《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

2021年2月

一、概述

本指導(dǎo)原則適用于已上市化學(xué)原料藥和化學(xué)制劑的變更研究，供

藥品上市許可持有人/原料藥登記企業(yè)（以下簡稱持有人/登記企業(yè)）

開展變更研究時參考。

根據(jù)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險，

本指導(dǎo)原則對所述及的變更分為三類：重大變更、中等變更、微小變

更。對藥品的安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性為重大

的變更屬于重大變更；對藥品安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響

的可能性為中等的變更屬于中等變更；對藥品的安全性、有效性或質(zhì)

量可控性產(chǎn)生影響的可能性為微小的變更屬于微小變更。

藥品上市后變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分。變更及

變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和

數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。注冊階段的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積

累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的變更研究越有幫助。

持有人/登記企業(yè)可以參考本指導(dǎo)原則對變更進行研究和分類，

也可以在對藥品及其工藝、質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，采用

ICH指導(dǎo)原則（如ICHQ12等）中的各種變更管理工具，對變更進行

研究和分類，這將更有利于主動對已上市藥品進行持續(xù)改進和創(chuàng)新。

本指導(dǎo)原則涵蓋的變更情形包括：制劑處方中輔料的變更、原料

藥和制劑生產(chǎn)工藝變更、生產(chǎn)場地變更、生產(chǎn)批量變更、制劑所用原

料藥的供應(yīng)商變更、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更、包裝材料和容器變更、有效期和

貯藏條件變更、增加規(guī)格，并列舉了每種變更情形下的重大變更、中

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等變更、微小變更，以及需進行的研究驗證工作。本指導(dǎo)原則列出的

上述內(nèi)容為一般性技術(shù)要求。持有人/登記企業(yè)在進行變更研究時，應(yīng)

結(jié)合品種特點和變更情況開展研究，不能僅局限于本指導(dǎo)原則列舉的

內(nèi)容。同時，本指導(dǎo)原則不能涵蓋已上市化學(xué)藥品的所有變更情形，

對于未列舉的變更情形，持有人/登記企業(yè)可參考本指導(dǎo)原則、根據(jù)變

更具體情形開展研究。持有人/登記企業(yè)完成研究工作后，按照《藥品

管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《藥

品上市后變更管理辦法（試行）》的規(guī)定，通過補充申請、備案或者

年度報告實施各項變更。

本指導(dǎo)原則反映了目前對變更分類和變更研究的認知，隨著認知

的不斷深入，本指導(dǎo)原則也將不斷完善。

二、已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究工作的基本原則

（一）持有人/登記企業(yè)是變更研究的主體

1、設(shè)計并開展變更研究工作

持有人/登記企業(yè)應(yīng)對藥品的研發(fā)和生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品的性質(zhì)

等有著全面和準(zhǔn)確的了解。當(dāng)發(fā)生變更時，持有人/登記企業(yè)應(yīng)當(dāng)清楚

變更的原因、變更的情況及對藥品的影響，針對變更設(shè)計并開展相應(yīng)

的研究工作。

本指導(dǎo)原則按照重大變更、中等變更、微小變更，分別列出每種

變更類別研究驗證工作要求。考慮到每種變更類別包括多種具體的變

更情形，每種變更情形需要進行的研究工作可能有所不同，所以本指

導(dǎo)原則中列出的研究驗證工作有時可能不能涵蓋某些變更情形所需

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要的全部研究工作，也有時部分研究工作可能不適用于某些變更情

形，所以持有人/登記企業(yè)需要根據(jù)變更的類別和變更的具體情形、原

料藥及/或制劑的性質(zhì)、變更對藥品影響程度等綜合考慮，設(shè)計并開展

相關(guān)研究工作。當(dāng)體外研究結(jié)果無法準(zhǔn)確判定變更對藥品安全性、有

效性和質(zhì)量可控性的影響時，需考慮進行體內(nèi)等效性研究。

2、全面評估變更對藥品的影響

藥品處方、生產(chǎn)工藝、批量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等某一個方面的變更可能

對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來全面的影響。

持有人/登記企業(yè)需在變更研究的基礎(chǔ)上，對研究結(jié)果進行充分

分析，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性

的影響，包括化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定

性等各方面，確定變更實施的可行性。嚴格意義上講，變更前后并不

必須保持完全一致，但需保持等同、等效，即藥品質(zhì)量具有可比性、

臨床等效。

（二）關(guān)聯(lián)變更

藥品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。例如，批量變更往往同時

伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品注冊

標(biāo)準(zhǔn)變更，增加規(guī)格可能會調(diào)整處方等。本指導(dǎo)原則將一項變更伴隨

或引發(fā)其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。

對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項變更研究工作

的基本思路分別進行，也可綜合考慮各項變更研究工作的要求而一并

進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可

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能不同，即這些變更可能歸屬于本指導(dǎo)原則中各項變更的不同類別，

在按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求開展研究工作時，研究工作總體上

應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進行，同時建議關(guān)注多項關(guān)聯(lián)變更對

藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。

（三）關(guān)于研究用樣品的考慮

已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更發(fā)生在藥品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，變

更研究驗證建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)

提供充分的依據(jù)。

在對變更后藥品進行研究時，各項研究（如處方研究、工藝研究

與驗證、相容性研究、密封性研究、溶出度比較研究、雜質(zhì)譜比較研

究（包括致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等）、檢測方法學(xué)驗證、穩(wěn)定性研究

等）應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求（包括已在國內(nèi)實施的ICH指導(dǎo)原則）。

