觀察療效；擬診為CD者，可按CD的原則處理。掌握分級(jí)、分期、分段治療的原則。

《對(duì)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議》中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)CD處理的原則性意見掌握分級(jí)、分期、分段治療的原則。分級(jí)治療指確定疾病嚴(yán)重度，按輕、中、重不同程度采用不同藥物及治療方法；分期治療指活動(dòng)期以控制癥狀為主要目標(biāo)，緩解期則應(yīng)繼續(xù)控制發(fā)作，預(yù)防復(fù)發(fā)。應(yīng)使用CDAI確定病期和評(píng)價(jià)療效；分段治療指根據(jù)病變范圍選擇不同藥物和治療方法，腸道CD一般分為小腸型、回結(jié)腸型和結(jié)腸型等。參考病程和過去治療情況選擇藥物、確定療程及治療方法，以盡快控制發(fā)作，防止復(fù)發(fā)。CD活動(dòng)期的治療◆治療方案的選擇建立在對(duì)病情進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上◆開始治療前要認(rèn)真檢查有無(wú)全身或局部感染◆治療過程中應(yīng)根據(jù)對(duì)治療的反應(yīng)及對(duì)藥物的耐受情況隨時(shí)調(diào)整治療方案◆決定治療方案前應(yīng)向患者詳細(xì)解釋方案的效益與風(fēng)險(xiǎn)，在與患者充分交流并取得合作之后實(shí)施

炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2012年·廣州）CD的藥物治療方法概要CD的治療可參考UC的治療方案，只是通常藥物療效稍差，療程更長(zhǎng)。根據(jù)病變部位選擇不同藥物：一般將類固醇激素作為小腸型CD的第一線藥物；水楊酸類為結(jié)腸型、回結(jié)腸型CD的第一線藥物（小腸型和回腸型的CD服用SASP無(wú)效）?，F(xiàn)有多種5-ASA類靶向控釋藥物，可在小腸發(fā)揮作用。藥物維持治療時(shí)間多需2年以上甚至終生維持治療。來(lái)源：《對(duì)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議》中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)激素的應(yīng)用：

潑尼松0.75～1mg/Kg/d（其他類型全身作用糖皮質(zhì)激素的劑量按相當(dāng)于上述潑尼松劑量折算），再增大劑量對(duì)提高療效不會(huì)有多大幫助，反會(huì)增加不良反應(yīng)。達(dá)到癥狀完全緩解開始逐步減量，快速減量會(huì)導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。治療藥物的使用方法免疫抑制劑：

AZA的目標(biāo)劑量：歐洲共識(shí)意見推薦范圍是1.5～2.5mg/Kg/d。對(duì)此，我國(guó)尚未有共識(shí)。有認(rèn)為，對(duì)于亞裔人種，劑量宜偏小，如1mg/Kg/d。推薦一個(gè)適合國(guó)人的目標(biāo)劑量范圍亟待研究解決。使用AZA維持撤離激素緩解有效的病人，療程不少于4年。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)AZA的不良反應(yīng)。TPMT基因型檢查預(yù)測(cè)骨髓抑制的特異性很高，但敏感性低（尤其在漢人）。甲氨蝶呤（MTX）

國(guó)外推薦在誘導(dǎo)緩解期MTX劑量為25mg/W、肌肉或皮下注射。至12周達(dá)到臨床緩解后，可改為15mg/W、肌肉或皮下注射，也可改口服但療效可能降低。療程可持續(xù)1年，更長(zhǎng)療程的療效及安全性目前尚無(wú)共識(shí)。國(guó)人的劑量和療程尚無(wú)共識(shí)。英夫利西禁忌證存在活動(dòng)性感染；有結(jié)核感染史未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療或出現(xiàn)活動(dòng)者；合并中重度充血性心功能衰竭，或惡性腫瘤的患者；神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘病變；對(duì)鼠蛋白成分過敏的患者。妊娠期。近3個(gè)月內(nèi)接受過活疫苗接種。表2簡(jiǎn)化CDAI計(jì)算法<4分為緩解期；5～8分為中度活動(dòng)期；>9分為重度活動(dòng)期

1．一般情況

0：良好；1：稍差；2：差；3：不良；4：極差

2．腹痛

0：無(wú)；1：輕；2：中；3：重

3．腹瀉

稀便每日1次記1分

4．腹塊(醫(yī)師認(rèn)定)

0：無(wú)；1：可疑；2：確定；3：伴觸痛

5．并發(fā)癥(關(guān)節(jié)痛、虹膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、阿弗他潰瘍、裂溝、新瘺管及膿腫等)

