抗菌素耐藥機制講課稿526

抗生素的合理應用——細菌耐藥與對策云南省第一人民醫(yī)院張云輝1/24/20251Dep.ofEmergencyMedicineEnterococcus

faecium(屎腸球菌)Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiella

pneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacter

baumannii(鮑曼不動桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)在全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因1/24/20252Dep.ofEmergencyMedicine

耐藥相關名詞耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）耐萬古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）高產(chǎn)頭孢菌素酶（AMPC酶）碳青霉烯類酶（金屬酶及β-內酰胺酶）1/24/20253Dep.ofEmergencyMedicine細菌耐藥性的概念細菌耐藥性（drugresistance）

亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度

用某藥物對細菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。1/24/20254Dep.ofEmergencyMedicine

遺傳學上把細菌耐藥性分為固有耐藥性和獲得耐藥性。

1.固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上,具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預測。

細菌耐藥性的遺傳機制1/24/20255Dep.ofEmergencyMedicine1/24/20256Dep.ofEmergencyMedicine1/24/20257Dep.ofEmergencyMedicine1/24/20258Dep.ofEmergencyMedicine1/24/20259Dep.ofEmergencyMedicine1/24/202510Dep.ofEmergencyMedicine

2.獲得耐藥性概念

獲得耐藥性指細菌DNA的改變導致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉導或轉化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質粒、轉座子等結構基因,也可發(fā)生于某些調節(jié)基因。

在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。

細菌耐藥性的遺傳機制1/24/202511Dep.ofEmergencyMedicine

獲得耐藥性大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。

影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素：藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉移狀況。

細菌耐藥性的遺傳機制1/24/202512Dep.ofEmergencyMedicine

細菌耐藥性的生化機制細菌耐藥的生化機制包括：

滅活酶的產(chǎn)生

藥物作用靶位的改變

抗菌藥物的滲透障礙

主動外排機制

改變代謝途徑1/24/202513Dep.ofEmergencyMedicine細菌耐藥的主要機制滅活酶產(chǎn)生靶點改變孔蛋白改變主動外排其他機制…1/24/202514Dep.ofEmergencyMedicine細菌內靶位結構的改變細胞膜通透性的改變外排作用旁路作用滅活酶水解酶鈍化酶細菌耐藥的主要機制1/24/202515Dep.ofEmergencyMedicine

細菌的耐藥機制

一﹑產(chǎn)生滅活酶

是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結構使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結構的酶。產(chǎn)生滅活酶是最多見的耐藥機制，可通過細菌的基因突變引起，最主要是從其他細菌通過轉化、轉導，結合，異位而獲得。

1/24/202516Dep.ofEmergencyMedicine

1.

-內酰胺酶：

特異性水解打開藥物分子結構中的β-內酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，由染色體和質粒介導。分青霉素型水解青霉素類,頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。

如廣譜β-內酰胺酶、AmpC酶、超廣譜β-內酰胺酶，金屬β-內酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)300多種.重要的滅活酶有以下幾種：

1/24/202517Dep.ofEmergencyMedicine

超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)是腸桿菌科細菌對β-內酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要機制之一。

ESBLs主要存在于臨床分離的革蘭陰性桿菌,其中又多見于腸桿菌科細菌。在腸桿菌科細菌中以大腸埃希菌和克雷伯菌最為常見?？伤庖?、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素.

產(chǎn)ESBLs細菌主要在醫(yī)院內引起感染和流行,其中60%發(fā)生在大型醫(yī)院,特別是教學醫(yī)院。產(chǎn)ESBLs細菌不僅引起院內暴發(fā)流行,還可以向院外傳播。

超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)1/24/202518Dep.ofEmergencyMedicine

2.氨基糖苷類鈍化酶：

由質粒介導，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷化作用，對氨基糖苷類抗生素進行修飾使不易與細菌核糖體30S亞基結合，從而失去抗菌作用。

