ESCMID 2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者課件

ESCMID2012年念珠菌病診治指南

──非中性粒細(xì)胞減少成年患者CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,?2012TheAuthorsClinicalMicrobiologyandInfection?2012ESCMIDESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者目錄-2-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,指南簡介要點(diǎn)解讀臨床啟示123ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者-3-指南制定的背景及目的侵襲性念珠菌病仍是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的臨床并發(fā)癥，好發(fā)于伴一種或多種基礎(chǔ)疾病或手術(shù)干預(yù)的患者。最新的時(shí)點(diǎn)患病率研究報(bào)道顯示：ICU患者中念珠菌血癥的發(fā)病率為6.9/1000，7.5%ICU患者接受了抗真菌治療。念珠菌血癥可導(dǎo)致死亡率增加20%-49%。由于目前臨床尚缺乏充分可靠、快速的真菌檢測手段，多數(shù)患者的起始治療被延遲?？拐婢委熥罴哑鹗紩r(shí)點(diǎn)的確定仍是一項(xiàng)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,EFISG將制定出臺有助于微生物學(xué)家和臨床醫(yī)生綜合診治念珠菌病的循證實(shí)踐指南ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者指南制定專家組學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)：EFISG──ESCMID(歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會)

真菌感染研究組通訊作者：OliverA.Cornely

德國科隆大學(xué)內(nèi)科醫(yī)學(xué)博士AndrewJ.Ullmann

德國Julius-Maximilians大學(xué)內(nèi)科Ⅱ感染病醫(yī)學(xué)博士ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者指南推薦強(qiáng)度及證據(jù)質(zhì)量級別推薦強(qiáng)度(SoR)-5-證據(jù)質(zhì)量級別(QoE)

等級ESCMIDEFISGI證據(jù)源于至少1個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照研究II證據(jù)源于至少1個(gè)設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)臨床研究；源于隊(duì)列或病例對照分析研究(最好來自>1個(gè)中心)；源于多時(shí)間序列；或非對照研究的重要結(jié)果III證據(jù)源于權(quán)威專家的意見，基于臨床經(jīng)驗(yàn)，或描述性病例研究，或?qū)＜椅瘑T會報(bào)道等級ESCMIDEFISGA強(qiáng)烈推薦B中度推薦C輕度推薦D不推薦CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者II級證據(jù)補(bǔ)充索引為提高證據(jù)評估的透明度，

