醫(yī)院培訓(xùn)課件：《慢性腦卒中患者最佳步行康復(fù)強(qiáng)度和時(shí)間的隨機(jī)臨床試驗(yàn)-文獻(xiàn)解讀》

文獻(xiàn)解讀

1OptimalIntensityandDurationofWalkingRehabilitationinPatientsWithChronicStroke

ARandomizedClinicalTrial慢性腦卒中患者最佳步行康復(fù)強(qiáng)度和時(shí)間的隨機(jī)臨床試驗(yàn)JAMANeurology2023.02IF：29.02評估在有慢性步行限制的腦卒中幸存者中最大限度地改善步行能力所需的最佳訓(xùn)練強(qiáng)度（劇烈與中度）和最小訓(xùn)練持續(xù)時(shí)間(4、8或12周）。目的3(1)在同意治療時(shí)年齡為40-80歲，(2)參與者在同意治療前6個(gè)月至5年尋求治療的單次腦卒中，(3)步行速度不超過1.0米/秒，(4)能夠在需要的情況下在輔助設(shè)備的幫助下在地面上步行10米，(5)能夠在跑步機(jī)上以0.13米/秒(0.3英里/小時(shí))或更快的速度步行至少3分鐘，(6)心血管狀況穩(wěn)定(美國心臟協(xié)會B級)，(7)與調(diào)查人員溝通的能力，遵循兩步指令，并正確回答同意理解問題。納入標(biāo)準(zhǔn)4(1)運(yùn)動測試無法解釋缺血或心律失常，(2)在臨床試驗(yàn)沒有更明確的陰性結(jié)果的情況下，在跑步機(jī)心電圖分級運(yùn)動試驗(yàn)中有顯著心律失?；蛐募∪毖淖C據(jù)，(3)在過去3個(gè)月內(nèi)因心臟或肺部疾病住院，(4)植入心臟起搏器或除顫器，(5)嚴(yán)重共濟(jì)失調(diào)或忽視(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表得分>1)，(6)嚴(yán)重下肢痙攣(Ashworth量表在膝關(guān)節(jié)屈曲、膝關(guān)節(jié)伸展或踝關(guān)節(jié)背屈得分>2分，共4分)，(7)近期濫用毒品或酒精或嚴(yán)重精神疾病史，排除標(biāo)準(zhǔn)5(8)重度腦卒中后抑郁（患者健康問卷評分≥10)在沒有保健專業(yè)人員進(jìn)行抑郁管理的情況下，(9)目前正在參加物理治療或其他介入研究，(10)近期（<3個(gè)月）注射肉毒毒素或計(jì)劃在未來4個(gè)月內(nèi)注射，(11)足下垂或下肢關(guān)節(jié)不穩(wěn)定在沒有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定裝置(如踝關(guān)節(jié)足部矯形器)，(12)腦卒中以外有臨床意義的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，(13)腦卒中前不能出門，(14)其他可能限制病情改善或危及安全的重大健康狀況;(15)懷孕;(16)在過去的一年里接觸過快速跑步機(jī)行走。

排除標(biāo)準(zhǔn)6圖1：我們同意并篩選了74名參與者，發(fā)現(xiàn)55名符合隨機(jī)化條件的參與者。27名參與者被隨機(jī)分為HIIT組和28名MAT組。基線特征在各組之間相似。研究方法這項(xiàng)采用意向治療分析的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)于2019年1月至2022年4月在康復(fù)和運(yùn)動研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。納入了年齡40-80歲、卒中后持續(xù)行走受限6個(gè)月或以上的單次卒中幸存者。7參與者被1:1隨機(jī)分配到高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（HIIT）組或中等強(qiáng)度有氧訓(xùn)練（MAT）組，每組訓(xùn)練均包括每周3次45分鐘的步行練習(xí)，共持續(xù)12周。