細(xì)菌耐藥與抗菌藥物的合理應(yīng)用課件

細(xì)菌耐藥

與抗菌藥合理應(yīng)用抗菌藥物種類及其作用機(jī)理

抗菌藥物作用機(jī)制葉酸氨基糖苷類四環(huán)素紅霉素氯霉素克林霉素多粘菌素喹諾酮類利福霉素類164352DNARNA核糖體青霉素類青霉素G半合成青霉素類半合成耐酶青霉素半合成廣譜青霉素復(fù)合青霉素青霉素G的抗菌譜與適應(yīng)癥抗菌譜適應(yīng)癥葡萄球菌瘡、癰、癤子、敗血癥等鏈球菌猩紅熱、中耳炎、扁桃體炎等肺炎球菌肺炎

腦膜炎球菌腦膜炎淋球菌淋病白喉?xiàng)U菌白喉破傷風(fēng)桿菌破傷風(fēng)炭疽桿菌炭疽壞疽桿菌氣性壞疽

螺旋體梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病放線菌放線菌病耐酸青霉素青霉素V(penicillinV)Grampositive(S.pneumoniae,enterococcus)耐酶青霉素類苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)雙氯西林(dicloxacillin)S.aureus廣譜青霉素氨芐西林(ampicillin)阿莫西林(amoxicillin)匹氨西林(pivampicillin)抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類羧芐西林(carbenicillin)哌拉西林(piperacillin)呋芐西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)美洛西林(mezlocillin)P.aeruginosa,otherGNRsClearance:predominantlyrenal頭孢菌素類抗生素第一代：注射用：頭孢噻吩（cefalothin）頭孢唑啉（cefazolin）頭孢硫脒（cefathiamidine）頭孢替唑（Ceftezole）口服：頭孢氨芐（cefalexin）頭孢羥氨芐（cefadroxil）注射和口服用：頭孢拉定（cefradine）

(S.aureus,Streptococci)第二代：注射用：頭孢呋辛（cefuroxime）頭孢孟多（cefamandole）頭孢替安（cefotiam）頭孢尼西（cefonicid）頭孢雷特（ceforanide）口服：頭孢呋辛酯（cefuroximeaxetil）頭孢克洛（cefaclor）(H.influenzae,Moraxella)頭孢菌素類抗生素頭霉素類頭孢西丁(cefoxitin)頭孢美唑(cefmetazole)頭孢替坦(cefotetan)頭孢拉宗(cefbuperazone)頭孢米諾(cefminox)氧頭孢烯類拉氧頭孢(latamoxef)氟氧頭孢(flomoxef)?-lactams-?-lactamaseinhibitorcombinations阿莫西林-克拉維酸哌拉西林-他佐巴坦頭霉素類①抗需氧菌作用與頭孢菌素類似②對(duì)厭氧菌作用強(qiáng)③適用于需氧、厭氧的混合感染，如盆腔、腹腔、婦科感染常用品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢米諾頭孢菌素類抗生素的基本特點(diǎn)第一代第二代第三代第四代大多數(shù)G+G-，如葡萄、肺炎、鏈、淋球菌等；大腸、變形、肺炎等G-菌感染有效；綠膿桿菌等感染療效差。對(duì)G–作用大于一代；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于一代；對(duì)G+菌小于一代；適用于大腸、變形、厭氧菌，腎功能不良、青霉素過(guò)敏者感染。對(duì)G–抗均譜大于一、二代；對(duì)G–作用大于一、二代；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于一、二代；對(duì)G+菌小于一、二代；膽汁，腦脊液中濃度高。主要用于綠膿、擬桿菌等G–菌感染。對(duì)G+G-厭氧菌抗菌譜大于三代；對(duì)G+G-厭氧菌抗作用大于三代；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于三代；iv、im均有較高血濃度；主要用于MRSA、肺炎球菌、陰溝桿菌、綠膿桿菌等感染。頭孢菌素類抗生素的不良反應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素（erythromycin）克拉霉素（clarithromycin）阿奇霉素（azithromycin）羅紅霉素（dirithromycin）

