晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的合理治療選擇

晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的合理治療選擇主要內容晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療主要內容晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療個體化治療時代下NSCLC的診斷目標

盡可能找到驅動基因（降低未知型比例）MartinR,etal.Lancet2013;382:709-19Wadhwa,et.al.NatureReviewsClinicalOncology10,643–655(2013).基因/位點分子通路傳統(tǒng)檢測方法EGFR基因18-21外顯子突變EGFRARMS

PCR、桑格測序HER2基因20外顯子非移碼插入突變EGFR-HER2較難精準判斷ALK基因融合ALKFISH，IHC，qPCRMET14外顯子跳切ALK較難精準判斷MET基因擴增HGFRFISH，IHCROS1基因融合ROSFISH，IHC，qPCR2013-2015中國NSCLC患者EGFR檢測率及突變率MATQ42015IMSOncologyAnalyzerReportEGFR檢測率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能進行EGFR檢測中國EGFR突變型NSCLC患者比例中國NSCLC患者EGFR檢測率截止2015年近80%NSCLC患者為野生型或未知型患者Lee.etal.JAMA2014;311(14):1430-1437.0.11.01011.5710.906.8110.648.1211.676.5611.6611.4510.62100123851575271172011090767371069121752711918109109817561.24(0.94-1.64)2.85(2.05-3.98)0.50(0.25-0.97)1.25(0.88-1.78)1.42(0.82-2.47)2.07(1.58-2.71)0.56(0.28-1.13)1.39(1.06-1.82)1.45(1.09-1.94)1.96(1.37-2.78)1.41(1.10-1.81)INTEREST2008,2010IPASS2009,2011ML203222012

TITAN2012First-SIGNAL2012TORCH2012KCSG-LU08-012012TAILOR2013DELTA2013CTONG-08062013總體I2=79.1%;P<0.001數(shù)據(jù)來源TKI化療EGFR野生型，例數(shù)PFSHR(95%CI)傾向TKI傾向化療權重，%2014JAMA薈萃分析TKI治療野生型患者顯著增加41%的疾病進展風險一線“嘗試”EGFR-TKI顯著增加疾病進展風險NSCLC診治原則（指南推薦）：分子檢測后選擇治療方式1、GregoryA,etal.JournalofOncologyPractice2006;12::90-942、AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.3、NCCNGuideline2016V4.4、石遠凱等，中國肺癌雜志2016;19(1):1-14ASCO2016指南考慮用EGFRTKI進行一線治療的非小細胞肺癌患者應該進行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFRTKI還是一線使用化療藥物治療

ESMO2014指南進行個體化治療決定前應有足夠的組織材料進行組織學診斷和分子檢測在疾病進展時應考慮重新檢測應當系統(tǒng)檢測EGFR/ALK——在晚期非鱗非小細胞肺癌患者組織中進行標準檢測[I,A].NCCN2016指南對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標本鱗癌的治療強調了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出“多重/下一代測序項目應該包含這2個靶點的檢測”中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識2016版對于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌推薦進行EGFR/ALK檢測EGFR敏感突變陰性或突變狀況未知的患者，首選化療化療仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的標準一線治療方案對于EGFR突變狀態(tài)未知的東亞裔腺癌、不吸煙

患者，無論其體力狀態(tài)如何，可接受EGFR-TKINCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsianConsensusStatement.Non-SmallCellLungCancerV.1.2009.能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲益接受多線治療與僅接受一線治療相比生存期可延長16.3個月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.100例接受一線含鉑兩藥化療~75例

臨床獲益(DCR)~38例接受二線治療“觀察并等待”2-3個月僅50-60%患者能接受二線治療很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不能接受更多的治療SunJM,etal.JTC,2010StinchcombeTE,etal.JTO,2009如何最大化患者一線療效獲益？策略一：持續(xù)治療（即一線誘導+繼續(xù)維持治療）策略二：早二線治療（即一線誘導后換藥維持治療）QoLPFSOS一線誘導治療等待并觀察二線治療后續(xù)治療后續(xù)治療后續(xù)治療二線治療一線誘導治療繼續(xù)維持治療一線誘導治療早二線治療三PoleV.etal.AnnofOncol2014;25:1283-1293.PFS：顯著延長OS：可能延長QoL：持續(xù)改善與“早二線治療”相比，持續(xù)治療更有優(yōu)勢HR=0.70(0.56-0.88)P=0.0020.00.20.40.60.81.0OS0612182430時間(月)364248力比泰(n=325):中位15.5個月安慰劑(n=156):中位10.3個月PARAMOUNT：力比泰繼續(xù)維持JMEN：力比泰換藥維持1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9個月安慰劑(n-180)：中位14.0個月OS時間(月)HR=0.78(0.64-0.96)P=0.0191CappuzzoF,etal.LancetOncol2010;11:521–29.