在進行藥學(xué)對比研究時，如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比

制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，可以考慮與變更前藥品進行藥學(xué)對

比研究。對于需要進行體內(nèi)等效性研究的，通常建議選擇與參比制劑

進行對比研究。參比制劑應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。

（四）穩(wěn)定性研究的考慮

在按照本指導(dǎo)原則中提出的相關(guān)要求進行穩(wěn)定性研究時，應(yīng)充分

考慮研究工作和研究結(jié)果能否充分反映變更后藥品的穩(wěn)定性變化情

況，必要時需要增加研究批次或者延長研究時間。而對于部分變更，

在充分評估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對變更進行穩(wěn)定性研究。

在按照本指導(dǎo)原則提供穩(wěn)定性研究資料的同時，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定

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性研究方案考察長期穩(wěn)定性并在年報中進行報告。

（五）關(guān)注原輔包變更對制劑的影響

原輔包的各項變更，如生產(chǎn)工藝的變更、批量的變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

的變更等，可能對原輔包的質(zhì)量存在影響，進而對制劑產(chǎn)生影響。鼓

勵藥品上市許可持有人與各物料供應(yīng)商和/或生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，及時

掌握相關(guān)信息，當(dāng)原輔包發(fā)生各項變更時，根據(jù)原輔包變更情況對制劑

進行必要的研究。

三、變更原料藥生產(chǎn)工藝

本指導(dǎo)原則中涵蓋的變更原料藥生產(chǎn)工藝主要指化學(xué)合成原料

藥生產(chǎn)工藝或半合成原料藥的化學(xué)合成及之后生產(chǎn)工藝的變更，一般

包括變更合成路線（如延長/縮短合成路線，變更起始原料等）、變更

生產(chǎn)條件、變更物料控制/過程控制及其它可能的變更。生產(chǎn)工藝變

更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變

更。對于變更合成路線的，變更后合成路線中起始原料的選擇應(yīng)符合

ICHQ11的相關(guān)要求。

在本指導(dǎo)原則中，當(dāng)對比研究結(jié)果符合以下條件時，則可認為雜

質(zhì)譜一致：①新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》

及ICHQ3A等規(guī)定的鑒定限度；②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜

質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生

產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有

機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICHQ3C等的有關(guān)規(guī)定；④新

的無機雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICHQ3D等

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的有關(guān)要求。⑤應(yīng)參考ICHM7對致突變雜質(zhì)進行考察，必要時進行

控制。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）增加新的生產(chǎn)過程控制方法或制訂更嚴格的過程控制限度，

以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。

如果上述變更是因為原料藥生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)存在工藝缺陷或穩(wěn)

定性問題而進行的，應(yīng)按照重大變更進行申報。

（2）提高起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）變更原料藥生產(chǎn)工藝中所用反應(yīng)試劑、溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或

級別，但不降低反應(yīng)試劑、溶劑的質(zhì)量。

（4）變更最后一步反應(yīng)之前的工藝步驟中使用的生產(chǎn)設(shè)備，或

變更最后一步反應(yīng)及之后工藝步驟中使用的生產(chǎn)設(shè)備且材質(zhì)、設(shè)計和

工作原理不變，原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度、晶型等）不

變。

（5）變更起始原料的供應(yīng)商（指實際生產(chǎn)者，以下同），起始原

料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低。

2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究。

（2）對變更后一批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（3）在年報中報告首批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

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（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）在批準(zhǔn)工藝路線基礎(chǔ)上延長工藝路線，將原起始原料作為

中間體，其中延長的工藝路線與原起始原料一致。

（2）變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量不降低。

（3）變更最后一步反應(yīng)1之前的工藝步驟中的反應(yīng)試劑、溶劑種

類、生產(chǎn)條件等（重大變更（4）除外），但原料藥雜質(zhì)譜保持一致。

如上述增加或變更的溶劑種類在變更前原料藥合成工藝中已使

用，可按照微小變更管理。

（4）將返工工藝作為固定的生產(chǎn)步驟納入注冊生產(chǎn)工藝導(dǎo)致的

注冊生產(chǎn)工藝變更。

（5）變更起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（微小變更（2）除外），

變更后起始原料、中間體的質(zhì)量控制水平不得降低。

（6）變更最后一步反應(yīng)及之后工藝步驟中使用的生產(chǎn)設(shè)備，材

質(zhì)、設(shè)計和工作原理發(fā)生變化，原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒

度、晶型等）不變。

（7）無菌原料藥的以下情形：

①變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體

積，但孔徑不變），且超出原批準(zhǔn)范圍的。

②除菌工藝過濾器從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯(lián)。

1本指導(dǎo)原則中最后一步反應(yīng)僅限于形成共價鍵的化學(xué)反應(yīng)，成鹽等反應(yīng)不包括在內(nèi)。

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2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究和

/或驗證。

對于無菌原料藥，生產(chǎn)過程變更可能影響無菌保證水平的，還需

進行無菌/滅菌工藝驗證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點證明變更前后

樣品的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等保持一致,并符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求。

（4）對變更后生產(chǎn)的1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的

規(guī)定。

（5）對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進

行比較,變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更原料藥合成路線（中等變更（1）除外）。

（2）變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量發(fā)生變化。

（3）變更最后一步反應(yīng)及之后的生產(chǎn)工藝（如變更結(jié)晶溶劑種

類等）。

（4）變更可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)。

（5）在注冊生產(chǎn)工藝中增加重新加工工藝。

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（6）放寬或刪除已批準(zhǔn)的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過

程控制，可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化的。

（7）變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設(shè)備，可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜或