HIIT方案以最大的安全速度重復(fù)30秒的步行，與30~60秒的休息時(shí)間交替進(jìn)行，目標(biāo)是使平均有氧強(qiáng)度超過HRR的60%。MAT方案使用連續(xù)行走，調(diào)整速度以維持40%的HRR的初始目標(biāo)，在可以耐受的情況下逐步提高到60%的HRR。研究方法8主要結(jié)果是6分鐘步行測試距離。訓(xùn)練4周、8周和12周后，由盲法評分員評估結(jié)果。次要測量包括通過10米步行測試測量的自選速度和最快速度，通過10米步行測試測量；過去7天自我報(bào)告的疲勞，由患者報(bào)告結(jié)果測量信息系統(tǒng)（PROMIS）疲勞量表測量；有氧能力，通過跑步機(jī)分級運(yùn)動試驗(yàn)中通氣閾值下的耗氧量（VO2）測量。研究方法9統(tǒng)計(jì)分析遵循預(yù)先指定的計(jì)劃，使用意向性治療方法，并且是用SAS9.4版（SAS研究所公司）進(jìn)行。主要研究統(tǒng)計(jì)師（J.C.K。）在初步分析之前，對治療組保持盲法。統(tǒng)計(jì)分析10表1：平均年齡63【10】歲；19名（34.5%）為女性，36名（65.5%）為男性。1名參與者（1.8%）是美國印第安人，3名（5.5%）是亞洲人，11名（20.0%）是黑人/非裔美國人，1名（1.8%）是西班牙裔/拉丁裔，40名（72.7%）是白人。卒中后平均(SD)時(shí)間為2.5（1.3）年。平均基線6分鐘步行測試距離為239(132)m，平均基線自選步態(tài)速度為0.63(0.31)m/s。參與者參加了1980次計(jì)劃治療就診中的1675次（84.6%）和220次計(jì)劃的測試就診中的197次（89.5%）。沒有發(fā)生與研究程序相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。結(jié)果11圖2：與MAT相比，HIIT顯著提高了訓(xùn)練速度和心率，而步數(shù)的自覺運(yùn)動強(qiáng)度顯著降低。結(jié)果12經(jīng)過4周的訓(xùn)練后，兩組之間的主要結(jié)果指標(biāo)（6分鐘步行試驗(yàn)）變化沒有顯著差異（HIIT：27米【95%可信區(qū)間，6-48米】；MAT：12米【95%可信區(qū)間，-9至33米】；平均差異，15米【95%可信區(qū)間，13至42米】；P=0.28）。但HIIT組在8周和12周的改善明顯超過MAT組（8周：58米【95%可信區(qū)間，39-76米】vs29米【95%可信區(qū)間，9-48米】；平均差異，29米【95%可信區(qū)間，5-54米】；P=0.02）；12周（71米【95%可信區(qū)間，49-94米】vs27米【95%可信區(qū)間，3-50米】；平均差異，44米【95%可信區(qū)間，14-74米】；P=0.005）的訓(xùn)練。結(jié)果圖3：HIIT組及MAT組經(jīng)12周訓(xùn)練后6分鐘步行試驗(yàn)變化13在次要結(jié)果測量中，兩組在不同時(shí)間點(diǎn)相對于基線顯示自選步態(tài)速度、最快步態(tài)速度和通氣閾值VO2顯著增加（表2），HIIT組在自選和最快步態(tài)速度方面顯示出顯著大于MAT組的增加。與MAT組相比，只有HIIT組顯著降低了PROMIS疲勞量表T評分，并且僅在8周時(shí)間點(diǎn)（HIIT，3.0【95%可信區(qū)間，-5.5至0.5】；MAT，1.0【95%可信區(qū)間，-1.6至3.6】；平均差異為4.0【95%可信區(qū)間為7.3至0.7】；P=0.02）。結(jié)果表2：HIIT或MAT治療12周期間的主要和次要結(jié)局變化141.這項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果證明了HIIT的劇烈訓(xùn)練強(qiáng)度是慢腦卒中患者運(yùn)動鍛煉的關(guān)鍵劑量參數(shù)。研究結(jié)果還表明，運(yùn)動HIIT可以在4周內(nèi)產(chǎn)生顯著和有意義的行走能力的增加，但通過干預(yù)需要至少12周的訓(xùn)練持續(xù)時(shí)間才能最大限度地提高步行能力。