Paz-AresL,etal.JClinOncol.

2013Aug10;31(23):2895-902.

持續(xù)治療（即一線誘導+繼續(xù)維持治療）可最大限度地利用有效的一線藥物避免換藥治療帶來的風險，可使后續(xù)治療有更多選擇PFSCaiHQ.etal.ClinLungCancer2013;14(4):333-41.薈萃分析顯示持續(xù)治療有改善生存獲益趨勢降低18%的死亡風險、降低46%的疾病進展風險OS持續(xù)治療即一線誘導+繼續(xù)維持治療NCCNGuidelinesV6.2015晚期野生型或未知型NSCLC優(yōu)選一線治療模式：持續(xù)治療（一線誘導+維持治療）2016NCCN指南持續(xù)治療(I類)vs.早二線治療(2B)2014ESMO專家共識持續(xù)治療(A級)vs.早二線治療(B級)NCCNGuideline2016V4.BesseB,etal.AnnOncol.2014Aug;25(8):1475-84.主要內容晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療非鱗NSCLC患者：力比泰/順鉑療效更優(yōu)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OS(非鱗癌)OS(鱗癌)2008年JMDB：首次證明NSCLC組織學類型與藥物療效相關JMIL-JMDB匯總人群中，力比泰治療非鱗癌療效更優(yōu)JMIL為橋接設計，JMIL研究本身不具有足夠的統(tǒng)計學效力檢測中國患者OS的顯著差異OS基于匯總數(shù)據(jù)集進行分析，包括JMIL中256例中國患者以及JMDB中1252例非鱗癌患者數(shù)據(jù)OS(JMIL-JMDB匯總數(shù)據(jù),ITT)總生存期（月）無事件發(fā)生概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0061218243036ACGCA/C

vsG/C校正HR(95%CI):0.87(0.77,0.98),p=0.023A/C中位(95%CI):11.76(10.68,13.01)G/C中位(95%CI):10.94(10.15,11.79)WuYL,etal.2013CSCO

健擇1250mg/m2

，第1天和第8天;順鉑75mg/m2

，第1天12個中心的256例中國隨機患者:非鱗狀NSCLCIIIB或IV期ECOGPS評分0或1既往未接受過化療1:1隨機分配力比泰500mg/m2，第1天;

順鉑75mg/m2

，第1天每3周為一個周期，最多6個周期主要終點：OS*次要終點：PFS、ORR、安全性等JMIL研究設計力比泰/順鉑一線治療非鱗癌耐受性優(yōu)勢顯著PujolJL,etal.Oralabstractpresentedat2012ESMO.Vienna,Austria.中性粒細胞減少p<0.001貧血(血紅蛋白)P=0.001血小板減少(血小板)P<0.001白細胞減少P=0.019患者(%)惡心P=0.004嘔吐p=1.0脫水(任何分級)P=0.075脫發(fā)

(任何分級)P<0.001疲乏P=0.143發(fā)熱性中性粒細胞減少P=0.002患者(%)3/4級非血液學毒性反應3/4級血液學毒性反應Overallsurvival(months)20105015CombinationchemotherapySCLCandNSCLCPlatinumdoubletsNSCLCE1594PlatinumdoubletswithPemetrexedNon-squamousNSCLCJMDBPemetrexedmaintenanceNon-squamousNSCLCPARAMOUNT16.9m11.8m8-10m6-8mPaz-AresL,etal.JClinOncol.

2013，10;31(23):2895-902.