關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化。

（8）無菌原料藥生產(chǎn)過程變更可能影響無菌保證水平的以下情

形：

①變更原料藥的滅菌/無菌工藝，例如從除菌過濾、干熱滅菌、

輻射滅菌中的一種工藝變更為另一種工藝。

②變更無菌生產(chǎn)工藝中使用的除菌過濾器孔徑。

（9）其他可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一

致的變更。

2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究和

/或驗證。

對于無菌原料藥，生產(chǎn)過程變更可能影響無菌保證水平的，還需

進行無菌/滅菌工藝驗證。

（2）對于影響產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的變更，對變更后的原料藥或變更后的

中間體進行結(jié)構(gòu)確證。

（3）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（4）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點比較變更前后

樣品的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（5）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

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的規(guī)定。

（6）對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供3～6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行

比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

四、變更制劑處方中的輔料

變更制劑處方中的輔料包括變更輔料種類、用量、供應(yīng)商、技術(shù)

等級等。

一般來說，輔料種類的變更屬于重大變更，著色劑、矯味劑的變

更除外。普通口服固體制劑變更包衣材料的配方，如已在其他藥品中

批準(zhǔn)使用且不影響制劑的溶出行為、質(zhì)量和穩(wěn)定性，屬于微小變更。

處方中各輔料用量的變化應(yīng)以原批準(zhǔn)的處方（如關(guān)鍵臨床試驗

批、BE批）作為比較目標(biāo)，而不是以微小變更或中等變更后的處方作

為比較目標(biāo)。非無菌半固體制劑中防腐劑用量的變更單獨考慮，不列

入變更量總和，其重大變更可以考慮免除生物等效性研究。本指導(dǎo)原

則未涵蓋劑型輔料用量的變更按照重大變更管理。

本指導(dǎo)原則未涵蓋劑型的輔料供應(yīng)商及技術(shù)等級的變更參考其

他劑型進行。

變更納入登記管理的輔料，如變更后的輔料尚未登記或登記狀態(tài)

為I，按照重大變更管理。

（一）微小變更

1、普通口服固體制劑

1.1、變更情況

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此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更輔料的供應(yīng)商，但是輔料的技術(shù)等級不變，輔料的質(zhì)

量不降低。

（2）提高輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如收緊質(zhì)控限度）或者因藥典版本

的更新或增補而引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。

（3）去除或部分去除著色劑、矯味劑。

（4）將印字油墨的成分改為另外一種在已批準(zhǔn)藥物中使用的成

分。

（5）變更輔料用量。

輔料用量的改變，以其占原批準(zhǔn)處方總重量（指片芯總重量或膠

囊內(nèi)容物總重量，以下同）的百分比（w/w）計算，應(yīng)小于或等于下

表中的百分比范圍。

表4-1變更普通口服固體制劑的輔料用量（微小變更）

輔料輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比（w/w）

填充劑±5

淀粉±3

崩解劑

其他±1

粘合劑±0.5

硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.25

潤滑劑

其他±1

滑石粉±1

助流劑

其他±0.1

原料藥按標(biāo)示量的100%計算，所有輔料用量的變更總和不超過

5%（例如：一個產(chǎn)品的處方包括活性成分A、乳糖、微晶纖維素和硬

脂酸鎂，乳糖和微晶纖維素用量發(fā)生變更，變更總和不應(yīng)超過5%，

例如乳糖增加2.5%，同時微晶纖維素減少2.5%，則變更總和為5%）。

單劑量處方總重量應(yīng)與原批準(zhǔn)總重量或總重量范圍相同，否則應(yīng)

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按照中等或者重大變更進行研究。

如同一種輔料在制劑中發(fā)揮不同的作用，建議按照最嚴格的變更

進行分類，如淀粉糊作為粘合劑，淀粉同時還有崩解劑的作用，推薦

的微小變更的限度為0.5%。

1.2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。

（2）對變更后一批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（3）對于可能影響溶出行為的輔料（如SDS、聚山梨酯80等）供

應(yīng)商的變更，應(yīng)對變更前后樣品進行比較研究，證明變更前后的藥物

溶出曲線一致。

（4）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告

該批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

2、口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑

對于此類制劑，需要采用適當(dāng)?shù)淖C明手段（如藥物釋放機制和制

備方法），證明哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性

輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料，處

方中每種輔料的作用均應(yīng)明確。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料

（如乙基纖維素）、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片

芯填充劑（如微晶纖維素）等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料

用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的。

2.1、變更情況

2.1.1、非釋藥控制性輔料的變更

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此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更輔料的供應(yīng)商，但是輔料的技術(shù)等級不變，輔料的質(zhì)

量不降低。

（2）提高輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如收緊質(zhì)控限度）或者因藥典版本

的更新或增補而引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。

（3）去除或部分去除著色劑、矯味劑，或者將印字油墨的成分

改為另外一種在已批準(zhǔn)藥物中使用的成分。

（4）變更輔料用量。

非釋藥控制性輔料用量的變化，按其占原批準(zhǔn)處方總重量的百分

比（w/w）計算，應(yīng)小于或等于下表中的百分比范圍。

表4-2變更口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑中的非釋藥控制性輔料的用量（微

小變更）

輔料輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比（w/w）

填充劑±5

淀粉±3

崩解劑

其他±1

粘合劑±0.5

硬脂酸鈣或硬脂

±0.25

潤滑劑酸鎂

其他±1

滑石粉±1

助流劑

其他±0.1

原料藥按標(biāo)示量的100%計算，所有輔料用量的變更總和不超過

5%。

單劑量處方總重量應(yīng)與原批準(zhǔn)總重量或總重量范圍相同，否則應(yīng)

按照中等或者重大變更進行研究。

2.1.2、釋藥控制性輔料的變更

此類變更包括但不限于以下情形：

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（1）變更輔料的供應(yīng)商，但是輔料的技術(shù)等級不變，輔料的質(zhì)