大環(huán)內(nèi)酯類的特性蛋白質(zhì)合成抑制劑(細(xì)菌核糖體50S亞基)細(xì)胞內(nèi)濃度高(阿奇霉素>克拉霉素>紅霉素)阿奇霉素和克拉霉素與紅霉素不同:廣譜抗菌活性血清半衰期較長(zhǎng)胃腸道耐受性較好藥物相互作用較少(阿奇霉素)氟喹諾酮類抗菌藥物氧氟沙星環(huán)丙沙星培氟沙星洛美沙星氟羅沙星左氧氟沙星四代：莫西沙星加替沙星：人工合成的四代，可用于萬(wàn)古無(wú)效的MRSA。對(duì)G+，G-菌均有較強(qiáng)的作用，對(duì)厭氧菌也有一定的作用。氨基糖苷類抗生素抗腸桿菌科,假單胞菌慶大霉素

奈替米星,依替米星，阿米卡星妥布霉素(espP.

aeruginosa)抗分支桿菌鏈霉素,阿米卡星,卡那霉素抗腸球菌(withampicillin)慶大霉素抗原生動(dòng)物(阿米巴病,隱孢子蟲病)巴龍霉素抗淋球菌大觀霉素氨基糖苷類的不良反應(yīng)腎毒性耳毒性風(fēng)險(xiǎn)因素:年齡,遺傳因素耳蝸聽神經(jīng)損害鏈霉素;慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星前庭神經(jīng)損害(老年人多見)神經(jīng)肌肉阻斷抑制突觸前膜Ach的釋放少見,減慢滴注速度可預(yù)防其它抗菌藥物磷霉素：是化學(xué)合成的廣譜抗生素、作用于細(xì)胞壁合成的早期，分子量180，無(wú)抗原性，很少引起過(guò)敏。萬(wàn)古霉素（去甲萬(wàn)古霉素）對(duì)G+菌有強(qiáng)效，尤其對(duì)MRSA、MRSE。對(duì)G-菌無(wú)效。注意滴注速度，滴速過(guò)快可引起紅人綜合癥。替考拉寧：新的糖肽類抗生素，半衰期長(zhǎng)（27-37h），一天一次給藥，僅用于G+菌感染。 "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

In1929Flemingsaid:抗菌藥物過(guò)度使用導(dǎo)致衛(wèi)生資源浪費(fèi)細(xì)菌耐藥性增加醫(yī)院感染問(wèn)題嚴(yán)重一、細(xì)菌耐藥性

細(xì)菌耐藥性（bacterialresistance）是指細(xì)菌對(duì)抗生素不敏感的現(xiàn)象，產(chǎn)生原因是細(xì)菌在自身生存過(guò)程中的一種生物進(jìn)化與自我保護(hù)的特性。明顯加重醫(yī)藥費(fèi)用負(fù)擔(dān)，甚至出現(xiàn)了無(wú)藥可用的細(xì)菌感染!據(jù)報(bào)道：1980-2002年，

膿毒血癥的死亡率增加83%醫(yī)院內(nèi)耐藥菌株的變遷1920197019602000鏈球菌葡萄球菌陰性桿菌MRCNSMRSAVRE念珠菌屬AmpC1990耐藥G+菌的歷史和現(xiàn)狀

1941年臨床醫(yī)生用青霉素治療葡萄球菌感染時(shí)，所有菌株對(duì)青霉素均敏感，但到40年代末耐青霉素的葡萄球菌已占60％；

甲氧西林于1959年面世，至1960年，歐洲已爆發(fā)多起耐甲氧西林金葡菌（MRSA）引起的院內(nèi)感染；我國(guó)直至1993年才在北京協(xié)和醫(yī)院細(xì)菌室分離出第一株MRSA。附：葡萄球菌耐藥史