PARAMOUNTPARAMOUNT：首次證明力比泰持續(xù)治療顯著改善非鱗患者療效獲益

一線治療僅治療4-6周期一線持續(xù)治療誘導治療+繼續(xù)維持治療16.9mvs14.0mP=0.01914.4mvs2.8mP＜0.001PARAMOUNT：力比泰持續(xù)治療不影響患者生活質量和體力狀態(tài)GridelliC.etal.JThoracOncol2012;7:1713-17210.90.80.70.60.70n=4450.73n=6820.75n=5830.76n=5220.77n=2650.78n=2410.80n=1600.79n=1490.80n=1080.78n=980.78n=480.80n=360.81n=660.81n=830.78n=1290.78n=13212341234567力比泰安慰劑平均指數(shù)評分*標度-0.59——+1.0力比泰/順鉑誘導治療周期數(shù)力比泰繼續(xù)維持治療周期力比泰繼續(xù)維持治療組與安慰劑組治療后ECOGPS改善/穩(wěn)定率相似(83.3%vs.87.5%)*EQ-5DU.K.人群為基礎指數(shù)評分體力狀態(tài)評分變化（繼續(xù)維持階段）患者百分比（%）PARAMOUNT：晚期非鱗NSCLC化療一線首選方案各指南一致推薦一線力比泰/順鉑誘導治療后力比泰繼續(xù)維持治療最高推薦強度：A級（或者I類）最強證據(jù)級別：I級1.KulkarniS,etal.JThoracOncol.2016Mar21.《中華腫瘤雜志》中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識2016版GregoryAM,etal.JOncolPrac.2016;12(1):90-94.NationalComprehensiveCancerNetwork?(NCCN?)2016V4ReckM,etal.AnnOncol.2014;25(8):1475-84.Meta分析顯示力比泰持續(xù)治療顯著改善晚期非鱗癌患者療效獲益SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.貝伐單抗持續(xù)治療可改善患者生存OS010 203040501.00時間(月)0.80.60.40.2貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(n=417)卡鉑/紫杉醇(n=433) 中位PFS12.3月vs

10.3月HR=0.79(95%CI:0.67–0.92)P=0.003ECOG45991.00.80.60.40.2061218243036OS時間

(月)貝伐單抗+卡鉑/紫杉醇(n=138)卡鉑/紫杉醇(n=138)中位OS24.3月vs17.7月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154BEYOND貝伐珠單抗持續(xù)給藥直至疾病進展(PD)JMIL:培美曲塞中國注冊臨床研究（入組時間2009.11~2010.10）培美曲塞+順鉑吉西他濱+順鉑R1:1最多6個周期PDPD中國大陸患者未化療IIIB/IV期NSCLC非鱗癌ECOGPS0–1貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑6個周期PD*紫杉醇+卡鉑1:1貝伐珠單抗單藥PD中國大陸患者未接受治療,晚期,IIIB/IVNSCLC非鱗癌ECOGPS0–1BEYOND：貝伐珠單抗中國注冊臨床研究（入組時間2011.5~2012.5)Wu,etal.LungCancer2014在開放標簽的貝伐珠單抗進展后階段患者可根據(jù)目前獲批二、三線藥物接受治療(僅適用于貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇組)Zhou,etal.APLCC2014中國人群的兩大III期臨床設計RBEYOND&JMIL：基線特征相似BEYONDJMIL特征Bev+Pac+CabPac+CabPem+CisGem+Cisn138138126130年齡,歲中位年齡575657.355.9年齡范圍

30–7523–7431-7932-77性別,%男性54565655女性46444445ECOGPS,%025202621175807479吸煙狀態(tài),%未吸煙/既往吸煙50565555吸煙者50444545組織學,%腺癌99989797大細胞癌1111混合細胞癌0122疾病分期,%復發(fā)3200IIIB671515IV91918585未知0100Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.n=133BEYONDORR翻倍提升！JMIL兩組ORR沒有差異n=121n=116n=136P>0.05P<0.0001ORRORR貝伐珠單抗聯(lián)合化療