3.氯霉素乙酰轉移酶：

由質粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚浴?/p>

4.紅霉素酯化酶：此酶是一種體質酶，由質粒介導，主要作用是水解紅霉素及大環(huán)內酯類抗生素結構中的內酯而使之失去抗菌活性。重要的滅活酶有以下幾種：

1/24/202519Dep.ofEmergencyMedicine

細菌的耐藥機制

二藥物作用的靶部位發(fā)生改變

細菌通過產(chǎn)生誘導酶對抗生素的作用靶位進行化學修飾,或通過基因突變造成靶位變異,使抗菌藥物不能與靶位結合或親和力下降,或產(chǎn)生新的低親和力蛋白酶，替代原先途徑，拮抗抗菌藥物作用，失去殺菌作用,但細菌的生理功能正常。如:某些革蘭陽性菌(如肺炎鏈球菌)和革蘭陰性菌(如淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌)能改變其PBP的結構或出現(xiàn)新的替代途徑,使之與?-內酰胺類親和力降低而導致耐藥。肺炎鏈球菌不產(chǎn)生?-內酰胺酶,PBP發(fā)生改變在耐藥性形成上具有非常重要的作用。1/24/202520Dep.ofEmergencyMedicine

細菌的耐藥機制

三.抗菌藥物的滲透障礙(膜通透性下降及生物被膜)

由于細胞壁的有效屏障或細胞膜通透性的改變,使抗生素無法進入菌體內發(fā)揮作用。結核分支桿菌和銅綠假單胞菌對眾多的抗菌藥物呈現(xiàn)明顯的天然耐藥性。1/24/202521Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥機制

生物被膜：系細菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖基質，將其自身包繞其中形成的膜樣物；可以阻滯抗生素的滲透；吸附抗生素滅活酶，促進抗生素水解；被膜下細菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)”，對抗生素的敏感性降低；低于致死量的抗菌藥物又容易使細菌產(chǎn)生高度耐藥性；阻止機體免疫系統(tǒng)對細菌的清除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，減弱機體免疫力與抗生素的協(xié)同殺菌作用。1/24/202522Dep.ofEmergencyMedicine細菌的耐藥機制

易產(chǎn)生生物被膜的細菌：綠膿桿菌金黃色葡萄球菌

綠膿桿菌：容易吸附在體內黏膜表面形成生物被膜，如彌漫性泛細支氣管炎、囊性肺纖維化、支氣管擴張及慢性阻塞性肺疾病。金黃色葡萄球菌：在各種生物醫(yī)學材料如導尿管、大靜脈導管、氣管插管等的表面形成生物被膜，導致所謂生物醫(yī)學材料相關感染。1/24/202523Dep.ofEmergencyMedicine

細菌的耐藥機制

四.主動外排機制細菌產(chǎn)生多重耐藥性的主要原因是,具有能量依賴性的主動外排系統(tǒng),可將不同結構的抗生素(如氯霉素、大環(huán)內酯類、氟喹諾酮類、?-內酰胺類等)同時泵出體外,使菌體內的抗生素濃度明顯降低,不足以殺死細菌。病原菌主要是:大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、不動桿菌、流感桿菌、空腸彎曲菌、金葡菌和結核桿菌等。但傷寒桿菌、志賀菌未見主動外排系統(tǒng),可能是這兩種菌耐藥性上升較慢的原因。目前未發(fā)現(xiàn)能夠泵出氨基糖苷類抗生素的主動外排系統(tǒng),可能與其獨特的化學結構有關。1/24/202524Dep.ofEmergencyMedicine

什么是多重耐藥菌？多重耐藥菌（MDR），主要是指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細菌。常見多重耐藥菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）細菌、耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細菌（CRE）（如產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶(NDM-1)或產(chǎn)碳青霉烯酶(KPC)的腸桿菌科細菌）、耐碳青霉烯類抗菌藥物鮑曼不動桿菌（CR-AB）、多重耐藥/泛耐藥銅綠假單胞菌（MDR/PDR-PA)和多重耐藥結核分枝桿菌等。1/24/202525Dep.ofEmergencyMedicine