量不降低。

（2）提高輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如收緊質(zhì)控限度）或者因藥典版本

的更新或增補而引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。

（3）變更輔料用量。

釋藥控制性輔料的變化，按其占原批準(zhǔn)處方中所有釋藥控制性輔

料總重量的百分比（w/w）計算，應(yīng)不超過5%。主藥按標(biāo)示量的100%

投料。所有釋藥控制性輔料用量的變更總和應(yīng)不超過5%。產(chǎn)品總重

量應(yīng)與原批準(zhǔn)重量相同，否則應(yīng)按照中等或者重大變更進行研究。

例如：對于一個處方由活性成分A、緩釋包衣材料和增塑劑組成

的制劑，如果其變更符合微小變更的規(guī)定，那么緩釋包衣材料和增塑

劑的變化量占緩釋包衣材料和增塑劑總重量百分比的總和不應(yīng)超過

5%，如緩釋包衣材料增加2.5%，增塑劑減少2.5%，則變更總和為

5%。

2.2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。

（2）對變更后一批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（3）變更釋藥控制型輔料的供應(yīng)商，應(yīng)進行變更前后樣品的比

較研究，證明變更前后的藥物溶出曲線一致。

（4）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告

該批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

3、非無菌半固體制劑

15

3.1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）去除或部分去除著色劑、矯味劑。

（2）提高輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如收緊質(zhì)控限度）或者因藥典版本

的更新或增補而引起的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。

（3）變更輔料用量。

各輔料用量變更不超過該輔料原批準(zhǔn)用量的5%，所有輔料用量

的變更總和應(yīng)不超過5%。但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用

量變更幅度允許超出此范圍。

（4）防腐劑用量的變更不超過原批準(zhǔn)用量的10%。

（5）結(jié)構(gòu)為單一化學(xué)實體（純度≥95%）的基質(zhì)供應(yīng)商的變更，

或者其他輔料供應(yīng)商、技術(shù)等級的變更。

3.2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。

（2）對變更后一批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（3）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告

該批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

（4）如防腐劑發(fā)生變更，應(yīng)進行規(guī)定范圍內(nèi)抑菌劑最低濃度的

抑菌效力試驗。

（二）中等變更

1、普通口服固體制劑

1.1、變更情況

16

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）改變著色劑、矯味劑的種類或增加其用量，用量一般小于

處方總重量的2%（w/w），所用著色劑、矯味劑應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定及標(biāo)

準(zhǔn)要求，該變更不影響規(guī)格之間的差異、不影響兒童用藥的口味順應(yīng)

性、不會導(dǎo)致潛在安全性問題等。

（2）變更輔料的技術(shù)等級，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維

素PH101）。輔料的技術(shù)等級主要與輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、用途、雜質(zhì)狀

況等相關(guān)。

（3）變更輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（微小變更（2）除外），質(zhì)量控制水

平不降低。

（4）變更輔料用量。

輔料用量的改變，以其占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比（w/w）計

算，超過微小變更的范圍，但小于或等于下表中的百分比范圍（治療

窗窄的藥物及低溶解性低滲透性藥物（BCSⅣ類）除外）。

表4-3變更普通口服固體制劑的輔料用量（中等變更）

輔料輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比（w/w）

填充劑±10

淀粉±6

崩解劑

其他±2

粘合劑±1

硬脂酸鈣或硬

±0.5

潤滑劑脂酸鎂

其他±2

滑石粉±2

助流劑

其他±0.2

原料藥按標(biāo)示量的100%計算，所有輔料用量的變更總和不超過

10%，單劑量處方總重量的變化不超過原批準(zhǔn)總重量的10%。

1.2、研究驗證工作

17

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶

出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則

的要求。

（4）對變更后1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進

行比較，變更后樣品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）如變更前產(chǎn)品為基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)豁免生物等效性

上市的藥物，變更后仍需符合相關(guān)的豁免原則（如ICHM9），否則應(yīng)

進行生物等效性研究，并按照重大變更進行補充申請。

2、口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑

2.1、變更情況

2.1.1、非釋藥控制性輔料的變更

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）改變著色劑、矯味劑的種類或增加其用量，用量一般小于

2%（w/w），所用著色劑、矯味劑應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定及標(biāo)準(zhǔn)要求，該變

更不影響規(guī)格之間的差異，不影響兒童用藥的口味順應(yīng)性、不會導(dǎo)致

潛在安全性問題。

（2）變更輔料的技術(shù)等級。

（3）變更輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（微小變更（2）除外），質(zhì)量控制水