相比其他單純化療ORR翻倍提升！Zhouetal.LancetOncol2011;Moketal.NEJM2009;Zhouetal.JClinOncol2015;33:2197-2204.Wuetal.LungCancer2014.Wuetal.2013WCLC.備受關注的問題兩種維持治療方案如何選擇？晚期非鱗NSCLC突變未知或野生ECOGPS0/1力比泰+順鉑q3w×4~6力比泰維持貝伐單抗維持一線誘導階段繼續(xù)維持階段紫杉醇+卡鉑+貝伐q3w×4~6

力比泰持續(xù)治療

貝伐單抗持續(xù)治療1008060402000369121618212427時間(月)PFS(%)Pem+Cb(n=182)：中位4.4個月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位5.5個月HR=1.06;95%CI=0.84-1.35；P=0.610ZinnerRG，JThoracOncol.2015;10(1):134-4210080604020006121824303642時間(月)OS(%)Pem+Cb(n=182)：中位10.5個月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位11.7個月HR=1.07;95%CI=0.83-1.36；P=0.615兩組PFS與OS結果相似沒有出現(xiàn)預期以外的毒性，兩組的毒性特征都代表了各自方案的特點，兩組耐受性良好依據(jù)一--PRONOUNCE研究

PARAMOUNT

vs.ECOG4599療效相似DomenicoGaletta,etal.ClinicalLungCancer2015,16(4):262-73中位PFS(月)95%CICP8.17.5-10.8CbTB8.36.1-11.506121824300.00.20.40.60.81.0月HRCPvsCbTB0.79(95%CI0.53-1.17)Log-rankP=0.24依據(jù)二--ERACLE研究（Ⅲ期）PARAMOUNT模式vs.ECOG4599模式PFS與OS一致中位OS(月)95%CICP14.010.5-20.3CbTB14.410.9-19.106121824300.00.20.40.60.81.0月HRCPvsCbTB0.93(95%CI0.60-1.42)Log-rankP=0.73力比泰組有更高比例患者接受繼續(xù)維持治療中位繼續(xù)維持治療周期數(shù)最長繼續(xù)維持治療周期數(shù)力比泰組接受繼續(xù)維持治療的最長周期數(shù)為32個周期分層因素:性別、吸煙狀態(tài)、隨機時的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗N=125例

B組:貝伐珠單抗+力比泰

N＝128例貝伐珠單抗b

+力比泰b+順鉑bn=376例根據(jù)RECISTc標準的CR/PR/SD一線誘導4個周期

q3wRPD繼續(xù)維持治療q3w直至PD隨訪N=253例主要終點:PFSBarlesiF,etal.AnnOncol.

2014Feb27.Bev+Pem維持中位PFS：10.2個月Bev維持中位PFS：6.6個月HR(95%CI)=0.58(0.45-0.76)P<0.0001月PFS0612183000.20.40.60.81.024自誘導起的PFS自誘導起的OSBev+Pem維持中位OS：19.8個月Bev維持中位OS：15.9個月HR(95%CI)=0.88(0.64-1.22)P=0.32月OS0612182400.20.40.60.81.0303642AVAPERL：力比泰聯(lián)合貝伐單抗PointBreak*貝伐珠單抗聯(lián)用培美曲塞的III期研究:主要終點:OS次要終點:ORR,疾病控制率,PFS,TTP,安全性,QoL,藥代動力學,轉化性研究1.PatelJ,etal.JClinOncol.2013;31:4349-4357.既往未治療

IIIB或IV期

非鱗狀NSCLC

(n=900)貝伐珠單抗

15mg/kg

+培美曲賽

q3w4周期R治療至PD1:1貝伐珠單抗

15mg/kgq3w治療至PD貝伐珠單抗

15mg/kgq3w

+卡鉑

+培美曲賽貝伐珠單抗15mg/kgq3w

+卡鉑

+紫杉醇分層因素疾病分期、可測量、ECOG評分、性別PI:JPatel研究設計PointBreak*貝伐珠單抗聯(lián)用培美曲塞的III期研究1.PatelJ,etal.JClinOncol.2013;31:4349-4357.療效(含)貝伐珠單抗維持治療中位OS(月)無貝伐珠單抗維持治療Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:PFS,ORR,safety,pharmacokinetics,biomarkers1LNSCLCstageIIIBorIV

(n=1,282)Avastin15mg/kgAvastin15mg/kg+PemetrexedPD4cyclesRandomise1:1:1Avastin15mg/kg