青霉素耐藥┄┈甲氧西林耐藥（MRSA)┄┄糖肽類耐藥(耐萬(wàn)古）┄┄惡唑烷酮耐藥（目前還未發(fā)現(xiàn)）2006-2007年度

衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果金葡、表葡和溶葡菌對(duì)不同藥物的耐藥率（R％）我國(guó)細(xì)菌耐藥趨勢(shì)我國(guó)金黃色葡萄球菌耐藥變遷圖我國(guó)細(xì)菌耐藥趨勢(shì)“Methicillin-resistantStaphylococcusaureusclinicalstrainwithreducedvancomycinsusceptibility”4montholdwithS.aureussternalwoundinfectionVancomycintherapyunsuccessfulafter6weeksS.aureusMICtoVancomycin=8μg/mlJAntimicrobChemother,1997常見耐藥G+菌介紹常見耐藥G+菌介紹社區(qū)獲得性肺炎患者的細(xì)菌學(xué)051015202530肺炎鏈球菌肺炎衣原體病毒肺炎支原體軍團(tuán)菌屬流感嗜血桿菌革蘭陰性菌鸚鵡熱衣原體伯奈德衣原體金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌其它WoodheadMA,1998資料來(lái)源于10個(gè)國(guó)家26個(gè)前瞻性研究(5961例)青霉素中介青霉素耐藥耐藥率（%）N=214N=564N=410中國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥的發(fā)展趨勢(shì)*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-160中國(guó)5家醫(yī)院阿奇霉素對(duì)肺炎鏈球菌MIC值分布MIC(ug/ml)*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-16075%以上的菌株對(duì)阿奇霉素高水平耐藥（MIC≥128ug/ml)ISRN=410耐藥率（%）常見耐藥G+菌介紹PercentNosocomialVancomycinResistanceamongEnterococci糞腸球菌(blue)和屎腸球菌(pink)對(duì)不同藥物的耐藥率（R％）我國(guó)細(xì)菌耐藥趨勢(shì)耐藥G-菌的歷史和現(xiàn)狀抗菌藥應(yīng)用與耐藥發(fā)展抗生素發(fā)現(xiàn)年代臨床應(yīng)用耐藥發(fā)生青霉素194019431940（MRSA1965）鏈霉素194419471947四環(huán)素194819521956紅霉素195219551956萬(wàn)古霉素195619721987慶大霉素196319671970抗菌藥應(yīng)用與耐藥發(fā)展日益增長(zhǎng)的ESBL和喹諾酮耐藥性推動(dòng)了碳青霉烯類抗生素的使用。接下來(lái)的問(wèn)題是：這類藥物對(duì)耐藥生態(tài)學(xué)將會(huì)產(chǎn)生什么影響呢？

當(dāng)前,產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌存在地域性和罕見性。我國(guó)大腸埃希菌耐藥變遷圖

我國(guó)細(xì)菌耐藥趨勢(shì)20987株大腸埃希菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)10533株肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗菌藥耐藥率耐藥率(%)我國(guó)細(xì)菌耐藥趨勢(shì)我國(guó)銅綠假單胞菌耐藥變遷圖

13720株銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥耐藥率耐藥率(%)7613株鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥耐藥率耐藥率(%)治療–

本院、本病區(qū)情況如何？國(guó)內(nèi)外耐藥菌流行趨勢(shì)要了解本院、本病區(qū)耐藥菌的流行現(xiàn)狀更重要！

基因水平蛋白質(zhì)水平細(xì)胞水平

染色體DNA改變作用靶位改變MRSAPRSPVREVRSA

膜通透性下降耐藥基因主動(dòng)外排

Tn生物膜形成質(zhì)粒滅活酶、修飾酶產(chǎn)生ESBLs酶AmpC酶二、細(xì)菌耐藥性發(fā)生機(jī)理個(gè)別細(xì)菌耐藥xx耐藥菌為主抗生素暴露

xxxxxxxxxx抗生素對(duì)耐藥菌的選擇細(xì)菌耐藥性來(lái)源固有耐藥基因：突變

抗菌藥物選擇壓力

Antibioticsselectivepressure獲得性耐藥基因：接合-質(zhì)粒傳播轉(zhuǎn)化-自動(dòng)吸收DNAr

轉(zhuǎn)導(dǎo)-噬菌體傳播青霉素結(jié)合蛋白1、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶:CH-COOHR-C-NH-CH-CH=OCSCH3CH3C—NCH-COOHR-C-NH-CH—CH=OCSCH3CH3O=CNHOH細(xì)菌耐藥機(jī)制—蛋白水平青霉素結(jié)合蛋白青霉素青霉素結(jié)合蛋白Drug2.細(xì)菌改變靶位的結(jié)構(gòu)Drug金黃色葡萄球菌產(chǎn)生新的PBP2a20世紀(jì)50年代發(fā)生了席卷全球的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，有5