18

平不降低。

（4）變更輔料用量。

非釋藥控制性輔料用量的改變，按其占原批準(zhǔn)處方總重量的百分

比（W/W）計算，超過微小變更的范圍，但小于或等于下表中的百分

比范圍。

表4-4變更口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑中的非釋藥控制性輔料用量（中

等變更）

輔料輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比（w/w）

填充劑±10

淀粉±6

崩解劑

其他±2

粘合劑±1

硬脂酸鈣或硬

±0.5

潤滑劑脂酸鎂

其他±2

滑石粉±2

助流劑

其他±0.2

原料藥按標(biāo)示量的100%計算，所有非釋藥控制性輔料用量的變

更總和不超過10%，單劑量處方總重量的變化不超過原批準(zhǔn)總重量的

10%。

2.1.2、釋藥控制性輔料的變更

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更釋藥控制性輔料的技術(shù)等級。

（2）變更釋藥控制性輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（微小變更（2）除外），

質(zhì)量控制水平不降低。

（3）變更釋藥控制性輔料用量。

主藥按標(biāo)示量100%投料。釋藥控制性輔料用量的改變，按其占

原批準(zhǔn)處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比（w/w）計算，超

19

過微小變更的范圍，但不超過10%。單劑量處方總重量的變化不超過

原批準(zhǔn)總重量的10%。

2.2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和變更的原因，對變更后的處方進行

研究。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶

出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原

則的要求。

（4）對變更后1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進

行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

3、非無菌半固體制劑

3.1、變更情況

包括但不限于以下情形：

（1）變更輔料用量。

各輔料用量的變更超過微小變更的范圍，但不超過原批準(zhǔn)用量的

10%。所有輔料用量的變更總和不超過10%。由于處方改變而導(dǎo)致稀

釋劑（如水）用量變更允許超出此范圍。

（2）防腐劑用量的變更大于原批準(zhǔn)用量的10%，不超過20%。

（3）微小變更中未涵蓋的基質(zhì)供應(yīng)商的變更。

20

（4）變更基質(zhì)的技術(shù)等級。

（5）變更輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（微小變更（2）除外），質(zhì)量控制水平

不降低。

3.2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶

出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則

的要求。

（4）對變更后1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進

行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）如變更防腐劑，應(yīng)進行規(guī)定范圍內(nèi)抑菌劑最低濃度的抑菌

效力試驗。

（三）重大變更

1、普通口服固體制劑

1.1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）輔料用量變化超過了中等變更的范圍。

（2）治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過了微小變更的范圍。

（3）低溶解性、低滲透性藥物（BCSⅣ類）的輔料用量變化超過

21

了微小變更的范圍。

1.2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和變更的原因，對變更后的處方進行

研究。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點比較變更前后

樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的

要求。

（4）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

的規(guī)定。

（5）對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供3～6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行

比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）一般需考慮進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性

研究，需進行充分的研究和分析。

2、口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑

2.1、變更情況

（1）非釋藥控制性輔料用量的變化超過了中等變更的范圍。

（2）釋藥控制性輔料用量的變化超過了中等變更的范圍。

（3）治療窗窄的藥物的輔料用量的變化超過了微小變更的范圍。

2.2、研究驗證工作

（1）說明具體變更情況和原因，對變更后的處方進行研究。

22

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點比較變更前后

樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的

要求。

（4）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

的規(guī)定。

（5）對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供3～6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行

比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）一般需考慮進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性

研究，需進行充分的研究和分析。

3、非無菌半固體制劑

3.1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）輔料用量的變更超過了中等變更的范圍。

（2）防腐劑用量的變更超過原批準(zhǔn)用量的20%（包括刪除防腐

劑）。

3.2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和理由，對變更后的處方進行研究。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點比較變更前后

樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的

23

要求。

（4）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

的規(guī)定。

（5）對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供3～6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行

比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）如變更防腐劑，應(yīng)進行規(guī)定范圍內(nèi)抑菌劑最低濃度的抑菌

效力試驗。對于新防腐劑，應(yīng)建立新的含量測定方法，并進行相關(guān)的

驗證，證明防腐劑不干擾其他項目的檢測。

（7）一般需考慮進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性

研究，需進行充分的研究和分析。

五、變更制劑生產(chǎn)工藝

制劑生產(chǎn)工藝變更主要包括變更制劑生產(chǎn)過程及工藝參數(shù)、變更

原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)/制劑中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)過程控制、變更制劑生

產(chǎn)設(shè)備等。

制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進行相應(yīng)的研究工作，評估變更對

藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面

綜合進行：①變更對制劑的影響程度。②制劑生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易。

③制劑劑型等。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

24

（1）增加新的生產(chǎn)過程控制方法、制訂更嚴格的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（包

括原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)/制劑中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)過程控制），以更好

地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。

如果上述變更是因為制劑生產(chǎn)過程中出現(xiàn)工藝缺陷或穩(wěn)定性問

題而進行的，應(yīng)按照重大變更進行申報。

（2）變更普通口服固體制劑的混合時間（粉末混合、顆粒混合）

和干燥時間；變更溶液型制劑的混合時間。

（3）變更片劑的硬度，但變更前后的藥物溶出行為沒有改變。

（4）變更溶液型制劑或用于單元操作的溶液（如制粒溶液）中

的組份（原料藥除外）加入順序、非無菌半固體制劑的水相配制時或

油相配制時輔料的加入順序。

（5）非無菌條件下物料前處理增加過篩步驟，以除去結(jié)塊。

（6）去除或減少之前用于補償生產(chǎn)損耗而造成的制劑生產(chǎn)批的

處方過量投料。

（7）采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，變更過濾步驟的工藝

參數(shù)。

（8）普通口服片劑、膠囊劑或栓劑形狀、尺寸的微小變化，但

變更前后的藥物溶出行為沒有改變。例如，片劑邊緣或表面弧度的輕

微調(diào)整。

（9）變更普通口服固體制劑、栓劑的印記。這種變更包括在片

劑、膠囊劑或栓劑表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等，但功能性刻

痕除外。

25

（10）相同設(shè)計和工作原理的生產(chǎn)設(shè)備替代另一種設(shè)備。

2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究。

（2）對變更后一批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（3）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告

該批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更不影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)。

（2）變更質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（包括原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)/制劑中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

或生產(chǎn)過程控制）的分析方法，但不降低制劑的質(zhì)量控制水平。

（3）普通口服片劑、膠囊劑或栓劑形狀、尺寸的顯著變化，但

變更前后的藥物溶出行為沒有改變。例如，圓形改為異形等。

（4）不同設(shè)計和工作原理的生產(chǎn)設(shè)備替代另一種設(shè)備。

（5）普通口服固體制劑包衣液中的有機溶劑改為水。

（6）對于無菌制劑，包括以下情形：

①采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)