+carbo/pacliPDPDPemetrexedE5508：力比泰聯(lián)合貝伐單抗納入分析2005-2015發(fā)表的29項研究，共5890例患者A+紫杉vsA+非紫杉2767例vs.3123例貝伐搭配伙伴分析（2015JTOMETA）JThoracOncol.2015;10:1142–1147PFSOS生存分析：ORR、PFS、OSA+紫杉vsA+非紫杉均可以使患者獲益但沒有顯著性差異2015JTOMETAJThoracOncol.2015;10:1142–1147ORRP=0.65P=0.06P=0.5P=0.61P=0.59P=0.40P=0.5P=0.66P=0.50P=0.03貝伐珠單抗亞洲人群一線治療療效趨于一致

中位PFS/TTP(月)1050SAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)JapanJO19907BEYONDPFS≈9個月ORR/DCRSAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)JapanJO19907BEYONDDCR≈95%中位OS(月)20100SAiL

ChinaAVAiL

Asian

(15mg/kg)AVAiL

Asian

(7.5mg/kg)OS≈23個月BEYONDJapanJO19907ORR≈50%WJOG5208L：

奈達鉑(Nedaplatin)

+Docvs.順鉑+DocTakehitoShukuya,2015ASCOabstract8004主要研究終點OS

PFS安全性WJOG5208L：缺陷與爭議研究初步設計入組患者250例，但中期分析時將患者數(shù)增加到350例，最終結果統(tǒng)計學差異值得思考（增加100例）患者基線：ND組較CD組入組更多的0分患者ND組較CD組的PFS僅延長0.4月，但OS延長2.2月，主要來自于三、四線患者接受治療比例的差異ND(N=177)CD(N=172)PS0，%45.836.61，%54.5263.4ND(N=177)(%)CD(N=172)(%)2線治療78.076.73線治療53.740.14線治療27.725.0SetoT,etal.2015WCLCAbstractORAL01.01.(+10%)主要內容晚期野生型或未知型非鱗NSCLC一線治療模式診治原則優(yōu)選一線治療模式晚期野生型或未知型非鱗NSCLC藥物選擇晚期野生型或未知型非鱗NSCLC的未來治療Checkmate057:Nivolumab

VS多西他賽治療晚期非鱗NSCLC研究設計R多西他賽

75mg/m2q3wN=290Nivolumab3mg/kgIVq2wN=2922012.10-2013.12IIIB/IV非鱗NSCLC先前接受過治療的患者的腫瘤標本需進行PD-L1檢測先前接受過含鉑雙藥化療先前接受過培美曲塞/貝伐單抗/厄洛替尼維持治療的患者可入組先前接受過TKI治療的患者允許檢測ALK易位或EGFR突變狀態(tài)ECOGＰS評分0-1N=582主要終點：OS次要終點：ORRPFS安全性根據(jù)PD-L1表達情況預測治療療效12W后疾病癥狀改善情況NEnglJMed2015;373:1627-39.NEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究結果：OS和PFSOSPFSNEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究結果：有效率多西他賽NEnglJMed2015;373:1627-39.Checkmate057研究結果：不同亞組分析患者的ＯSNEnglJMed2015;373:1627-39.SupplementaryAppendixCheckmate057:PD-L1不同表達豐度為評估標準患者的PFSNivo單抗NEnglJMed2015;373:1627-39.SupplementaryAppendixCheckmate057:PD-L1不同表達豐度為評估標準患者的OSTheORRandmOSare31%and17.2monthsinPD-L1positive(≥1%)patientswhileonly9%and10.4monthsinPD-L1negative(<1%)Patients.PD-L1expressionispredictiveofbenefitwithnivolumab.Nivo單抗BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr90252016ASCO9025:Nivolumab

VS多西他賽

治療晚期NSCLCCheckMate017/0572年的數(shù)據(jù)更新RPD/toxicityPD/toxicity晚期鱗狀NSCLC

CheckMate017(n=272)晚期非鱗

NSCLCCheckMate057(n=582)