泛耐藥菌

泛耐藥菌(PDR)是指對除多黏菌素外的所有臨床上可獲得抗生素均耐藥的非發(fā)酵菌,包括假單胞菌屬、不動桿菌屬、窄食單胞菌屬等。新的超廣譜β-內酰胺酶及碳青霉烯酶的大量產(chǎn)生導致泛耐藥菌逐漸增多。1/24/202526Dep.ofEmergencyMedicineDefinitionsofMDR,XDR,PDRDefinitionsofPDR,XDRandMDR:多重耐藥

MDR(multidrugresistance):resistance≥3classesofantimicrobials極度耐藥

XDR(extensivedrugresistance):resistancetoallbut1or2泛耐藥

PDR(pandrugresistance):resistancetoALL

WhyPDRdefinedasresistanttoallantimicrobials?Theprefix“pan-”means“all”or“whole”Semantically,“extreme”(firstusedinthefieldofoncology/hematology)cannotbemoreinclusivethan“pan-”FalagasM,CID2008;46:11211/24/202527Dep.ofEmergencyMedicine革蘭陰性桿菌腸桿菌科非發(fā)酵菌群弧菌科其他埃希菌屬：大腸埃希氏菌克雷伯菌屬：肺炎克雷伯、產(chǎn)酸克雷伯志賀菌屬：痢疾、福氏、宋氏沙門菌屬：傷寒、副傷寒、鼠傷寒枸櫞酸菌屬：弗勞地枸櫞酸桿菌腸桿菌屬：陰溝、產(chǎn)氣、聚團、杰高…沙雷菌屬：粘質、液化、芳香……假單胞菌屬：銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌…伯克菌屬：洋蔥、鼻疽、假鼻疽、皮氏不動桿菌屬：鮑曼、醋酸鈣、溶血、洛菲…產(chǎn)堿桿菌屬：糞產(chǎn)堿…窄食單胞菌屬：嗜麥芽黃色桿菌屬：腦膜炎敗血、短黃、芳香………ESBLs多藥耐藥1/24/202528Dep.ofEmergencyMedicineCHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布細菌株數(shù)％細菌株數(shù)％大腸埃希菌922526.91摩根菌屬1950.57克雷伯菌屬552916.13產(chǎn)堿桿菌1070.31不動桿菌屬552316.11少動鞘氨醇單胞菌940.27銅綠假單胞菌508014.82金桿菌屬920.27腸桿菌屬19615.72羅爾斯頓菌屬740.22嗜麥芽窄食單胞菌16614.85氣單胞菌屬760.22變形桿菌屬9072.65多源菌屬530.15流感嗜血桿菌7342.14普羅威登菌屬460.13沙雷菌屬4371.27志賀菌屬1490.43其他假單胞菌4201.23叢毛單胞菌140.04其他嗜血桿菌3951.15奈瑟菌屬110.03沙門菌屬3551.04博特菌屬130.04檸檬酸桿菌屬3501.02黃桿菌屬160.05伯克霍爾德菌屬3200.93其他2180.64莫拉菌屬2270.66合計34282100.01/24/202529Dep.ofEmergencyMedicine產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬

是導致院內感染的主要耐藥菌30G-菌是導致院內感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以腸桿菌最為常見，其次為不動桿菌屬及銅綠假單胞菌數(shù)據(jù)來自2010年CHINET耐藥監(jiān)測結果我國耐藥形式嚴峻，耐藥G-菌檢出率高檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌**在G-菌中的檢出率4.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-3291/24/202530Dep.ofEmergencyMedicine大腸桿菌和克雷伯菌是院內感染的最常見