節(jié)，或變更過濾器的材料和孔徑；

②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體

積，但孔徑不變），且超出原批準(zhǔn)范圍的。

③從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯(lián)。

26

2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究和/

或驗證。

對于無菌制劑，如變更可能影響無菌保障水平的，還需進行無菌

/滅菌工藝驗證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶

出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的

要求。

（4）對變更后1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進

行比較。變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生根本性變化的，如口服固體

制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法

從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?/p>

（2）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能

影響制劑（如吸入制劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性

的。

27

（3）放寬或刪除已批準(zhǔn)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（包括原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)/制劑

中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)過程控制）。

（4）變更制劑生產(chǎn)過程中用于單元操作的溶劑種類（中等變更

（5）除外）。例如，制粒溶劑由水改為乙醇。

（5）變更緩控釋制劑的形狀、尺寸和刻印。

（6）增加或刪除片劑的功能性刻痕。

（7）無菌制劑生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的情形：

①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝

或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法或者

相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種

滅菌工藝等。

②變更無菌生產(chǎn)工藝中使用的除菌過濾器孔徑。

2、研究驗證工作

（1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究和/

或驗證。

對于無菌制劑，如變更可能影響無菌保障水平的，還需進行無菌

/滅菌工藝驗證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點比較變更前后

樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的

要求。

（4）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

28

的規(guī)定。

（5）對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供3～6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行

比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑

和緩控釋制劑，此類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能

產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進行生物等效性研究。其他制劑，應(yīng)

結(jié)合工藝的復(fù)雜程度、藥物特點以及變更情況等方面綜合考慮是否需

要進行生物等效性試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的

研究和分析。

六、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商

變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商不應(yīng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量

可控性產(chǎn)生負面影響。

減少原料藥供應(yīng)商或變更原料藥供應(yīng)商名稱（主體不變），按微

小變更管理，不需研究驗證。

變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥，一般按照中等變更管理。

變更后的原料藥如尚未獲得批準(zhǔn)，按照重大變更管理。均需要進行以

下研究驗證工作：

1、說明變更的具體情況和原因。

2、提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3、對變更前后的原料藥進行全面的質(zhì)量對比研究，與制劑質(zhì)量

相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）應(yīng)保持一致，變更后原料藥

29

的雜質(zhì)控制應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

4、對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質(zhì)量對比研究，

變更前后樣品的溶出曲線、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，雜質(zhì)控制應(yīng)符

合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，制劑質(zhì)量應(yīng)保持一致。

5、對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進行檢驗，應(yīng)符合

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

6、對采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進行加速及長期穩(wěn)定性

考察，申請時提供3-6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)

定性情況進行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

7、如變更前后制劑的溶出曲線、關(guān)鍵理化性質(zhì)等存在差異，一

般需考慮進行生物等效性研究，如申請免除生物等效性研究，需進行

充分的研究和分析。此種情形應(yīng)按照重大變更管理。

七、變更生產(chǎn)批量

生產(chǎn)批量變更是指在原批準(zhǔn)批量（如關(guān)鍵臨床試驗批、BE批等）

基礎(chǔ)上擴大或縮小生產(chǎn)批量。生產(chǎn)批量縮小至相關(guān)指導(dǎo)原則或技術(shù)要

求規(guī)定的批量以下（如口服固體制劑批量縮小至10萬片以下）不在

本指導(dǎo)原則討論范圍內(nèi)。如變更生產(chǎn)批量的同時，其工藝參數(shù)、生產(chǎn)

設(shè)備等發(fā)生變更，需按照本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)要求進行關(guān)聯(lián)變更研究。

（一）原料藥批量的變更

1、微小變更

1.1、變更情況

原料藥的生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以內(nèi)（包括10倍）。

30

1.2、研究驗證工作

（1）說明批量變更的具體情況和原因，對變更前后的生產(chǎn)工藝

及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計及工作原理進行對比分析，對變更后的批量進行研

究和/或驗證。對于無菌原料藥，還需進行無菌/滅菌工藝驗證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的雜

質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（4）對變更后1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告

該批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

2、中等變更

2.1、變更情況

原料藥的生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以上。

2.2、研究驗證工作

（1）說明批量變更的具體情況和原因，對變更前后的生產(chǎn)工藝

及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計及工作原理進行對比分析，對變更后的批量進行研

究和/或驗證。對于無菌原料藥，還需進行無菌/滅菌工藝驗證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的雜

質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（4）對變更后三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

31

供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進

行比較，變更后樣品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（二）制劑批量的變更

1、微小變更

1.1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）普通口服固體制劑和非無菌半固體制劑的生產(chǎn)批量變更在

關(guān)鍵臨床試驗批或BE批批量的10倍以內(nèi)（包括10倍）。

（2）非無菌液體制劑的生產(chǎn)批量變更。

（3）采用終端滅菌工藝的制劑，微生物負荷水平不變的前提下，

溶液儲存時間的增加不超過原批準(zhǔn)時限的50%。

1.2、研究驗證工作

（1）說明批量變更的具體情況和變更的原因，對變更前后生產(chǎn)

工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計和工作原理進行對比分析，對變更后的批量

進行研究和/或驗證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）進行變更前后樣品進行對比研究，變更前后樣品的溶出曲

線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要

求。

（4）對變更后1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告

該批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

32

2、中等變更

1.1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）普通口服固體制劑和非無菌半固體制劑的生產(chǎn)批量變更在

關(guān)鍵臨床試驗批或BE批批量的10倍以上。

（2）采用終端滅菌工藝的制劑，微生物負荷水平不變的前提下，

溶液儲存時間的增加超過原批準(zhǔn)時限的50%。

（3）采用無菌生產(chǎn)工藝的無菌制劑的批量變更，同時與無菌保

障水平相關(guān)的步驟的生產(chǎn)時間（包括配液、藥液存放、過濾、灌裝等）

增加。

1.2、研究驗證工作

（1）說明批量變更的具體情況和變更的原因，對變更前后的生

產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計及工作原理進行對比分析，對變更后的批量

進行研究和/或驗證。對于無菌制劑，必要時還需進行無菌/滅菌工藝

驗證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶

出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則

的要求。

（4）對變更后三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（5）對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進