II級證據(jù)增加了以下可靠性定義-6-索引ESCMIDEFISGr隨機(jī)對照研究的Meta分析或系統(tǒng)回顧t證據(jù)推導(dǎo)，即結(jié)果源于不同患者隊(duì)列，或相似的免疫狀況h比較組為歷史對照組u非對照研究a發(fā)表于國際會議的摘要CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者指南內(nèi)容侵襲性念珠菌病感染的治療預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療、靶向治療特殊情況真菌感染的治療導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、尿道感染、眼部念珠菌病、念珠菌性腦膜炎、念珠菌性心內(nèi)膜炎、骨關(guān)節(jié)念珠菌病-7-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,循證證據(jù)指南推薦抗真菌治療ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者目錄-8-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,指南簡介要點(diǎn)解讀臨床啟示123ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者抗真菌治療預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)性治療搶先治療、靶向治療特殊情況的治療-9-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者抗真菌預(yù)防治療ICU中抗真菌預(yù)防治療被視為有治療前景的手段備受關(guān)注和討論治療前景目前，抗真菌預(yù)防治療的最佳目標(biāo)人群尚不明確，尚缺乏有力的循證驗(yàn)證值得注意的是，目前尚無研究證實(shí)抗真菌預(yù)防治療可降低總體或歸因死亡率治療瓶頸-10-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者卡泊芬凈在預(yù)防治療中的應(yīng)用研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究研究對象：Ostrosky-ZeichnerL,ShohamS,VazquezJ,etal.Msg-01:Amulticenter,randomized,doubleblind,placebocontrolledtrialofcaspofungin(cas)prophylaxisvsplacebofollowedbypreemptivetherapyforinvasivecandidiasis(ic)inhigh-riskadultsinthecriticalcaresetting.Preliminaryresults.In:SHEAAnnualScientificMeeting.Dallas,Texas,UnitedStates,2011.此文為會議報(bào)道ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者預(yù)防治療推薦：ICU患者適用人群治療目的干預(yù)治療SoRQoE近期行腹部手術(shù)和復(fù)發(fā)性胃腸穿孔或吻合口瘺預(yù)防腹腔內(nèi)念珠菌感染氟康唑400mg/dBⅠ卡泊芬凈70/50mg/dCⅡu預(yù)期ICU住院時(shí)間≥3天的手術(shù)危重患者延緩真菌感染時(shí)間氟康唑400mg/dCⅠ機(jī)械通氣48h及預(yù)期機(jī)械通氣≥72h預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥氟康唑100mg/dCⅠ機(jī)械通氣、住院≥3天、抗生素治療、CVC、并有≥1個(gè)的以下情況：腸外營養(yǎng)、透析、大手術(shù)、胰腺炎、全身類固醇治療、免疫抑制治療預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥卡泊芬凈50mg/dCⅡa手術(shù)ICU患者預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥酮康唑200mg/dDⅠ侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥高危的重癥患者預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥伊曲康唑400mg/dDⅠ代謝外科ICU預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥制霉菌素4萬IUDⅠ此表呈現(xiàn)了已發(fā)布的證據(jù)；故其他可用的抗真菌藥未在此提及。SoR,推薦強(qiáng)度；QoE,證據(jù)質(zhì)量級別；ICU,重癥監(jiān)護(hù)病房；CVC,中心靜脈插管；IU,國際單位。-12-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者經(jīng)驗(yàn)性治療(發(fā)熱驅(qū)動的治療)持續(xù)發(fā)熱且具有IFI風(fēng)險(xiǎn)的患者，在未獲得微生物學(xué)診斷證據(jù)之前，可考慮進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療業(yè)已證實(shí)：早期經(jīng)驗(yàn)性治療可顯著提高的生存率但目前，經(jīng)驗(yàn)性治療的最佳啟動時(shí)機(jī)尚未確定經(jīng)驗(yàn)性治療藥物的選擇，需綜合當(dāng)?shù)氐恼婢腥玖餍胁W(xué)特征、藥物的相互作用等因素-13-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者5.Morrelletal.AntimicrobAgChemother2005;49:3640-5早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

有效減少念珠菌血癥患者死亡率回顧性隊(duì)列分析157例念珠菌血癥患者-14-抗真菌治療的延遲時(shí)間（小時(shí)）住院死亡率(%)n=9n=10n=86n=52首次真菌培養(yǎng)結(jié)果陽性12h內(nèi)接受抗真菌治療的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)較12h后開始抗真菌治療的患者低，治療時(shí)間延遲(>12h)是患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立決定因素

(AOR,2.09;95%CI,1.53-2.84;

P=0.018)。ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者研究顯示：氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療無效-15-美國多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究研究設(shè)計(jì)旨在明確ICU侵襲性念珠菌感染高?；颊呓邮芊颠蚪?jīng)驗(yàn)性治療后的臨床預(yù)后是否會優(yōu)于安慰劑研究目的

1995年-2001年研究時(shí)間AnnInternMed.2008;149(2):83-90資助ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療

成功率及30天死亡率與安慰劑相當(dāng)AnnInternMed.2008;149(2):83-90-16-44/12248/127RR(95%CI):0.95(0.69-1.32),P=0.78RR(95%CI):1.36(0.82-2.24),P=0.23迄今最大規(guī)模的、多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療研究證實(shí)，在ICU侵襲性真菌感染高?；颊咧?，與安慰劑相比，氟康唑800mg并不能提高治療成功率，也無法顯著改善患者的臨床預(yù)后ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者搶先治療(診斷驅(qū)動的治療)針對微生物學(xué)診斷念珠菌陽性，但未確診為IFI的患者血清及血漿的(1,3)-β-葡聚糖檢測(G試驗(yàn))是搶先治療依據(jù)之一，由于其不是特異性針對念珠菌的，目前尚不能可靠地確診侵襲性念珠菌病，因此只能作為患者臨床特征診斷的一部分呼吸道分泌物中分離出念珠菌，決不是啟動治療的依據(jù)，而只是念珠菌在某一部位定植的證據(jù)搶先治療的藥物選擇應(yīng)依據(jù)檢測到的真菌種類而定。-17-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者侵襲性念珠菌病及念珠菌血癥的