革蘭氏陰性菌G-71%n=31002G+29%n=12668大腸桿菌克雷伯菌屬銅綠假單孢菌不動桿菌腸桿菌2009CHINET1/24/202531Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院9225株大腸埃希菌耐藥率（%）1/24/202532Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院5529株克雷伯菌屬耐藥率（%）1/24/202533Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院19289株腸桿菌科細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.687.6美羅培南4.291.8厄他培南5.983.9阿米卡星10.087.0哌拉西林/他唑巴坦10.479.3頭孢哌酮/舒巴坦9.175.3頭孢他啶31.061.6頭孢吡肟22.069.6慶大霉素41.156.91/24/202534Dep.ofEmergencyMedicine常見糖非發(fā)酵菌Non-fermenters假單胞菌屬銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa不動桿菌屬鮑曼不動桿菌Acinetobacterbaumannii窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌Stenotrophomonasmaltophilia產(chǎn)堿桿菌屬糞產(chǎn)堿桿菌Alcaligenesfaecalis伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌

Burkholderia

cepacia黃桿菌屬(金黃桿菌屬)腦膜敗血黃桿菌Flavobacteriummeningosepticum

（腦膜敗血金黃桿菌

Chryseobacterium

meningosepticum

）1/24/202535Dep.ofEmergencyMedicine糖非發(fā)酵菌的臨床問題糖非發(fā)酵菌的臨床分離率上升明顯糖非發(fā)酵菌耐藥性上升快對許多抗菌藥物天然耐藥對原有效藥物的耐藥性上升迅速出現(xiàn)泛耐藥菌株Pan-resistant臨床治療困難、病死率高1/24/202536Dep.ofEmergencyMedicineTrendsofpercentageofnon-fermentersinGNBinShanghai

(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)Year1/24/202537Dep.ofEmergencyMedicine細菌株數(shù)％銅綠假單胞菌491215.8不動桿菌屬479615.5嗜麥芽窄食單胞菌16565.3其他假單胞菌3361.1伯克霍爾德菌屬3041.0金桿菌屬2080.7產(chǎn)堿桿菌1130.4黃桿菌屬120.04CHINET2009耐藥監(jiān)測顯示

革蘭陰性菌中40％為糖非發(fā)酵菌1/24/202538Dep.ofEmergencyMedicine前6位革蘭陰性菌中3個為糖非發(fā)酵菌株數(shù)％%2008大腸埃希菌79922626克雷伯菌屬49591615銅綠假單胞菌49121618不動桿菌屬47961514腸桿菌屬168456嗜麥芽窄食單胞菌165655CHINET20091/24/202539Dep.ofEmergencyMedicine銅綠假單孢菌的耐藥性及其感染抗菌治療

1/24/202540Dep.ofEmergencyMedicine

銅綠假單胞菌

銅綠假單胞菌是非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中毒力最強者,

是住院患者特別是危重患者最常見的定植及感染菌。2002～2006年美國進行的耐藥監(jiān)測顯示大約16%臨床分離的銅綠假單胞菌表現(xiàn)為對至少3種以上的主要抗銅綠假單胞菌藥物(阿米卡星、頭孢他啶、環(huán)丙沙星、慶大霉素、亞胺培南、哌拉西林)耐藥,1%對所有的抗生素耐藥。1/24/202541Dep.ofEmergencyMedicine抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星1580頭孢哌酮/舒巴坦1862頭孢吡肟2071頭孢他啶2074環(huán)丙沙星2466哌拉西林/他唑巴坦2476美羅培南2570慶大霉素2768氨曲南3050亞胺培南3066哌拉西林3169替卡西林/克拉維酸415914家醫(yī)院4912株銅綠假單胞菌耐藥率（%）CHINET20091/24/202542Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院5080株銅綠假單胞菌耐藥率（%）1/24/202543Dep.ofEmergencyMedicine銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇青霉素類：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟酶抑制劑合劑：頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦替卡西林-克拉維酸碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素1/24/202544Dep.ofEmergencyMedicine銅綠假單胞菌感染治療原則