000萬(wàn)人被感染，死亡達(dá)50多萬(wàn)人

青霉素結(jié)合蛋白2a金葡菌改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，生成耐萬(wàn)古霉素靶蛋白×萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素2025/1/20細(xì)胞外膜、細(xì)胞壁細(xì)胞膜OprD23.細(xì)菌細(xì)胞膜對(duì)藥物通透性降低：綠膿、肺克的細(xì)菌外膜存在對(duì)不同藥物的特異性通道。通道缺失或低表達(dá)會(huì)導(dǎo)致膜通透性減低。DrugDrug外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜外排泵(MexB)膜孔蛋白Drug4.增強(qiáng)藥物外排

細(xì)菌多重耐藥的重要機(jī)制

耐藥性特點(diǎn)

多重耐藥（Multi-drugresistance，MDR）

對(duì)不同作用機(jī)制的抗菌藥物同時(shí)耐藥如：青霉素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類耐藥

交叉耐藥（Crossresistance）

對(duì)作用機(jī)制相同的各品種藥物同時(shí)耐藥如：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類美國(guó)動(dòng)物用抗生素目的牛豬家禽魚類治療感染AmoxicillinCephapirinErythromycinGentamycinNovobiocinPenicillinSulfonamidesTilmicosintylosinAmoxicillinAmpicillinchlortetracyclinErythromycinGentamycinlincomycinnSulfonamidesTilmicosintylosinErythromycinfluoroquinolonGentamycinneomycinPenicillinSpectinomycinTetracyclineTilmicosintylosinOrmetoprimSulfadimethoximeoxytetracycline促生長(zhǎng)/添加AmpicillinBacitracinChlortetrecycline

lasalocidMonensinoxytetracyclineArsenilicacidBacitracinBambermycinChlortetracyclinePenicillinTiamulinTylosinvirginiamycinBacitracinBambermycinChlortetracyclinePenicillinTylosinvirginiamycinOrmetoprimSulfadimethoximeoxytetracyclineAntibioticResistance

AGlobalHealthProblemIn1998,~2,500tonsofantibioticswereproducedintheU.S.Abouthalfwasusedinhumansandmostoftheremainderwasusedinfarmanimals.Sincemostantibioticsarerelativelystable,theylikelyhavealonghalf-lifeintheenvironment,wheretheycanpromoteresistance.Somenosocomialpathogensarevirtuallyuntreatableduetoantibioticresistance:“ThePostAntibioticEra”.耐藥出現(xiàn)抗菌藥物濫用使用怪圈抗菌藥物應(yīng)用與耐藥新抗菌藥物Post-antibacterialEra抗菌藥物對(duì)耐藥菌的選擇作用引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.共選擇機(jī)制對(duì)X敏感

(MIC<8mcg/ml)對(duì)X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對(duì)Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時(shí)對(duì)X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來(lái)耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時(shí)對(duì)X和Y耐藥，即使沒(méi)有使用Y抗菌素Science2009;325:1089美國(guó)制藥企業(yè)抗感染藥開發(fā)情況IND:investigationalnewdrugNME:newmolecularentity抗G+菌感染藥物研究進(jìn)展

抗G-菌感染藥物研究進(jìn)展藥物厄他培南亞胺培南美洛培南比阿培男多利培南帕尼培南抗G+活性++++++++++±+++++抗G-活性++±++±+++++±+++++抗銅綠假單胞菌活性－++++±+++++++對(duì)腎脫氫酶穩(wěn)定性穩(wěn)定不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定半衰期4.51110.931中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染－不適合適合－－適合碳青霉烯類藥物主要特點(diǎn)比較