2.經(jīng)過4周的訓(xùn)練后，HIIT組和MAT組之間的主要結(jié)果指標(biāo)（6分鐘步行試驗(yàn)）變化沒有顯著差異。然而經(jīng)過8周和12周的訓(xùn)練后，HIIT在行走能力方面比MAT有了顯著更大的改善。在次要結(jié)果測量中，經(jīng)過多重比較調(diào)整后，HIIT在步態(tài)速度（自選和最快）方面也比MAT有顯著改善。討論153.兩組均表現(xiàn)出有氧能力（通氣閾值VO2）的顯著改善。有氧能力增加缺乏顯著的組間差異，這表明HIIT與MAT相比，行走能力的更大改善可能主要是由神經(jīng)運(yùn)動而不是心肺適應(yīng)驅(qū)動的。4.在訓(xùn)練8周后，疲勞狀態(tài)的強(qiáng)度依賴性改善（降低）(HIIT，-3.0；MAT，1.0；P=0.02)。這一發(fā)現(xiàn)與先天神經(jīng)生理學(xué)證據(jù)一致，腦卒中后疲勞與低皮質(zhì)醇相關(guān)，HIIT與皮質(zhì)醇興奮性顯著增加相關(guān)。也有可能是HIIT的步行能力和運(yùn)動耐受性的增加減少了日?；顒拥钠凇Ｓ懻?6優(yōu)勢：1.招募了患有各種共病、輔助和矯正設(shè)備需求以及行走受限的參與者。2.這項(xiàng)研究使用隨機(jī)化、隱藏分配、評估者盲法和意向性治療分析來最大限度地降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并且只有大約10%的結(jié)果數(shù)據(jù)缺失。優(yōu)勢和局限性局限性：1.樣本量相對較小(n=55)，需要更大規(guī)模的試驗(yàn)來提供更明確的證據(jù)來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。2.缺乏后續(xù)測試來評估治療結(jié)束后的持續(xù)效果。17在這項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，在有步行限制的慢性腦卒中患者中進(jìn)行運(yùn)動鍛煉，在引起行走能力和其他結(jié)果的快速改善方面，高強(qiáng)度訓(xùn)練似乎明顯優(yōu)于中等強(qiáng)度訓(xùn)練。在這種高強(qiáng)度的運(yùn)動訓(xùn)練中，12周的訓(xùn)練比短時(shí)間的訓(xùn)練產(chǎn)生了更大的獲益。結(jié)論18Thebrainstructureandgeneticmechanismsunderlyingthenonlinearassociationbetweensleepduration,cognitionandmentalhealth睡眠時(shí)間、認(rèn)知和心理健康之間非線性關(guān)聯(lián)的腦結(jié)構(gòu)和遺傳機(jī)制

NatureAging2022.05IF：16.619老年人的睡眠時(shí)間、精神障礙和癡呆密切相關(guān)。睡眠在認(rèn)知能力和保持心理健康方面起著重要作用，包括記憶鞏固和情緒處理。睡眠還通過清除廢物提供了重要的神經(jīng)保護(hù)功能。睡眠模式的改變，包括入睡困難和保持睡眠困難，睡眠時(shí)間和質(zhì)量下降以及睡眠效率下降，是衰老過程的重要特征。異常睡眠與老年人大腦結(jié)構(gòu)的有害變化有關(guān)。為了探討大腦和遺傳機(jī)制是否是睡眠時(shí)間、認(rèn)知和心理健康之間非線性聯(lián)系的基礎(chǔ)，這項(xiàng)研究利用英國生物樣本庫的大型隊(duì)列研究了中老年人的睡眠時(shí)間。背景201.研究睡眠持續(xù)時(shí)間與各種心理健康狀況和認(rèn)知能力之間是否存在非線性關(guān)聯(lián)。2.利用神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)研究睡眠時(shí)長與大腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。3.運(yùn)用結(jié)構(gòu)方程模型探討睡眠、PRS、腦結(jié)構(gòu)、心理健康和認(rèn)知功能之間的關(guān)系。4.通過縱向分析和中介分析檢驗(yàn)睡眠持續(xù)時(shí)間、認(rèn)知和心理健康之間的定向和直接關(guān)聯(lián)。