劑量足highdosage療程足longtreatmentcourse聯(lián)合combinationβ-內酰胺藥物+氨基糖苷類：協(xié)同，后者不良反應大β-內酰胺藥物+環(huán)丙沙星：無協(xié)同，后者組織濃度高，抑制biofilm1/24/202545Dep.ofEmergencyMedicine泛耐藥銅綠假單胞菌感染治療多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應下述抗菌藥大劑量聯(lián)合？頭孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平新藥研發(fā)？合用丙球？常見感染VAP：ventilation-associatedpneumonia術后腹腔感染ICU重癥病人等1/24/202546Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不動桿菌是最常見的不動桿菌類型，易在醫(yī)院環(huán)境存活不動桿菌屬為G-非發(fā)酵菌，至今已發(fā)現(xiàn)33種不同的不動桿菌屬基因型鮑曼不動桿菌為最常見的基因型，占90%以上，同時也是最常見的耐藥基因型鮑曼不動桿菌營養(yǎng)需求簡單，能在不同溫度和PH值條件下生存，且能抵抗各種消毒劑的作用，因此該細菌在醫(yī)院環(huán)境中的存活時間較長，易出現(xiàn)感染的流行不動桿菌屬中90%以上為鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌1.Garnacho-MonteroJetal.Curr

OpinInfectDis.2010;23:332–3391/24/202547Dep.ofEmergencyMedicine不動桿菌的特性該菌致病力不強，一般情況下不引起感染僅有其中的鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌等，可在機體抵抗力降低時引起感染。不動桿菌廣泛存在于自然界主要在水和土壤中也能從健康人體皮膚、唾液、咽部、眼、耳、呼吸道泌尿生殖道等部位分離到。在牛奶奶制品家禽及冷凍食品中亦可檢出。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.1/24/202548Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不動桿菌可通過多種途徑傳播人體傳染源非生命體傳染源患者定植皮膚咽喉腋窩腹股溝會陰部消化道感染患者肺炎、支氣管炎血流感染尿路感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染腹膜炎皮膚和軟組織感染健康護理工作者經(jīng)手傳染醫(yī)療器械呼吸機聽診器監(jiān)護儀靜脈泵支氣管鏡血壓表套袖等醫(yī)院環(huán)境床墊、床頭框架枕頭窗簾洗滌槽垃圾桶電腦鍵盤等1.Garnacho-MonteroJetal.Curr

OpinInfectDis.2010;23:332–3391/24/202549Dep.ofEmergencyMedicine細菌、患者、醫(yī)院環(huán)境間的動態(tài)影響DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.易感患者機器表面醫(yī)護人員手定植患者污染的設備空氣傳播1/24/202550Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不動桿菌可在人體各部位定植呼吸道定植皮膚定植傷口定植胃腸道定植正常菌群在宿主細胞上定居、生長和繁殖的現(xiàn)象稱為定植鮑曼不動桿菌可在正常人體體表與外界相通的腔道如呼吸道、皮膚、胃腸道和傷口等部位定植3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-9511/24/202551Dep.ofEmergencyMedicine傷口的定植和感染泌尿系感染血管和血流感染呼吸道的定植皮膚的定植肺部感染不動桿菌的環(huán)境寄植、定植和感染3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-951定植粘附于宿主的細胞對抑菌劑耐受，能抵御皮膚、粘膜的防御形成生物被膜團狀聚集環(huán)境中生存能抵御干燥環(huán)境、消毒劑和抗生素利用多種物質生長繁殖在儀器、設備的表面形成生物被膜團狀聚集，例如生物被膜感染引發(fā)炎性反應釋放細胞毒素從宿主獲取鐵抗血清和補體活化1/24/202552Dep.ofEmergencyMedicine