三、抗菌藥物合理使用的策略（一）抗菌藥物合理使用的管理策略

1抗菌藥物應(yīng)明確規(guī)定為處方藥物，加強(qiáng)對(duì)藥品市場(chǎng)營(yíng)銷的管理；

2加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)院臨床微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)，加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究；

3加強(qiáng)醫(yī)師藥師定期的知識(shí)更新再教育，加強(qiáng)對(duì)公眾正確對(duì)待感染性疾病的宣傳教育。抗菌藥物應(yīng)用醫(yī)院數(shù)使用率%二聯(lián)使用率%三聯(lián)使用率%按藥敏用藥%8579(67-80)31(21-50)10(5-21)14(4-35)住院病人抗生素使用情況國(guó)內(nèi)調(diào)查一級(jí)醫(yī)院90%二級(jí)醫(yī)院80%三級(jí)醫(yī)院70%住院病人抗菌藥使用情況

國(guó)際調(diào)查美國(guó)使用率20%WHO調(diào)查使用率30%中國(guó)細(xì)菌耐藥性問(wèn)題的嚴(yán)重程度已位居“

世界前列”!濫用誤區(qū)＊抗菌藥＝消炎退熱藥＊抗菌藥預(yù)防所有感染＊以廣譜抗菌藥對(duì)付常見感染＊新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種＊個(gè)人老經(jīng)驗(yàn)就是真理急癥發(fā)熱性疾病譜感染41%腫瘤18%風(fēng)濕免疫11.9%其它疾病14.4%病因未明14.7%根據(jù)資料統(tǒng)計(jì)在感染性疾病中，細(xì)菌性感染與病毒性感染大約各占50%左右

不合理使用抗菌藥物的危害

1細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性

2菌群失調(diào)，導(dǎo)致二重感染

3藥不對(duì)癥，感染加重惡化

4引起藥源性不良反應(yīng),輕者感到不適,

不便,重者致殘,死亡

5浪費(fèi)藥物資源,增加醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)

病例1：女，28歲，會(huì)計(jì)，尿路感染住院，一般情況好，中段尿培養(yǎng)，大腸桿菌11萬(wàn)/mL。住院后每日肌注慶大霉素10萬(wàn)U，鏈霉素1克，卡那霉素1克。一周后，每日尿量減少，并感頭暈，耳鳴。又過(guò)兩日出現(xiàn)24小時(shí)無(wú)尿，雙側(cè)腰痛，頭暈加重，頻繁嘔吐，不敢睜眼，睜眼和動(dòng)頭后嘔吐加重，聽力明顯減退，肌肉發(fā)麻?；?yàn)：非蛋白氮54mg，尿量10ml/h。

診斷：急性腎衰，第8腦神經(jīng)損害，神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙。

處理：停用一切抗生素，對(duì)癥處理，35小時(shí)后血壓恢復(fù)正常，尿量450mL，2周后第8腦神經(jīng)損害逐漸恢復(fù)，3周后腎功能基本恢復(fù)。

討論：該病例用藥有什么問(wèn)題？不良反應(yīng)可否防止？

我國(guó)每年約3萬(wàn)名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥物?。?！

為什么抗菌藥物應(yīng)規(guī)定為處方藥1細(xì)菌感染性疾病可由不同致病菌引起，應(yīng)由醫(yī)生仔細(xì)檢查，做出診斷；2抗菌藥物有許多類別，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和致病菌對(duì)抗菌藥的敏感性和藥物在人體內(nèi)的臨床藥理特性，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?感染性疾病在發(fā)病、發(fā)展過(guò)程中,細(xì)菌耐藥性都在不斷改變，應(yīng)在醫(yī)生嚴(yán)密觀察下，根據(jù)病人具體情況及時(shí)調(diào)整治療方案,給予恰當(dāng)?shù)闹委煛?抗菌藥物可能引起藥物不良反應(yīng)或形成藥源性疾病，應(yīng)在醫(yī)生觀察下及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理。