目的21參與者特征表1顯示了研究中使用的參與者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息。圖1提供了當(dāng)前研究的總體圖式。22睡眠持續(xù)時(shí)間與關(guān)鍵指標(biāo)之間的非線性關(guān)系認(rèn)知功能與睡眠持續(xù)時(shí)間呈二次相關(guān)（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2），在Bonferroni校正后顯著（P<0.001），包括流體智力、數(shù)字記憶、配對、反應(yīng)時(shí)間和連線測驗(yàn)。睡眠時(shí)間與流體智力和數(shù)字記憶呈倒U型關(guān)系，與配對、連線測驗(yàn)、前瞻記憶和反應(yīng)時(shí)間呈U型關(guān)系。這證明了睡眠時(shí)間不足和過多與認(rèn)知功能不佳之間的正相關(guān)（圖2a和表2）。23睡眠持續(xù)時(shí)間與多項(xiàng)隨訪心理健康指標(biāo)呈顯著的二次相關(guān)睡眠時(shí)間與焦慮癥狀、抑郁癥狀、精神痛苦、躁狂癥狀和自殘行為呈U型相關(guān)，而幸福感呈倒U型相關(guān)。這表明睡眠時(shí)間不足和過多都與精神健康癥狀呈正相關(guān)（圖2b和表2）。24睡眠時(shí)間與大腦結(jié)構(gòu)呈二次相關(guān)為了確定睡眠時(shí)間和大腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，我們使用了總面積、平均厚度、皮層灰質(zhì)總體積和皮層下灰質(zhì)總體積的測量值(圖3a和表2)。在睡眠時(shí)間和上述大腦結(jié)構(gòu)測量之間發(fā)現(xiàn)了倒u型關(guān)聯(lián)。與睡眠時(shí)間非線性相關(guān)的最顯著的皮層體積包括中央前回、額上回(lh)、外側(cè)眶額皮質(zhì)、眶部、額極(lh)和顳葉皮質(zhì)(P<0.05);圖3b)。包括海馬在內(nèi)的皮層下體積與睡眠時(shí)間呈顯著的二次相關(guān)(P<0.05);圖3c)。25年齡對睡眠持續(xù)時(shí)間和關(guān)鍵指標(biāo)之間關(guān)系的影響參與者被分為三個(gè)年齡組。結(jié)果表明，睡眠時(shí)間與皮層體積之間的非線性關(guān)系在44～59歲組最為顯著，且隨著年齡的增長，這種關(guān)系曲線逐漸變平，皮層下體積也是如此。睡眠時(shí)間與幾項(xiàng)與認(rèn)知功能和心理健康指標(biāo)之間的關(guān)系也有類似的趨勢，包括反應(yīng)時(shí)間、抑郁癥狀和躁狂以及前瞻記憶（圖4）。26睡眠時(shí)長與性別之間的相互作用擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4：睡眠持續(xù)時(shí)間與心理健康、認(rèn)知功能和大腦結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)的性別差異。睡眠持續(xù)時(shí)間與焦慮癥狀之間的非線性關(guān)聯(lián)在女性參與者中更為顯著，而男性參與者的躁狂癥癥狀與睡眠持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)更為顯著。研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性的流體智力與睡眠時(shí)間存在更大的非線性關(guān)聯(lián)，而男性參與者的配對能力與睡眠時(shí)間的關(guān)聯(lián)更大。對于大腦結(jié)構(gòu)，女性參與者表現(xiàn)出睡眠時(shí)間與皮質(zhì)體積之間更顯著的關(guān)聯(lián)。