藥物化學(xué) 第一章 緒論課件

藥物化學(xué)

(MedicinalChemistry)

藥物化學(xué)第一章緒論主要內(nèi)容藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的名稱(通用名、化學(xué)名）藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)改造藥物的合成新藥設(shè)計(jì)及研究思路及發(fā)展方向藥物化學(xué)第一章緒論第一章緒論（Introduction）藥物化學(xué)的定義藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容藥物化學(xué)發(fā)展的動(dòng)力藥物化學(xué)的起源與發(fā)展藥物的研究與開發(fā)藥物的命名藥物化學(xué)第一章緒論藥物化學(xué)的定義藥物的分類：天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）合成藥物基因工程藥物藥物的化學(xué)本質(zhì)：化學(xué)元素組成的化學(xué)品定義：它們是人類用來(lái)預(yù)防、診斷、治療疾病，或?yàn)榱苏{(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的特殊化學(xué)品。藥物化學(xué)第一章緒論化學(xué)科學(xué)是闡明藥物內(nèi)在本質(zhì)的科學(xué)，生命科學(xué)（包括解剖學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等）是解釋藥物作用的理論及臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的科學(xué)。藥物化學(xué)就成為連接化學(xué)與生命科學(xué)，并使其融合為一體的交叉學(xué)科。藥物化學(xué)第一章緒論“藥物化學(xué)”是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。---------彭司勛藥物化學(xué)進(jìn)展藥物化學(xué)第一章緒論藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、與此相聯(lián)系的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性狀況。分子水平上解釋藥物及具有生理活性化合物的作用機(jī)理；闡明藥物與受體之間的相互作用；藥物進(jìn)入體內(nèi)后的生物效應(yīng)、毒副作用及藥物進(jìn)入體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化。研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系4.