鮑曼不動桿菌的致病性DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.傷口感染泌尿生殖系統(tǒng)感染敗血癥肺部感染呼吸道感染皮膚感染腦膜炎其他部位感染…1/24/202553Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不動桿菌在人體的定植率高于感染發(fā)生率DijkshoornL等在Nature發(fā)表的一篇綜述中指出：鮑曼不動桿菌在人體定植比感染更為常見，在鮑曼不動桿菌易感人群也如此3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-9511/24/202554Dep.ofEmergencyMedicine院內獲得鮑曼不動桿菌的臨床影響鮑曼不動常出現(xiàn)于伴嚴重的基礎疾病患者，因此死亡率的上升與其說是不動桿菌感染，不如說病情嚴重一些對照研究顯示，鮑曼不動的感染并未增加死亡率有一些隊列研究顯示，伴鮑曼不動感染的患者死亡率高于對照組爭議依舊……3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-9511/24/202555Dep.ofEmergencyMedicine對于VAP和血流感染的不動桿菌，需予以關注已被證明致殘、致死率上升治療失敗的危險因素包括了疾病嚴重程度，造成毀滅性的結果往往是感染時伴嚴重基礎疾病和膿毒癥休克。肺炎伴鮑曼不動桿菌血癥預后尤其差。DijkshoornLetal.NatureReviewMicrobiology2007;5:939-51.1/24/202556Dep.ofEmergencyMedicine鮑曼不動桿菌的耐藥機制β-內酰胺酶氨基糖苷類抗生素喹諾酮類藥物1、自身耐藥2、遺傳性耐藥1)質粒2)基因細菌產(chǎn)生氨基糖苷修飾酶目前發(fā)現(xiàn)3種修飾酶：酰基轉移酶（AAC）磷酸轉移酶（APH）、腺苷轉移酶（ANT）最重要的是：氨基糖苷類-3’-磷酸轉移酶Ⅵ〔APH(3’)-Ⅵ〕細菌對喹諾酮類藥物產(chǎn)生的耐藥機制主要涉及藥物用靶位點改變、細菌外膜變化和藥物的主動外排等方面。喹諾酮類藥物主要作用靶位是細菌DNA復制Ⅱ類拓撲異構酶1/24/202557Dep.ofEmergencyMedicine2010年14家醫(yī)院5523株不動桿菌屬(鮑曼不動89.6%)

細菌的耐藥率（%）除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均＞50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%1/24/202558Dep.ofEmergencyMedicine針對性治療對于多重耐藥的鮑曼不動桿菌，碳青霉烯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類是較佳的用藥方案。但隨著細菌耐藥性的逐漸增多，抗感染治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)并且治療泛耐藥鮑曼不動桿菌，甚至是多重耐藥不動桿菌引起的感染目前缺乏有效的抗菌藥物?，F(xiàn)在臨床的工作人員正在積極的尋找替代藥物，如舒巴坦、多粘菌素類和四環(huán)素類多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療1/24/202559Dep.ofEmergencyMedicine舒巴坦

舒巴坦對碳青霉烯類耐藥的不動桿菌（CR-Ab）往往對含舒巴坦的制劑敏感，這與細菌的耐藥機制有關。因其產(chǎn)生多種水解酶是主要的機制，針對此，舒巴坦與大多數(shù)β-內酰胺類不同，它可以直接作用于細菌的青霉素結合PBP-2，從而顯示出它對不動桿菌的獨特殺菌作用多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療1/24/202560Dep.ofEmergencyMedicine多粘菌素多粘菌素類抗菌藥物因其主要作用于細菌的細胞膜，有強的藥物通透性，可產(chǎn)生慢效殺菌作用。多粘菌素的抗菌作用強、不易產(chǎn)生耐藥性，所以對于多重耐藥的鮑曼不動桿菌或臨床治療效果不佳時，可考慮選用多粘菌素多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療1/24/202561Dep.ofEmergencyMedicine四環(huán)素類新近研發(fā)的新型四環(huán)素類，替加環(huán)素(tigecycline），因其可以克服所有的泵出機制，故在抗生素攝入減少引起的耐藥中效果顯著。亦有應用多西環(huán)素和米諾環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌有效的案例報道多重耐藥鮑曼不動桿菌的治療1/24/202562Dep.ofEmergencyMedicine常用于治療鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物