27睡眠持續(xù)時(shí)間與關(guān)鍵指標(biāo)之間的縱向關(guān)聯(lián)圖5：睡眠變異性、心理健康、認(rèn)知功能和大腦結(jié)構(gòu)之間的非線性關(guān)聯(lián)。a.基線和影像學(xué)隨訪的睡眠變異性顯示出與認(rèn)知功能（包括流體智力、數(shù)字記憶、配對）的非線性顯著相關(guān)。b.基線與影像學(xué)隨訪的睡眠變異性與焦慮癥狀、抑郁癥狀、精神困擾、躁狂癥癥狀、自殘和幸福感等心理因素呈非線性顯著相關(guān)（Bonferroni校正，P＜0.05），拐點(diǎn)幾乎為0h。使用F檢驗(yàn)來評估統(tǒng)計(jì)顯著性，并得出F統(tǒng)計(jì)量和相應(yīng)的單側(cè)P值。28睡眠持續(xù)時(shí)間與關(guān)鍵指標(biāo)之間的縱向關(guān)聯(lián)將有縱向睡眠和行為數(shù)據(jù)的受試者分為睡眠持續(xù)時(shí)間≤7h和睡眠持續(xù)時(shí)間>7h的兩組。對于睡眠時(shí)間≤7h(n=9753)的受試者，基線睡眠時(shí)間與嚴(yán)重抑郁癥狀和流體智力有顯著相關(guān)(β=-0.038,P=1.3×10-5,β=0.021,P=0.01)；基線抑郁癥狀與隨訪流體智力顯著相關(guān)(β=-0.018,P=0.029)。反向（虛線）無顯著性。基線與隨訪睡眠時(shí)間(β=0.45,P<1.0×10-20)、抑郁癥狀(β=0.50,P<1.0×10-20)和流體智力(β=0.59,P<1.0×10-20)之間有顯著相關(guān)。對于睡眠時(shí)間超過7小時(shí)(n=5247)的參與者，基線睡眠時(shí)間(β=0.025,P=1.3×10-5)和抑郁癥狀(β=-0.023,P=1.3×10-5)與隨訪中的流體智力顯著相關(guān)。圖6a擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6a29睡眠PRSs與行為測量之間的系列中介對于睡眠時(shí)間≤7h的受試者，第一個(gè)模型的結(jié)果表明，睡眠的PRS對抑郁癥狀有顯著的負(fù)面影響(β=-0.033,P=2.3×10-4)，PRS與睡眠時(shí)間相關(guān)(β=0.058,P=1.4×10-10)，睡眠時(shí)間與腦結(jié)構(gòu)相關(guān)(β=0.046,P=3.7×10-7)，此外，腦結(jié)構(gòu)與抑郁評分相關(guān)(β=-0.027,P=2.2×10-3)。PRS通過睡眠時(shí)間和腦結(jié)構(gòu)影響抑郁癥狀的間接途徑顯著（圖6b,途徑β1=-7.3×10-5,P=0.025)。第二個(gè)模型的結(jié)果表明，睡眠時(shí)間顯著介導(dǎo)了PRS和抑郁癥狀之間的關(guān)聯(lián)（圖6b,路徑β2=-0.0071,P=9.3×10-9)。第三個(gè)模型顯示，腦結(jié)構(gòu)也是PRS與抑郁癥狀相關(guān)的重要中介因子（圖6b,路徑β3=-7.7×10-4,P=0.035)。*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。我們首先對抑郁癥狀進(jìn)行了三個(gè)介導(dǎo)途徑分析，即(1)PRS→睡眠時(shí)長→腦結(jié)構(gòu)→抑郁癥狀，(2)PRS→睡眠時(shí)長→抑郁癥狀，(3)PRS→腦結(jié)構(gòu)→抑郁癥狀。30睡眠PRSs與行為測量之間的系列中介PRS與睡眠持續(xù)時(shí)間進(jìn)行3次中介分析，1)PRS→抑郁癥狀→腦結(jié)構(gòu)→睡眠，2)PRS→抑郁癥狀→睡眠，3)PRS→腦結(jié)構(gòu)→睡眠。抑郁癥狀和大腦結(jié)構(gòu)依次介導(dǎo)PRS和睡眠時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)（β=-4.14×10-5,p=0.044)。