通過(guò)新化學(xué)實(shí)體（NCE）創(chuàng)制可用于臨床的新藥。藥物化學(xué)第一章緒論藥物化學(xué)發(fā)展的動(dòng)力探索、研究發(fā)現(xiàn)新的高效低毒的藥物新疾病的出現(xiàn)現(xiàn)有藥物耐藥性的增加藥物化學(xué)第一章緒論藥物化學(xué)的起源與發(fā)展19C初從阿片中提取了嗎啡，從古柯葉中提取了可卡因——提供了基礎(chǔ)19C中期有機(jī)化學(xué)的發(fā)展開始了從有機(jī)化合物中尋找活性物質(zhì)。1899年，阿司匹林的上市——形成的標(biāo)志20C初-60年代飛速發(fā)展藥物化學(xué)第一章緒論藥物研究與開發(fā)傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式新化合物的設(shè)計(jì)及合成現(xiàn)有有機(jī)化合物體內(nèi)外動(dòng)物模型進(jìn)行進(jìn)一步藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾臨床試驗(yàn)藥物今后發(fā)現(xiàn)新藥將趨向依據(jù)配體-受體模型研究的結(jié)構(gòu)藥物化學(xué)第一章緒論新藥發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性為主→理論指導(dǎo)下的藥物設(shè)計(jì)今后生物活性物質(zhì)與分子靶間的相互作用的生物化學(xué)途徑（配體——受體模型研究）20世紀(jì)90年代初組合化學(xué)21世紀(jì)經(jīng)驗(yàn)式普篩→組合化學(xué)與合理設(shè)計(jì)相結(jié)合藥物化學(xué)第一章緒論藥物的命名通用名：不能取得專利及行政保護(hù)化學(xué)名商品名：藥物化學(xué)第一章緒論有固定名稱的芳雜環(huán)藥物化學(xué)第一章緒論藥物化學(xué)第一章緒論無(wú)固定名稱的稠合雜環(huán)可以選擇含有特定名稱的雜環(huán)作為母體基本環(huán)，并按其衍生物命名。[]中被并的母環(huán)用a、b……編號(hào)，對(duì)并環(huán)則用其自身的阿拉伯?dāng)?shù)目號(hào)碼，或不用編號(hào)，eg：苯藥物化學(xué)第一章緒論確定基本環(huán)的原則1.苯環(huán)與雜環(huán)并合時(shí)，含環(huán)數(shù)最多，有特定名稱的雜環(huán)為基本環(huán)，藥物化學(xué)第一章緒論2.所含的環(huán)比較大的組分為基本環(huán)藥物化學(xué)第一章緒論3.含雜原子數(shù)最多的組分藥物化學(xué)第一章緒論4.含雜原子種數(shù)最多的組分藥物化學(xué)第一章緒論5.含環(huán)數(shù)目最多的組分藥物化學(xué)第一章緒論6.含相同數(shù)目的同種雜原子并有同樣大小環(huán)時(shí)，則把稠合前雜原子編號(hào)較低者作為基本環(huán)。藥物化學(xué)第一章緒論7.當(dāng)雜原子不止一種時(shí)，按O、S、Se、Te、N、P、As、Sb、Si……順序，選先行列出的雜原子含量最多的組分。藥物化學(xué)第一章緒論8.如果有一個(gè)雜原子占據(jù)了一個(gè)稠合位置，則稠合的兩個(gè)組分環(huán)都應(yīng)當(dāng)視作含有該雜原子來(lái)命名藥物化學(xué)第一章緒論稠環(huán)烴稠邊位置的表示方法1.母體各邊按原環(huán)系編號(hào)的順序，將各邊標(biāo)以a\b\c\d……..2.取代部分根據(jù)原環(huán)系正常編號(hào)順序，將各原子標(biāo)以1、2、3………3.命名時(shí)，將取代部分的數(shù)字列在前，母體部分字母列在后，數(shù)字和字母之間用“-”相連，并用[]括上，置于取代名稱和母體名稱之間。藥物化學(xué)第一章緒論4.稠合處的數(shù)字順序，按母體定位字母順序?yàn)闇?zhǔn)，方向相同時(shí)數(shù)字從小到大，相反時(shí)，則數(shù)字從大到小。5.稠合后環(huán)系另行編號(hào)藥物化學(xué)第一章緒論額外氫的標(biāo)明方法當(dāng)兩個(gè)或兩個(gè)以上具有最大數(shù)目非累積雙鍵的異構(gòu)稠合母環(huán)可使用同一名稱，而此名稱又可以用標(biāo)出一個(gè)或數(shù)個(gè)H原子（即額外氫）在式中所占位置的方法予以肯定時(shí)，則可以在名稱中注上一個(gè)位碼，位碼后附上斜體大寫H來(lái)標(biāo)明額外氫，從而命名各異構(gòu)體。藥物化學(xué)第一章緒論藥物化學(xué)第一章緒論稠環(huán)烴加氫化合物的命名1.部分不是芳香烴的稠環(huán)烴，可以看作是芳香環(huán)烴的加氫物來(lái)命名，并在名稱前面標(biāo)出氫化的位次，必要時(shí)標(biāo)記出幾氫化，即若干氫化某芳烴。2.當(dāng)有選擇余地時(shí)，則將加氫原子給以盡可能低的編號(hào)藥物化學(xué)第一章緒論2.完全飽和的稠環(huán)烴，命名方法與部分飽和稠環(huán)烴相同。即當(dāng)芳香母核已有特定名稱，就可以在芳香母核名稱前加若干“氫化”而完成命名。藥物化學(xué)第一章緒論四、稠環(huán)烴的編號(hào)1.結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的單環(huán)烴和有特定名稱的稠環(huán)烴均采用固定編號(hào)法，它們衍生的雜環(huán)，也沿用固定編號(hào)，編號(hào)一般自右上方第一個(gè)環(huán)最上方的自由角開始，按順時(shí)針進(jìn)行，在可能情況下，給雜原子和額外氫以最小的編號(hào)，稠邊原子不編號(hào)。藥物化學(xué)第一章緒論2.稠環(huán)上C原子的編號(hào)稠邊上共用C原子的編號(hào)，按順時(shí)針的順序，取緊挨著前面的最高位次為它的位次，并分別用a，b標(biāo)示。稠邊C原子的編號(hào)，也同樣要遵循最低系列編號(hào)的原則。藥物化學(xué)第一章緒論3.有些雜環(huán)是有特定名稱，那就用其特定名稱，沒有特定名稱的雜環(huán)，將其看作是碳環(huán)母核中C原子被雜原子置換后的衍生物來(lái)命名，用“雜”字作介詞。藥物化學(xué)第一章緒論第十三章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)第一節(jié)藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)1）藥物作用的生物靶點(diǎn)2）藥物作用的體內(nèi)過(guò)程3）理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響4）藥物立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響5）藥物受體相互作用藥物化學(xué)第一章緒論藥物的分類非特異性結(jié)構(gòu)藥物：藥理作用受理化性質(zhì)影響特異性結(jié)構(gòu)藥物：通過(guò)與受體生物大分子結(jié)合藥物化學(xué)第一章緒論藥物作用的生物靶點(diǎn)受體酶離子通道核酸其它藥物化學(xué)第一章緒論藥物作用的體內(nèi)過(guò)程藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的三個(gè)階段：藥劑相（PharmaceuticalPhase）藥物動(dòng)力相（動(dòng)力學(xué)時(shí)相）（PharmacokineticPhase）藥效相（藥效學(xué)時(shí)相）（PharmacodynemicPhase）藥物化學(xué)第一章緒論藥物作用過(guò)程的三個(gè)階段過(guò)程分類藥劑相藥物動(dòng)力相藥效相發(fā)生的過(guò)程（藥物的變化）藥物的釋放吸收、分布、和消除（代謝和排泄）藥物－受體在靶組織的相互作用研究目的優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應(yīng)Absorption；Distribution；Metabolism；Excretion藥物化學(xué)第一章緒論一、動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)→理化性質(zhì)→藥物動(dòng)力學(xué)行為→吸收、分布、蛋白結(jié)合、腎排泄、重吸收、肝腸循環(huán)、代謝范疇：藥物從用藥部位經(jīng)隨機(jī)運(yùn)行達(dá)到最終作用部位的全過(guò)程。藥物化學(xué)第一章緒論藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物化學(xué)第一章緒論理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)：溶解度、分配系數(shù)、電離度、電子等排、官能團(tuán)間距、和立體化學(xué)影響的過(guò)程：吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)最終影響藥效藥物化學(xué)第一章緒論藥物的吸收