33

行比較，變更后樣品的穩(wěn)定性不低于變更前。

3、重大變更

3.1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

特殊劑型制劑（如復(fù)雜工藝的緩控釋制劑及腸溶制劑、透皮給藥

制劑、脂質(zhì)體、長效制劑等）的生產(chǎn)批量變更。

3.2、研究驗證工作

（1）說明批量變更的具體情況和原因，對變更前后生產(chǎn)工藝及

生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計及工作原理進行對比分析，對變更后的批量進行研究

和/或驗證。對于無菌制劑，必要時還需進行無菌/滅菌工藝驗證。

（2）提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

（3）對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點比較變更前后

樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的

要求。

（4）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

的規(guī)定。

（5）對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供3-6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比

較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）根據(jù)變更情況，綜合評估是否需要進行生物等效性研究，

如申請免除生物等效性研究，需結(jié)合工藝的復(fù)雜程度、藥物特點、批

量變更情況、生產(chǎn)設(shè)備情況等方面綜合考慮，提供充分的依據(jù)。

34

八、變更注冊標(biāo)準(zhǔn)

變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)一般包括變更原料藥及制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)中的檢

驗項目、檢驗方法、限度等。藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更可能只涉及上述某一

種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。

一般而言，變更原料藥和制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)引起藥品質(zhì)量控制水

平的降低。變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)尚需考慮是否會影響到藥品的有效期，

如對標(biāo)準(zhǔn)進行了提高（例如收緊限度、增加檢驗項目、優(yōu)化檢測方法

等），需考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要

求。

對于隨國家藥品標(biāo)準(zhǔn)變更而引起的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更，可參照相關(guān)公

告要求執(zhí)行（如，國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實施《中華人民共和國藥

典》有關(guān)事宜的公告）。

（一）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）新增檢驗項目。

新增檢驗項目應(yīng)可以更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量，新增檢測項目的方

法學(xué)驗證和擬定的控制限度，均應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

該變更不包括因安全性或質(zhì)量可控性原因?qū)е碌脑黾訖z驗項目。

另外，因生產(chǎn)工藝改變導(dǎo)致藥學(xué)方面特性發(fā)生變化，而在標(biāo)準(zhǔn)中增加

檢驗項目也不屬于此類變更范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，

在標(biāo)準(zhǔn)中增加粒度分布檢查。

35

（2）在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度

這類變更是指在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊控制限度。例如，原料藥

或制劑經(jīng)過多批次生產(chǎn)驗證，水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)可以達到更優(yōu)的

控制水平，進而收緊控制限度。

由于藥品的生產(chǎn)工藝、處方等方面的重大變更而引起限度范圍縮

小不屬于此類變更范疇。例如，原料藥生產(chǎn)工藝中增加微粉化處理而

引起粒度變小的變更。

（3）注冊標(biāo)準(zhǔn)中文字描述的變更，此類變更不應(yīng)涉及檢驗方法、

限度等的變更。

2、研究驗證工作

（1）說明具體變更情況和原因，提供變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進行研究。

若涉及限度修訂，需對一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分

析結(jié)果進行匯總，為限度修訂提供依據(jù)。另外，需考察在原定的有效

期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

如涉及增加檢驗項目，需對檢驗方法進行方法學(xué)研究（包括方法

的選擇、驗證）、提供限度擬定依據(jù)。需對一定批次樣品（建議含近

效期樣品）批分析結(jié)果進行匯總，以考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是

否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（3）按變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。

（二）重大變更

1、變更情況

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此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更檢驗方法。

（2）放寬控制限度。

（3）刪除注冊標(biāo)準(zhǔn)中的任何項目。

2、研究驗證工作

（1）說明具體變更情況和原因，提供變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進行研究。

如涉及檢驗方法改變，需對新方法進行方法學(xué)研究驗證并應(yīng)與變

更前方法進行比較，確保方法變更不引起藥品質(zhì)量控制水平的降低。

另外，需對一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分析結(jié)果進行匯總，

以考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

如涉及刪除標(biāo)準(zhǔn)中任何內(nèi)容，需結(jié)合藥品生產(chǎn)過程控制、藥品研

發(fā)過程及藥品性質(zhì)等綜合分析和證明該項變更不會引起藥品質(zhì)量控

制水平的降低。

如涉及放寬控制限度，需進行詳實的研究，必要時需要有關(guān)安全

性和/或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更還需基于一定

批次樣品的檢測數(shù)據(jù)并符合相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

（3）按變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。

九、變更包裝材料和容器

包裝材料和容器是藥品的組成部分，本指導(dǎo)原則涉及的包裝材料

和容器主要指直接接觸藥品的包裝。包裝材料和容器的變更可能對藥

品的理化性質(zhì)、雜質(zhì)譜、含量、穩(wěn)定性等產(chǎn)生影響，其風(fēng)險取決于制

37

劑的給藥途徑、包裝材料和容器的性能以及包裝和制劑的相容性等。

總體上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性

起到有益的作用，不得對藥品的保護性、功能性、安全性和質(zhì)量產(chǎn)生

不良影響。

本指導(dǎo)原則涵蓋的藥品的包裝材料和容器的變更包括改變、增加

或去除的情形。

（一）微小變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更原料藥及單劑量包裝制劑的包裝裝量，如，每袋的克