具體而言，抑郁癥與PRS顯著相關(guān)（β=-0.033,p=1.6×10-4)，腦結(jié)構(gòu)與抑郁癥呈正相關(guān)（β=-0.028,p=1.4×10-3)，此外，腦結(jié)構(gòu)與睡眠時(shí)間顯著相關(guān)（β=0.044,p=1.4×10-6)。同時(shí)，抑郁癥狀和腦結(jié)構(gòu)也分別介導(dǎo)PRS與睡眠時(shí)間的關(guān)系（β2=0.004,p=3.3×10-4,β3=0.001,p=0.01)。*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。本研究還對PRS→抑郁癥狀→腦結(jié)構(gòu)→睡眠進(jìn)行了介導(dǎo)分析（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7A)，抑郁癥狀和腦結(jié)構(gòu)依次介導(dǎo)PRS與睡眠持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)(β=4.11×10-5,P=0.049)。

31睡眠PRSs與行為測量之間的系列中介通過中介模型分析睡眠時(shí)間與流體智力之間的直接關(guān)系，分別以睡眠時(shí)間、大腦結(jié)構(gòu)作為中介。大腦結(jié)構(gòu)顯著介導(dǎo)了睡眠時(shí)間與流體智力之間的關(guān)聯(lián)（β=-0.0046,p=1.4×10-5)。這些數(shù)據(jù)使用了睡眠時(shí)間超過7小時(shí)的參與者。對于睡眠時(shí)間>7小時(shí)的受試者，還進(jìn)行了中介分析（睡眠時(shí)間→大腦結(jié)構(gòu)→流體智力）。32睡眠PRSs與行為測量之間的系列中介對睡眠時(shí)間小于7小時(shí)的被試進(jìn)行了流體智力認(rèn)知功能的3條中介通路分析，1）睡眠時(shí)間→腦結(jié)構(gòu)→抑郁→流體智力，2）睡眠時(shí)間→腦結(jié)構(gòu)→流體智力，3）睡眠時(shí)間→抑郁→流體智力。在模型中，睡眠時(shí)間與流體智力呈顯著正相關(guān)（β=0.062,p=2x10-15)。通過大腦結(jié)構(gòu)和抑郁的串行中介途徑不顯著相關(guān)(β1=3x10-5,p=0.06)，但大腦結(jié)構(gòu)和抑郁分別是這種關(guān)聯(lián)的顯著相關(guān)中介。大腦結(jié)構(gòu)介導(dǎo)了睡眠時(shí)間與流體智力之間的關(guān)聯(lián)（β2=0.009,p=2x10-7;β3=0.004,p=5.6x10-5)。*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。此外，還進(jìn)行了中介分析，以檢驗(yàn)抑郁癥狀如何介導(dǎo)睡眠時(shí)間和流體智力之間的聯(lián)系。33睡眠PRSs與行為測量之間的系列中介擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8：睡眠持續(xù)時(shí)間與認(rèn)知功能的中介分析對于睡眠時(shí)間≤7h的參與者，與睡眠有關(guān)的腦結(jié)構(gòu)顯著介導(dǎo)了睡眠時(shí)間與數(shù)字記憶（路徑β=0.006,P=1.4×10-11)、線索生成（路徑β=-0.003,P=7.8×10-7)和前瞻記憶（路徑β=-8.8×10-4,P=0.021)之間的關(guān)聯(lián)。對于睡眠時(shí)間>7h的參與者，這些認(rèn)知功能與睡眠時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)也受到與睡眠相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)的顯著介導(dǎo)。Wald檢驗(yàn)用于推導(dǎo)經(jīng)多次比較調(diào)整的雙側(cè)P值（FDR校正）。*代表P<0.05,**代表P<0.01,***代表P<0.001。34睡眠PR