經(jīng)驗(yàn)性治療及搶先治療推薦適用人群治療目的干預(yù)治療SoRQoE盡管已接受廣譜抗生素治療且APACHEⅡ>16，但仍發(fā)熱的成人ICU患者，退熱氟康唑800mg/dDⅠ持續(xù)發(fā)熱但無微生物學(xué)證據(jù)的ICU患者降低總死亡率氟康唑或棘白菌素類CⅠ呼吸道分泌物分離出念珠菌的ICU患者盡早治療侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥任一抗真菌藥物DⅠu(1-3)-β-D-葡聚糖檢測(G試驗(yàn))陽性的ICU患者盡早治療侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥任一抗真菌藥物CⅡa血培養(yǎng)分離出念珠菌的任何患者治療侵襲性念珠菌病抗真菌治療AⅡAPACHE，急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)。*(1,3)-β-D-葡聚糖檢測(G試驗(yàn))的特異性及敏感性低，當(dāng)存在血透、其他真菌或細(xì)菌感染、傷口紗布、白蛋白或免疫球蛋輸注時(shí)呈假陽性。-18-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者靶向治療每例念珠菌血癥患者，即使是血培養(yǎng)監(jiān)測無癥狀的患者，都需進(jìn)行靶向治療兩性霉素B是一個(gè)非常強(qiáng)效的抗念珠菌藥物，但其顯著的毒性作用限制了其的臨床使用與兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B相比，卡泊芬凈具有強(qiáng)效低毒的優(yōu)勢備受推崇棘白菌素類藥物抗真菌活性廣，獲得性耐藥很少見，且無明顯的藥物相互作用目前尚無充分證據(jù)的研究評價(jià)棘白菌素對近平滑念珠菌的非劣效性-19-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者強(qiáng)烈推薦棘白菌素類

用于念珠菌血癥的靶向治療干預(yù)治療SoRQoE備注阿尼芬凈200/100mgAⅠ需考慮當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)(近平滑念珠菌、克魯斯念珠菌)，藥物相互作用比卡泊芬凈少卡泊芬凈70/50mgAⅠ需考慮當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)(近平滑念珠菌)米卡芬凈100mgAⅠ需考慮當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)(近平滑念珠菌)，藥物相互作用比卡泊芬凈少，但需考慮歐洲說明書中的黑框警示脂質(zhì)體兩性霉素B3mg/kgBⅠ療效與米卡芬凈相當(dāng)，腎毒性比米卡芬凈高伏立康唑6/3mg/kg/d*#BⅠ抗菌譜比棘白菌素類窄，存在藥物相互作用，腎功能不全者靜脈輸注受限，需考慮對治療藥物進(jìn)行監(jiān)測氟康唑400-800mg*CⅠ抗菌譜有限，療效遜于棘白菌素類(尤其是在高APACHE評分亞組中)，對近平滑念珠菌可能優(yōu)于棘白菌素類兩性霉素B0.7-1.0mg/kgDⅠ存在腎實(shí)質(zhì)毒性及輸液相關(guān)的毒性作用兩性霉素B+氟康唑DⅠ有效，但增加ICU患者的毒性風(fēng)險(xiǎn)，無生存獲益念珠菌血癥的治療旨在清除血流感染，同時(shí)避免加重器官損害。*并非所有專家均認(rèn)同，SoR

結(jié)果源于多數(shù)表決的結(jié)果。#獲準(zhǔn)的維持劑量為4mg/kg/d-20-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者靶向治療的療程、減至口服治療