數(shù)，每板膠囊的粒數(shù)，每盒注射劑的支數(shù)，等。

（2）本指導(dǎo)原則中未規(guī)定的原料藥、非無菌固體制劑包裝材料

和容器的材質(zhì)和/或類型的變更。變更后的包裝材料和容器已在具有

相同給藥途徑的已上市藥品中使用，并且具有相同或更好適用性能。

（3）本指導(dǎo)原則中未規(guī)定的包裝材料和容器的供應(yīng)商、尺寸和/

或形狀的變更。

2、研究驗證工作：

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后的包

裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究。

（3）對變更后一批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（4）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告

38

該批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

（二）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更多劑量包裝制劑的包裝裝量，如，每瓶的片數(shù)，每支

的克數(shù)，每瓶的毫升數(shù)，等。

（2）變更液體/半固體制劑（吸入制劑、注射劑、眼用制劑除外）、

無菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。如，口服

液體藥用聚丙烯瓶變更為口服液體藥用聚酯瓶，等。

（3）變更非無菌固體制劑的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型的

下列情形：如，泡罩包裝、瓶裝、袋裝等之間的變更，雙鋁泡罩變更

為鋁塑泡罩，等。

（4）變更注射劑的包裝材料和容器的供應(yīng)商、尺寸和/或形狀。

2、研究驗證工作

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后的包

裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究，進行包材

的等同性/可替代性研究。

（3）酌情進行包材相容性研究。對于密封件的變更還應(yīng)開展包

裝密封性研究。

（4）進行包裝工藝驗證。對于無菌產(chǎn)品，必要時進行無菌/滅菌

工藝驗證。

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（5）對變更后1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（6）對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提

供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進

行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。根據(jù)變更情況，酌情進

行使用中穩(wěn)定性研究。

（三）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更吸入制劑、注射劑、眼用制劑的包裝材料和容器的材

質(zhì)和/或類型。如，三層共擠輸液袋變更為五層共擠輸液袋，聚丙烯

輸液瓶變更為直立式聚丙烯輸液袋，鈉鈣玻璃輸液瓶變更為五層共

擠輸液袋。

（2）變更吸入制劑定量給藥裝置的供應(yīng)商、尺寸和/或形狀。

（3）去除對藥品提供額外保護的次級包裝（如，高阻隔性外袋）。

（4）變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風(fēng)險度提高的新用途的包裝

材料和容器。

（5）變更納入登記管理的包裝材料和容器，變更后的包裝材料

和容器尚未登記或登記狀態(tài)為I。

2、研究驗證工作

（1）說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后的包

裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對比研究，進行包材

40

的等同性/可替代性研究。

（3）酌情進行包材相容性研究。對于密封件的變更還應(yīng)開展包

裝密封性研究。對于定量給藥裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點

進行相應(yīng)的研究，證明變更后給藥劑量準(zhǔn)確性不低于變更前。

（4）進行包裝工藝驗證。對于無菌制劑，必要時進行無菌/滅菌

工藝驗證。

（5）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

的規(guī)定。

（6）對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性研究，申請時提

供3～6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行

比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。根據(jù)變更情況，酌情進行

使用中穩(wěn)定性研究。

十、變更有效期和貯藏條件

藥品有效期和貯藏條件變更可能包含以下幾種情況：①延長有效

期；②縮短有效期；③嚴格貯藏條件；④放寬貯藏條件。變更可能只

涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。

（一）中等變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）延長藥品有效期

有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果。延長藥品有效期不應(yīng)

超過長期穩(wěn)定性試驗已完成的時間。

41

（2）縮短藥品有效期

此類變更不包括因藥品的生產(chǎn)或穩(wěn)定性出現(xiàn)問題而要求縮短藥

品有效期。

2、研究驗證工作

（1）說明變更后的有效期及變更原因。

（2）提供三批樣品的長期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)。

（二）重大變更

1、變更情況

此類變更包括但不限于以下情形：

（1）變更藥品貯藏條件。

（2）由于藥品的生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的

包裝材料和容器等方面的變更導(dǎo)致的有效期變更。

2、研究驗證工作

（1）說明變更后的貯藏條件和/或有效期，研究說明變更的原因。

（2）按照確定的穩(wěn)定性試驗方案，對三批樣品進行穩(wěn)定性考察，

提供3～6個月的穩(wěn)定性研究資料。

十一、增加規(guī)格

本指導(dǎo)原則涵蓋的增加規(guī)格，是指片劑/膠囊劑等單劑量藥品的

主藥在單劑量處方中的標(biāo)示量、注射劑的單劑量包裝中主藥標(biāo)示量/

濃度、非無菌半固體制劑/口服溶液劑/滴眼劑等制劑的處方中藥物濃

度的改變。新增規(guī)格應(yīng)為原研藥品增加的新規(guī)格或仿制藥增加目前原

研藥品/參比制劑已有的規(guī)格，同時不得改變藥品原批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、用

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法用量或者適用人群等。增加規(guī)格均屬于重大變更。

增加規(guī)格應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，應(yīng)有合理、科學(xué)的依據(jù)。

總體上，增加規(guī)格一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)，不得大于

單次用藥的最高劑量，或?qū)Τ扇擞盟巵碚f不得小于成人單次用藥的最

低劑量。

對于非無菌半固體制劑/口服液體劑/滴眼劑等制劑的多劑量包裝

變更為單劑量包裝也按增加規(guī)格申報。

研究驗證工作：

1、說明變更的具體情況和原因。

2、對新增規(guī)格進行處方研究、工藝研究和/或驗證，并與變更前

規(guī)格進行對比。對于無菌制劑，還需進行無菌/滅菌工藝驗證。

3、提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

4、對變更規(guī)格前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點比較變更前

后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則

的要求。