多西他賽

75mg/m2q3wNivolumab3mg/kgq2w?OS? ORR,PFS,安全性，

根據(jù)PD-L1表達狀態(tài)評估患者療效

生活治療

主要終點：次要終點：研究設計CheckMate017(SQNSCLC)和CheckMate057(non-SQNSCLC)2年后的OS和PFS（最少隨訪時間2年）100CheckMate017 Che80Nivolumab %601-yrO1-yrOS=42%

Docetaxel S,O402-yrOS=22%

1-yrOS=36%20=5%2-yrO012 18 24 30 3639 0 6 12Time(months) T100CheckMate017 Che80%60Nivolumab S,Docetaxel PF401-yrPFS=21% 1-yrP2-yrPFS=16%

201-yrPFS=7%2-yrPFS=NS

1-yrPFS=5%OSPFSOS,

%1008060402001-yrOS=24%2-yrOS0 6PFS,

%12 18 24 30 3639Time(months)10080604020006DocetaxelNivolumabS=10%18 24 30ime(months)3639ckMate05712 18 24 30Time(months)0063639ckMate057S=51%2-yrOS=25%FS=19%2-yrPFS=12%2-yrPFS=1%NC：notcalcuable(隨訪到該時間點時已無患者)BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr9025CheckMate017(2LSQ):2yrOSrate22vs5%2yrPFSrate16%vsNSCheckMate057(2LNSQ):2yrOSrate25vs10%2yrPFSrate12vs1%BarghaeiH,etal.JClinOncol2016;34(suppl)

:2016ASCOabstr9025OS（%）29229010810112312395868679總人群＜1%≥1%≥5%≥10%HR0.750.910.620.480.4395%CI（0.63,0.91）（0.67,1.22）

（0.47,0.83）（0.43,0.68）（0.30,0.62）CheckMate057(non-SQNSCLC)：根據(jù)PD-L1表達評估患者2年的OS率NEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001:Pembrolizumab治療晚期NSCLCPembrolizumab495名晚期NSCLC患者182名training組313名validation組171先前接受過治療223先前接受過治療90先前未接受過治療11先前未接受過治療PanelA：≤1%PanelB：1%~49%PanelC：≤50%NSCLC的表達情況：分3類RPD/毒性/otherPD/毒性/other晚期

NSCLC?先前經(jīng)治/未接受治療者均可入組PD-L1（+）

TPS≥1%由

IHC法檢測

(22C3抗體)(n=550)Pembrolizumab10mg/kgq2wStratification? PD-L1TPS1–49%vs.≥50%次要終點Pembrolizumab2mg/kgq3w主要終點

OS,PFS

ORR,DOR,由PD-L1表達探索療效

PD/毒性/otherPembrolizumab10mg/kgq3w研究設計KEYNOTE-001:Pembrolizumab治療晚期NSCLCPembrolizumabproportionscore(PS)所有人群（356名）NEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001的PFS：PS＞50%的患者PFS獲益更佳先前接受過治療的患者（294名）先前未接受過治療的患者（62）名）PS＞50%的患者中位PFS：A所有人群：6.3個月(95%CI,2.9to12.5),B先前接受過治療組：6.1個月(95%CI,2.1to12.5）,C先前未接受過治療組：12.5個月(95%CI,2.4to12.5)PembrolizumabNEnglJMed2015;372:2018-28.KEYNOTE-001的PFS：PS＞50%的患者OS獲益更佳所有人群（356名）先前接受過治療的患者（294名）先前未接受過治療的患者（62）名）PS＞50%的患者中位OS：A所有人群：

未達到(95%CI,13.7月to未達到),B先前接受過治療組：

未達到(95%CI,9.3月to未達到）,C先前未接受過治療組：

未達到(95%CI,未達到to未達到)PD-L1表達＞50%的患者，PFS和OS明顯獲益，或可成為pembrolizumab治療晚期NSCLC療效預測指標。先前未接受過治療的患者先前接受過治療的患者OS先前未接受過治療的患者先前接受過治療的患者PFSHuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr90262016ASCO報道KEYNOTE-001研究OS和PFS隨訪更新結果HuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr90262016ASCO報道KEYNOTE-001ORR更新結果TPS：tumourproportionscoreKEYNOTE-001主要研究結果及結論在PD-L1(+)先前經(jīng)治或未接受治療的NSCLC中，