碳青霉烯類、舒巴坦及含舒巴坦的合劑藥物名稱優(yōu)點缺點碳青霉烯類碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性、實驗室數(shù)據(jù)及臨床用藥經(jīng)驗顯示，碳青霉烯類藥物可用于MDR鮑曼不動桿菌感染的治療鮑曼不動桿菌存在對碳青霉烯類耐藥的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合劑舒巴坦為β-內酰胺酶抑制劑，對鮑曼不動桿菌具有很好的體外抗菌活性含舒巴坦的合劑(如氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦)可用于鮑曼不動桿菌感染的治療舒巴坦合劑的抗菌活性主要來自舒巴坦，氨芐西林或頭孢哌酮并不能增強舒巴坦的抗菌活性近年來，鮑曼不動桿菌對舒巴坦的耐藥性也逐漸增加1.Garnacho-MonteroJetal.Curr

OpinInfectDis.2010;23:332–3391/24/202563Dep.ofEmergencyMedicine常用于治療鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物

利福平、多粘菌素E、替加環(huán)素藥物名稱優(yōu)點缺點利福平利福平在體內或體外均對鮑曼不動桿菌具有很好的抗菌活性在實驗模型中，利福平單藥或聯(lián)合其他抗菌藥物對MDR鮑曼不動桿菌肺炎或腦膜炎具有很好的療效由于利福平可能誘導鮑曼不動桿菌對該藥物的耐藥性，因此在臨床使用中，利福平一般不作為單藥治療多粘菌素E多粘菌素E對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性最強多粘菌素E對鮑曼不動桿菌感染實驗模型的療效并不理想臨床研究也顯示，多粘菌素E對鮑曼不動桿菌肺炎的臨床療效不佳，可能與藥物的肺組織穿透力較弱相關替加環(huán)素替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性替加環(huán)素廣泛分布于人體各組織和體液，導致血清中的藥物濃度較低目前，替加環(huán)素治療重度鮑曼不動桿菌感染的臨床研究有限，對于重度肺部感染患者，常規(guī)給藥劑量可能療效不佳1.Garnacho-MonteroJetal.Curr

OpinInfectDis.2010;23:332–3391/24/202564Dep.ofEmergencyMedicine抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量藥物名稱給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次給藥1-3百萬單位q8h

IV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg,隨后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–841/24/202565Dep.ofEmergencyMedicine總結

MDR不動桿菌感染的診斷現(xiàn)狀:不動桿菌非常容易定植，對于不動桿菌感染的診斷，準確率非常低，同時由于細菌的特性，只有鮑曼不動桿菌，醋酸鈣不動桿菌等才會致病。只有當患者是VAP和血流感染的不動桿菌才是對生存率和預后有影響的，是必須關注的。1/24/202566Dep.ofEmergencyMedicine總結在ICU的感染中，不動桿菌的發(fā)生率低于肺炎克雷伯、大腸桿菌、甚至銅綠假單孢菌。只有在免疫低下的患者，才容易發(fā)生不動桿菌的感染。

1/24/202567Dep.ofEmergencyMedicine展望我們應該從以下幾個方面著手共同對抗困難：①積極研發(fā)新的有效藥物，以及通過實驗研究找出有效的聯(lián)合抗菌藥物治療方案和通過合理的給藥劑量和給藥間隔，在達到治療效果的同時延緩耐藥性的產(chǎn)生是需要進一步解決的問題。②限制廣譜抗菌藥物在臨床過度使用即濫用，是防止多重耐藥不動桿菌出現(xiàn)的關鍵。③做好醫(yī)院獲得性鮑曼不動桿菌感染的預防工作，如隔離傳染源，切斷傳播途徑，保護易感者。④對于醫(yī)院的住院患者應該積極治療原發(fā)病，盡早去除誘因，增強患者體質。1/24/202568Dep.ofEmergencyMedicineESBLs介導的致病菌耐藥及治療策略1/24/202569Dep.ofEmergencyMedicine

導致產(chǎn)ESBLs細菌感染的危險因素重癥監(jiān)護病房住院日延長(≥7d)

機械通氣導尿管和動脈導管的留置嚴重疾病狀態(tài)(如器官移植)