5病人自行購(gòu)買、服用抗菌藥物，可因藥不對(duì)癥，或誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，使感染加重惡化；

長(zhǎng)期或經(jīng)常服用廣譜抗菌藥物可引起菌群失調(diào)，發(fā)生二重感染，增加治療難度。1“降階梯”治療策略2抗生素循環(huán)（輪換）用藥策略3抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略4根據(jù)抗菌藥物PK-PD相關(guān)性,制定抗生素使用策略

（1）濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD指證（2）時(shí)間依賴性抗菌藥物的PK/PD指證“降階梯”治療策略明確病原學(xué)診斷的“降階梯”治療重癥感染最初經(jīng)驗(yàn)治療的“猛擊”在重癥感染及早、合理和足夠的抗生素治療顯著降低患者病死率;一旦病原學(xué)診斷明確(48-72小時(shí))則立即縮窄抗菌譜，改為敏感、針對(duì)性強(qiáng)的抗生素抗菌藥物循環(huán)（輪換）用藥策略由于抗生素耐藥率不斷上升，早在上世紀(jì)70年代就有人提出抗生素循環(huán)（輪換）用藥，以減少同一種藥物長(zhǎng)時(shí)間使用造成耐藥增加;目前對(duì)此雖然并不否定，但輪換周期、藥物選擇、如何監(jiān)測(cè)等問(wèn)題并無(wú)一致意見。DrugnDrug1Drug2Drug3Drug…抗菌藥物聯(lián)合治療策略

聯(lián)合治療除增加覆蓋面、取得協(xié)同效應(yīng)外，還作為防止細(xì)菌耐藥性的一種策略被提出，尤其對(duì)于銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌等高耐藥細(xì)菌。合理聯(lián)合提高抗感染療效減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性減少不良反應(yīng)發(fā)生率或減輕不良反應(yīng)抗菌藥物聯(lián)合使用不合理聯(lián)合菌群失調(diào)，二重感染導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)展多重耐藥增加不良反應(yīng)發(fā)生率或加重不良反應(yīng)程度抗菌藥物的分類與聯(lián)合應(yīng)用結(jié)果分類一繁殖期殺菌藥二靜止期殺菌藥三速效抑菌藥四慢效抑菌藥常用藥物

青霉素類

氨基糖苷類

四環(huán)素類

磺胺類

頭孢菌素類

多粘菌素類

氯霉素類TMP

萬(wàn)古霉素

利福平等

大環(huán)內(nèi)酯類

環(huán)絲氨酸

桿菌肽

喹諾酮類？

潔霉素類合用效果1.一+二協(xié)同作用2.一+三拮抗減弱3.二+三協(xié)同或相加4.三+四同上5.一+四一般無(wú)大影響6.同類之間協(xié)同或拮抗

抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式3有相同抗菌作用的藥物2-4種藥物聯(lián)合以加強(qiáng)菌作用，減少耐藥性；抗結(jié)核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療