Pembrolizumab治療可使患者OS顯著獲益研究數(shù)據(jù)表明，PD-L1表達可作為Pembrolizumab治療的預后生物標記物

在PD-L1（+）(TPS≥1%)NSCLC中，Pembrolizumab治療可使患者獲益先前未接受治療

vs先前接受過治療的患者:

mOS（月）:

22.1vs.10.6months

18-monthOS率:

58.2vs.36.6%

24-monthOS率:

44.5vs.30.4%HuiR,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr9026PembrolizumabKEYNOTE-010:PembrolizumabVS多西他賽治療先前經(jīng)治PD-L1（+）晚期NSCLC——探究療效RStratification? PD-L1TPS1–49%vs.≥50%晚期

NSCLC經(jīng)兩線含鉑雙藥化療治療進展后的患者PD-L1TPS≥1%經(jīng)

IHC檢測

(22C3抗體)(n=1033)多西他賽75mg/m2q3w(n=343)Pembrolizumab2mg/kgq3w(n=344)主要終點

OS,PFS次要終點ORR,根據(jù)PD-L1表達評估療效Pembrolizumab

10mg/kgq3w(n=346)PD/毒性/otherLancet2016;387:1540–50Lancet2016;387:1540–50KEYNOTE-010的PD-L1（+）患者的OS和PFSTPS≥50%的人群所有人群OSPFSTPS≥50%的人群所有人群中位PFSP2mg：10.4月，p=0·0008P10mg：12.7月，p<0·0001多西他賽:8.5月P2mg：14.9月，p=0·0002P10mg：17.3月，p<0·0001多西他賽:8.2月P2mg：5月，p=0·0001P10mg：5.2月，p<0·0001多西他賽:4.1月P2mg：3.9月P10mg：4月多西他賽:4月TPS：tumourproportionscore2016ASCO報道KEYNOTE-010PD-L1表達與OS的關系BaasP,etal.JClinOncol2016;34(suppl):2016ASCOabstr9015OS,

%A100806040200

Pembrolizumab0510 15 20Time(months)25Median,mo(95%CI) HR(95%CI)9.7(8.9,11.6) 0.74(0.68,0.98)8.6(8.9,11.6) –DocetaxelOS,

%B100806040200

Pembrolizumab0510 15Time(months)2025Median,mo(95%CI)HR(95%CI)9.8(8.8,12.6)0.88(0.61,1.46)Docetaxel9.9(7.6,14.7)–OS,

%C1008060402000510 15Time(months)2025HR(95%CI)

Pembrolizumab16.8(10.0,117.8)0.68(0.38,0.96)Docetaxel8.2(6.8,14.0)–OS,

%D1008060402000510 15Time(months)2025Median,mo(95%CI)HR(95%CI)Pembrolizumab16.6(11.2,NR)0.61(0.38,0.73)Docetaxel8.2(6.8,10.9)–Median,mo(95%CI)TPS：1–24%TPS：25–49%TPS：50–74%TPS：75–100%

POPLAR研究:AtezolizumabVS多西他賽治療先前經(jīng)治晚期NSCLC開放性、II期對照臨床研究Lancet2016;387:1837–46RPD/toxicityPD/toxicity2013.8.5-2014.3.3113個國家，61個中心先前接受過以鉑類為基礎的化療藥發(fā)生進展的NSCLCECOGPS0-1

(n=582)

多西他賽

75mg/m2q3wAtezolizumab1200mg

，IV研究設計(n=142)(n=135)主要終點

治療總人群和PD-L1亞組患者都OS探索性分析

生物標記物Lancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞PD-L1的表達情況Lancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:總人群的OS和PD-L1不同亞組患者的OS

Median12?6monthsMedian9?7months不良事件發(fā)生率對比Lancet2016;387:1837–46POPLAR研究中:PD-L1不同亞組患者的OS

Atezolizumab多西他賽腫瘤細胞PD-L1表達分層情況：TC3≥50%,TC2≥5%and<50%,TC1≥1%and<5%,andTC0<1%)腫瘤浸潤性免疫細胞PD-L1表達分層情況：IC3≥10%,IC2≥5%and<10%,IC1≥1%and<5%,andIC0<1%).與多西他賽組相比，At