每個(gè)1分

輕度活動(dòng)性CD氨基水楊酸類制劑：結(jié)腸型。對(duì)末端回腸型和回結(jié)腸型應(yīng)使用美沙拉秦布底奈德：回腸末端、回盲部、升結(jié)腸，療效優(yōu)于美沙拉秦對(duì)上述治療無(wú)效的輕度活動(dòng)性CD病人視為中度活動(dòng)性CD，按中度活動(dòng)性CD處理。中度活動(dòng)性CD

激素（首選）、激素與硫嘌呤類藥物或者M(jìn)TX合用、生物制劑（IFX）等

重度活動(dòng)性CD

全身使用激素：潑尼松0.75/mg/kg/d激素?zé)o效時(shí)應(yīng)用IFX或者行手術(shù)治療合并感染者予廣譜抗菌藥物或者環(huán)丙沙星和甲硝唑重度活動(dòng)性CD

檢查有無(wú)并發(fā)癥及相應(yīng)處理糖皮質(zhì)激素英夫利西外科手術(shù)失敗失敗失敗特殊部位CD治療

廣泛性小腸病變：早期應(yīng)用免疫抑制劑＋營(yíng)養(yǎng)治療食管、胃、十二指腸病變：常規(guī)CD治療基礎(chǔ)上加用質(zhì)子泵抑制劑，早期應(yīng)用免疫抑制劑活動(dòng)性CD藥物治療方案的選擇生物制劑的廣泛使用改變了傳統(tǒng)的治療觀點(diǎn)。因此，對(duì)藥物治療方案的選擇應(yīng)從兩個(gè)角度綜合考慮：一方面根據(jù)疾病活動(dòng)嚴(yán)重程度及對(duì)治療的反應(yīng)（傳統(tǒng)的〝升階治療〞）；另一方面根據(jù)對(duì)病情預(yù)后的估計(jì)（新近提出的〝降階治療〞或〝加速升階治療〞）。炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2012年·廣州）臨床實(shí)踐中對(duì)CD患者治療誤區(qū)確定CD患者的治療策略時(shí)，可能存在兩種錯(cuò)誤：對(duì)于可能發(fā)生致殘、復(fù)雜或重度疾病的患者治療不足對(duì)于良性病程的患者治療過度CD異質(zhì)性異質(zhì)性：CD患者大約有一半進(jìn)展迅速、另一半進(jìn)展緩慢。雖然超過80%的患者在診斷后都接受了外科手術(shù)，但是有些患者一生會(huì)接受多次手術(shù)，有些患者因?yàn)楠M窄穿孔等合并癥出現(xiàn)少而長(zhǎng)期無(wú)需手術(shù)干預(yù)。雖然得的是同一個(gè)疾病，但是每個(gè)個(gè)體的病程進(jìn)展卻大不相同，有快有慢。這就是個(gè)體差異，也就是異質(zhì)性的含義。下圖是北歐一項(xiàng)隨訪研究，樣本總量為96萬(wàn)人，其中CD患者221人。研究得出如下結(jié)論：根據(jù)疾病進(jìn)程中的癥狀嚴(yán)重程度，可以將CD患者分為4類：初始癥狀嚴(yán)重，之后癥狀減輕；初始癥狀輕微，之后癥狀嚴(yán)重且持續(xù)；癥狀成波浪性，反復(fù)發(fā)作；癥狀無(wú)規(guī)律，且一直處于較嚴(yán)重水平。在以上4類患者中，只有第一類患者的長(zhǎng)期預(yù)后較好，而其他3類約占57%的患者的疾病進(jìn)程將發(fā)展較快，是CD治療中需要積極干預(yù)的患者群。所以如何在初期鑒別哪些患者屬于疾病進(jìn)展緩慢的和疾病進(jìn)展迅速的患者，對(duì)于確定采用何種治療方案進(jìn)行治療有現(xiàn)實(shí)的臨床意義?？紤]予早期積極治療

對(duì)于有2個(gè)或以上高危因素的患者；從已往治療經(jīng)過看，接受過激素治療而復(fù)發(fā)頻繁（一般指每年≥2次復(fù)發(fā)）者。所謂早期積極治療主要包括兩種選擇：一是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤）；或是直接予英夫利西（單獨(dú)用或與AZA聯(lián)用）。黏膜愈合及其意義近年提出黏膜愈合（mucosalhealing,MH）是CD藥物療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)，MH與CD的臨床復(fù)發(fā)率以及手術(shù)率的減少相關(guān)。炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2012年·廣州）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或生物制劑誘導(dǎo)緩解的CD病人往往需要繼續(xù)長(zhǎng)期使用藥物，以維持撤離激素的臨床緩解。糖皮質(zhì)激素不應(yīng)用于維持緩解。氨基水楊酸制劑對(duì)激素誘導(dǎo)緩解后維持緩解的療效未確定。硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤：AZA最常用英夫利西：使用IFX誘導(dǎo)緩解后應(yīng)以IFX維持治療免疫抑制劑維持治療期間復(fù)