二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染4不同抗菌作用藥物聯(lián)合，分別針對(duì)混合感染中某種致病菌，如以下混合感染。革蘭陽(yáng)性菌與革蘭陰性菌混合感染需氧菌與厭氧菌混合感染細(xì)菌與真菌混合感染聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥1.單藥不能控制的嚴(yán)重感染2.單藥不能控制的混合感染3.病因不明的嚴(yán)重感染4.長(zhǎng)期用藥有產(chǎn)生耐藥性可能者5.長(zhǎng)期用藥有發(fā)生二重感染可能者6.感染部位藥物的分布有缺陷者恰當(dāng)?shù)芈?lián)合用藥1.要有聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥2.要了解聯(lián)合用藥的結(jié)果3.恰當(dāng)選擇聯(lián)合用藥方式，記取歷史教訓(xùn)1）一般情況下二聯(lián)即可；2）必要時(shí)可三聯(lián)、四聯(lián)；3）且莫認(rèn)為越多越好，特別是年老體弱、年小體弱的病人。提高療效，降低毒性，延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生病例5：男，78歲，一天來(lái)因發(fā)熱、腹瀉，陷入昏迷，于12月8日夜入院。入院一日腹瀉加重，日瀉8次，膿性黏液便，伴里急后重，高熱41oC。入院后輸液矯正脫水，靜滴四環(huán)素及一般支持療法，9日上午漸清醒，能對(duì)答問(wèn)話，但不甚清楚，持續(xù)治療3天后未進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，大便次數(shù)較多。12日肌注氯霉素，利特靈保留灌腸，仍不見效。14日加用新霉素口服，15日大便減為3次，但17日又趨惡化，大便不可數(shù)，體溫40oC，心率120次，昏迷，有嚴(yán)重全身衰竭表現(xiàn)。鑒于患者年老，病情危重，家屬提出放棄積極治療。醫(yī)生當(dāng)即停用一切抗生素，只靜注葡萄糖液，內(nèi)服維生素B1，C及針刺療法。三日后體溫降至38oC，37oC，大便轉(zhuǎn)為正常，食欲增進(jìn)，以后病情日益好轉(zhuǎn)，12月30日病愈出院。診斷：菌痢伴有中毒性休克；腸菌群失調(diào)。

討論：從該病例停用一切抗生素中得到什么啟發(fā)？根據(jù)PK-PD相關(guān)性制定抗菌藥使用策略

為使抗菌治療發(fā)揮療效和減少耐藥菌株產(chǎn)生，必須根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)指導(dǎo)抗生素治療。

PK=Pharmacokinetics,藥代動(dòng)力學(xué)

PD=Pharmacodynamics,藥效動(dòng)力學(xué)（2）濃度依賴性抗菌藥物：

包括喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。

判定本類藥物能否達(dá)到滿意療效的指證為：

PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~AUC:曲線下面積(PK參數(shù))Peak:血藥峰濃度(PK參數(shù))MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))抗生素PK/PD參數(shù)T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICT>MIC不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycin妥布霉素Ciprofloxacin環(huán)丙沙星Ticarcillin替卡西林氨基糖苷類：

具有抗生素后效應(yīng)，推薦每天一次給藥，以提高血藥峰值濃度。喹諾酮類：

則應(yīng)適當(dāng)提高給藥劑量，嚴(yán)重感染應(yīng)用400mg靜脈滴注q12h,療效更確切、更安全?？咕庍x擇時(shí)需考慮的因素藥物感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜耐藥性藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性時(shí)效價(jià)格感染流行病學(xué)細(xì)菌感染常見致病菌

革蘭陰性（G－）菌革蘭陽(yáng)性（G＋）菌

大腸埃希菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌銅綠假單胞菌溶血性鏈球菌不動(dòng)桿菌屬腸球菌

常見高度耐藥菌金黃色葡萄球菌結(jié)核桿菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌四、常見高度耐藥菌的治療青霉素中介青霉素耐藥耐藥率（%）N=214N=564N=410中國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥的發(fā)展趨勢(shì)*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-1602.大環(huán)內(nèi)酯類

對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的高耐藥率是我國(guó)肺炎鏈球菌有別于他國(guó)的另一個(gè)重要耐藥特性。據(jù)中國(guó)細(xì)菌耐藥檢測(cè)研究組2003監(jiān)測(cè)：耐藥率73.3％，其主要機(jī)制為靶位改變及主動(dòng)外排系統(tǒng)。

曾有學(xué)者提出，克拉霉素、阿奇霉素等新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素組織分布好，感染局部濃度高，但療效如何，有待探討。

PRSP高度耐藥菌株所致感染的治療首選萬(wàn)古霉素中國(guó)5家醫(yī)院阿奇霉素對(duì)肺炎鏈球菌MIC值分布MIC(ug/ml)*王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-16075%以上的菌株對(duì)阿奇霉素高水平耐藥（MIC≥128ug/ml)ISRN=410耐藥率（%）肺炎鏈球菌經(jīng)驗(yàn)治療(二)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)金葡、表葡和溶葡菌對(duì)不同藥物的耐藥率