藥物的溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥物吸收的影響藥物的解離度對(duì)藥物吸收的影響藥物化學(xué)第一章緒論藥物的分配系數(shù)對(duì)藥物吸收的影響分配系數(shù)P（Partitioncoefficient）：藥物的親脂性和親水性的相對(duì)大小主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素；親水性：氨基、羧基、羥基如增加X，lgP增加4~

20倍；增加CH2，lgP增加2

~

4倍；引入OH，lgP下降5~

150倍。

藥物化學(xué)第一章緒論藥物的解離度對(duì)藥物吸收的影響藥物化學(xué)第一章緒論pH分配假說(shuō)

（Handerson公式）藥物化學(xué)第一章緒論弱酸(堿)在不同pH值時(shí)分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91藥物化學(xué)第一章緒論結(jié)論弱酸外界pH低于pKa2個(gè)單位，則該藥99％為分子態(tài)，沉淀完全外界pH高于pKa2個(gè)單位，則該藥99％為離子態(tài)，溶解完全弱堿外界pH低于pKa2個(gè)單位，則該藥99％為離子態(tài)，溶解完全外界pH高于pKa2個(gè)單位，則該藥99％為分子態(tài)，沉淀完全藥物化學(xué)第一章緒論由Handerson公式得出的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律胃中pH為1~1.5，故多數(shù)弱酸性藥物（pKa3~7.5）在胃中以分子態(tài)存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa3.5）為弱酸，在胃中99%以分子態(tài)存在，故只在胃中吸收；腸道pH為7~8，故多數(shù)弱堿性藥物（pKa7.5~10）在腸道吸收。如可待因（pKa8.0），胃中多以離子態(tài)存在而不吸收，只在腸道吸收；酸堿性很弱的藥物或中性分子，在體內(nèi)多以非離子型存在，故易吸收而產(chǎn)生全身作用；而季銨堿或兩性藥物，在胃腸道不易吸收，故一般作為胃腸道用藥或外用。藥物化學(xué)第一章緒論酸（堿）性藥物的生物活性與環(huán)境pH的關(guān)系藥物化學(xué)第一章緒論體液pH的影響生理情況下，細(xì)胞內(nèi)外液pH稍有差別，細(xì)胞內(nèi)液pH7.0，細(xì)胞外液pH7.4，因此弱酸性藥物在細(xì)胞外液解離增多，易導(dǎo)致自胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)。弱堿性藥物則相反。臨床上有利用此性質(zhì)促使某些弱酸性藥物加速排泄。如巴比妥類藥物中毒，可口服NaHCO3