以及念珠菌血癥的診斷-21-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,患者人群目的治療干預(yù)SoR

QoE未檢測到器官受累的念珠菌血癥旨在避免器官受累治療持續(xù)至念珠菌血癥結(jié)束后的14天BⅡ每天至少進(jìn)行一次血培養(yǎng)檢測，直至轉(zhuǎn)為陰性BⅢ旨在發(fā)現(xiàn)器官受累經(jīng)食管超聲心動圖BⅡa眼底檢查BⅡ如果有中心靜脈置管、外周中心靜脈置管或血管內(nèi)導(dǎo)管，需尋找有無血栓BⅢ任何患者旨在簡化治療如果對菌株易感、患者口服治療耐受且患者病情穩(wěn)定，則可在靜脈治療10天后降為氟康唑治療BⅡ如果鑒定為近平滑念珠菌，可以更早地改為氟康唑治療ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者抗真菌治療特殊情況的治療ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者念珠菌血癥導(dǎo)管管理念珠菌血癥中，強(qiáng)烈推薦移除靜脈導(dǎo)管。當(dāng)無法移除靜脈導(dǎo)管，則優(yōu)選兩性霉素B含脂制劑或一種棘白菌素類藥物?；颊呷巳褐委煾深A(yù)SoRQoE中心靜脈導(dǎo)管可移除移除留置導(dǎo)線（不覆蓋導(dǎo)絲）AⅡr中心靜脈導(dǎo)管無法移除棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體BⅡr唑類、或兩性霉素B去氧膽酸鹽DⅡr干預(yù)治療旨在清除念珠菌血癥并改善生存率。-23-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者尿路念珠菌感染念珠菌尿常見于住院患者，尤其是留置導(dǎo)尿管者。念珠菌尿判定范圍很廣，可治可不治。棘白菌素類無法達(dá)到高尿液濃度，因此很少作為泌尿系統(tǒng)感染用藥。但已有一些卡泊芬凈成功治療的病例。-24-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,患者人群治療目的治療干預(yù)SoRQoE無癥狀旨在清除念珠菌尿無需治療*AⅡu氟康唑200mg治療14天**CⅠ拔除導(dǎo)尿管BⅠ兩性霉素B去氧膽鹽膀胱沖洗CⅡr,u膀胱炎旨在治愈氟康唑**AⅢ兩性霉素B去氧膽鹽±氟胞嘧啶BⅢ真菌球旨在治愈手術(shù)治療AⅢ腎盂腎炎旨在治愈卡泊芬凈70/50mg治療9-28天CⅢ氟康唑±氟胞嘧啶**AⅢ含脂質(zhì)的兩性霉素B±氟胞嘧啶AⅢ*術(shù)前患者治療中被提及，旨在抑制念珠菌尿；**如果對菌株敏感ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者念珠菌腦膜炎棘白菌素類藥物的低滲透性，限制了其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的使用。-25-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,干預(yù)治療SoRQoE脂質(zhì)體兩性霉素B3mg/kg+氟胞嘧啶150mg/kg治療10周，然后氟康唑3mg/kg5周BⅢ脂質(zhì)體兩性霉素B3mg/kg+氟康唑6mg/kg治療4周BⅢ伏立康唑12/6mg/kg*CⅢ氟康唑

800mgCⅢ兩性霉素B去氧膽鹽0.5-1.0mg/kg±氟胞嘧啶30-120mg/kg治療>2周DⅡu卡泊芬凈70/50mg治療4周，然后氟康唑400mg治療2周DⅢ干預(yù)治療旨在治愈念珠菌腦膜炎。*建議需對治療藥物進(jìn)行監(jiān)測ESCMID2012年念珠菌病診治指南─非中性粒細(xì)胞減少成年患者念珠菌心內(nèi)膜炎、骨關(guān)節(jié)念珠菌病中

卡泊芬凈的推薦人群目的干預(yù)治療SoRQoE骨髓炎/椎間