不適當聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素年齡≥60歲都是導致產(chǎn)ESBLs細菌感染的危險因素。1/24/202570Dep.ofEmergencyMedicine

1.碳青霉烯類:碳青霉烯類對產(chǎn)ESBLs細菌敏感性很高,在嚴重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時,可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。產(chǎn)ESBLs細菌感染的抗生素選擇1/24/202571Dep.ofEmergencyMedicine

2.β-內酰胺酶抑制劑復方制劑:克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復方制劑較為敏感。

此類藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs細菌所致的輕度至中度感染,對產(chǎn)ESBLs細菌嚴重感染的患者,不宜作為首選藥物。產(chǎn)ESBLs細菌感染的抗生素選擇1/24/202572Dep.ofEmergencyMedicine

3.頭霉素類:體外研究顯示,頭霉素類抗菌藥物對于產(chǎn)ESBLs細菌具有良好的抗菌作用,可以作為產(chǎn)ESBLs細菌的次選藥物,也可以與氨基糖苷類抗菌藥物等聯(lián)合使用。需要注意到是,頭霉素類易誘導細菌產(chǎn)生誘導酶(AmpC酶),從而出現(xiàn)耐藥。如果細菌同時有膜蛋白缺失也可引起細菌對頭霉素類耐藥。產(chǎn)ESBLs細菌感染的抗生素選擇1/24/202573Dep.ofEmergencyMedicine

4.氨基糖苷類抗菌藥物可作為產(chǎn)ESBLs細菌嚴重感染時的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產(chǎn)ESBLs細菌引起的輕、中度感染(如尿路感染)。替加環(huán)素對產(chǎn)EBSLs細菌有較好療效,

磷霉素對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌所致的下尿路感染有效率可達93.8%,

呋喃坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的急性尿路感染。

ESBLs細菌可水解頭孢菌素，不管體外試驗結果如何,所有的產(chǎn)ESBLs細菌均應視為對第三、四代頭孢菌素耐藥。產(chǎn)ESBLs細菌感染的抗生素選擇1/24/202574Dep.ofEmergencyMedicine1/24/202575Dep.ofEmergencyMedicine1/24/202576Dep.ofEmergencyMedicineCHINET耐藥監(jiān)測革蘭陽性菌菌種分布細菌株數(shù)％金葡菌445232.81腸球菌屬404629.82凝固酶陰性葡萄球菌307822.69（血液腦脊液等無菌體液）肺炎鏈球菌9446.96

-溶血性鏈球菌8085.96草綠色鏈球菌（血液及無菌體液）1861.37其他540.40合計13568100.01/24/202577Dep.ofEmergencyMedicine什么是MRS，MRSA，MRSE?MRS：

MethicillinResistantStaphylococcus

耐甲氧西林葡萄球菌MRSA：

MethicillinResistantStaphylococcusAureus

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSE：

MethicillinResistantStaphylococcusEpidermidis

耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSCoN：MethicillinResistantStaphylococcusCoagulaseNegative

耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌*資料來源：《實用抗菌藥物學》，第二版，1998*耐甲氧西林葡萄球菌的含義：對所有b-內酰胺類(青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類)抗生素耐藥對絕大多數(shù)的大環(huán)內酯類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類也耐藥2010年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院金葡菌MR菌株檢出率醫(yī)院金黃色葡萄球菌醫(yī)院金黃色葡萄球菌MR株數(shù)/總株數(shù)（%）MR株數(shù)/總株數(shù)（%）華山醫(yī)院265/40964.8上海兒科醫(yī)院/42/36511.5瑞金醫(yī)院274/44361.9上海兒童醫(yī)院/115/47024.5協(xié)和醫(yī)院243/56043.4重慶醫(yī)大一附院/76/12560.8同濟醫(yī)院361/57862.5甘肅省人民醫(yī)院/85/14259.9浙醫(yī)一附院103/20949.3新疆醫(yī)大一附院/207/34959.3廣州一附院66/10165.3安徽