使血液和體液堿化，可加速巴比妥類由腦細(xì)胞向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而自尿液排泄。藥物化學(xué)第一章緒論藥效學(xué)時(shí)相藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物化學(xué)第一章緒論藥物－受體相互作用的第一步是形成藥物－受體復(fù)合物，這一復(fù)合物可被藥物與受體之間形成的各種共價(jià)鍵、非共價(jià)鍵穩(wěn)定下來(lái)，然后才發(fā)揮作用。藥物化學(xué)第一章緒論內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy）激動(dòng)劑：結(jié)合穩(wěn)定且具有較大的內(nèi)在活性拮抗劑：結(jié)合穩(wěn)定但沒有內(nèi)在活性部分激動(dòng)劑：結(jié)合穩(wěn)定具有較小的內(nèi)在活性藥物化學(xué)第一章緒論影響藥效強(qiáng)弱的因素：一為內(nèi)在活性，二為受體數(shù)量。當(dāng)受體數(shù)量減少，內(nèi)在活性較低的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的作用降低得更明顯。

藥物化學(xué)第一章緒論藥物與受體相互作用的立體效應(yīng)立體因素光學(xué)異構(gòu)（Opticalisomerism）幾何異構(gòu)（Geometricisomerism）構(gòu)象異構(gòu)（Conformationalisomerism）藥物化學(xué)第一章緒論光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響

（Opticalisomerism）具有同等的活性強(qiáng)度活性強(qiáng)弱不同活性截然相反呈現(xiàn)不同類型的活性藥物化學(xué)第一章緒論幾何異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響

（Geometricisomerism）藥物化學(xué)第一章緒論構(gòu)象異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響

（Conformationalisomerism）藥物化學(xué)第一章緒論藥物化學(xué)第一章緒論具有同等的活性強(qiáng)度返回藥物化學(xué)第一章緒論活性強(qiáng)弱不同返回藥物化學(xué)第一章緒論呈現(xiàn)不同類型的活性返回藥物化學(xué)第一章緒論第二節(jié)新藥開發(fā)的基本途徑與方法新藥創(chuàng)制的4個(gè)過(guò)程：生物靶點(diǎn)的選擇檢測(cè)系統(tǒng)的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化藥物化學(xué)第一章緒論先導(dǎo)化合物

（Leadcompound）定義：通過(guò)各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化合物。缺點(diǎn)：藥效不強(qiáng)；特異性不高；藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理；毒性較大。優(yōu)化（Leadoptimization）：對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造。藥物化學(xué)第一章緒論先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物中獲得由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)（即通過(guò)藥物代謝研究得到）以現(xiàn)有突破性藥物為先導(dǎo)化合物由組合化學(xué)和高通量篩選產(chǎn)生基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)藥物化學(xué)第一章緒論先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一般方法生物電子等排體法前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)藥物化學(xué)第一章緒論隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)返回藥物化學(xué)第一章緒論返回藥物化學(xué)第一章緒論天然產(chǎn)物中獲得返回藥物化學(xué)第一章緒論由藥物的副作用發(fā)現(xiàn)返回藥物化學(xué)第一章緒論基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)返回藥物化學(xué)第一章緒論生物電子等排

（Bioisosterism）定義： 凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)都稱為“生物電子等排體”。藥物化學(xué)第一章緒論經(jīng)典的電子等排體一價(jià)等排體二價(jià)等排體三價(jià)等排體四價(jià)等排體環(huán)內(nèi)相當(dāng)體-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3-O-,-S-,-NH--CH2-,-Se--Te--CH=,-N=-P=,-As=-Sb==C==N+=-O-,-S-,-NH--CH2--CH=CH-藥物化學(xué)第一章緒論非經(jīng)典的電子等排體可替代基團(tuán)：-O-,-S-,-NH-,-CH2-,-CH=CH-環(huán)與非環(huán)替