AS診治進(jìn)展2011疼痛會(huì)議

強(qiáng)直性脊柱炎診治進(jìn)展Dr.JRogers800B.C.

個(gè)體差異大

早期階段：自然緩解和加重交替

輕者：僅累及骶髂關(guān)節(jié)和腰椎

重者：全身關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外器官（尤其青少年，髖和膝關(guān)節(jié)）

預(yù)期壽命與正常人無(wú)明顯差別AS的自然病程強(qiáng)直性脊柱炎的臨床表現(xiàn)

骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)

骨關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

骨關(guān)節(jié)外表現(xiàn)急性前色素膜炎心臟瓣膜受損肺受損IgA腎病腸道病變淀粉樣變、馬尾綜合征等

骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)

骨關(guān)節(jié)外表現(xiàn)強(qiáng)直性脊柱炎的附著點(diǎn)炎

骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)中軸關(guān)節(jié)(骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎)和附著點(diǎn)炎肢帶關(guān)節(jié)(肩和髖關(guān)節(jié)炎)外周關(guān)節(jié)（膝關(guān)節(jié)）

其它:骨質(zhì)疏松,椎體骨折,椎間盤炎,假關(guān)節(jié)形成等EnthesitisinSpA:

Fasciitisplantarisandachillobursitis

Peripheralenthesitis,activeinflammatorychanges

骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)中軸關(guān)節(jié)(骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎)和附著點(diǎn)炎肢帶關(guān)節(jié)(肩和髖關(guān)節(jié)炎)：滑膜炎＋附著點(diǎn)炎外周關(guān)節(jié)（膝、踝、肘關(guān)節(jié)等）

其它:骨質(zhì)疏松,椎體骨折,椎間盤炎,假關(guān)節(jié)形成等Mander1987AnnRheumDis

骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)中軸關(guān)節(jié)(骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎)和附著點(diǎn)炎肢帶關(guān)節(jié)(肩和髖關(guān)節(jié)炎)：滑膜炎＋附著點(diǎn)炎外周關(guān)節(jié)（膝關(guān)節(jié)等）

其它:骨質(zhì)疏松,椎體骨折,椎間盤炎,假關(guān)節(jié)形成等強(qiáng)直性脊柱炎的診斷(分類)標(biāo)準(zhǔn)診斷強(qiáng)直性脊柱炎的紐約標(biāo)準(zhǔn)（84年）臨床標(biāo)準(zhǔn)：

1.下腰部疼痛至少持續(xù)3個(gè)月，活動(dòng)后減輕，

休息后不消失2.腰椎活動(dòng)受限（矢狀面與額狀面）3.擴(kuò)胸度較同年齡與性別的正常人減小肯定AS：

至少1條臨床標(biāo)準(zhǔn)+3級(jí)以上單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎或雙側(cè)2級(jí)骶髂關(guān)節(jié)炎ESSG-分類標(biāo)準(zhǔn)(歐洲脊柱關(guān)節(jié)病研究組2002)肌腱端炎（足跟）陽(yáng)性家庭史銀屑病克羅恩病,潰瘍性結(jié)腸炎關(guān)節(jié)炎前1個(gè)月內(nèi)有尿道炎/宮頸炎或急性腹瀉臀部痛（左右臀區(qū)交替痛）骶髂關(guān)節(jié)炎炎性背痛或外周滑膜炎(不對(duì)稱或下肢為主)加上以下條款中的一項(xiàng):DougadosMetal.ArthritisRheum1991;34:1218EULAR（歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)）/ASAS

2009脊柱關(guān)節(jié)病分類標(biāo)準(zhǔn)

中軸性和外周性ASAS診斷中軸SpA的標(biāo)準(zhǔn)(2009）

腰背痛3個(gè)月以上,起病年齡<45歲影像學(xué)骶髂關(guān)節(jié)炎證據(jù)*+≥1條SpA特征或HLA-B27+≥2條其他SpA特征

炎性腰背痛關(guān)節(jié)炎肌腱炎（足跟）眼色素膜炎指/趾炎銀屑病皮疹克羅恩病/潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)NSAIDs反應(yīng)好

SpA家族史

HLA-B27+CRP水平增高*MR示活動(dòng)性(急性)炎癥，高度提示與

SpA相關(guān)的骶髂關(guān)節(jié)炎或符合修訂紐約標(biāo)準(zhǔn)定義的肯定X線骶髂關(guān)節(jié)炎

敏感性83%，特異性84%，

影像學(xué)(骶髂關(guān)節(jié)炎)本身敏感性66%，特異性97%AnnRheumDis,2009,68(6):777-783確診延遲5~7年關(guān)于中軸SpA的定義X線前期或非X線期X線期ASAS炎性背痛標(biāo)準(zhǔn)（2009）

SieperJetal.AnnRheumDis.2009;68:784-788

發(fā)病年齡<40歲隱襲發(fā)病

運(yùn)動(dòng)后改善

休息不能改善

夜間痛(起床后改善)以上5項(xiàng)中滿足4項(xiàng)可診斷炎性背痛敏感性:80%;特異性72%ASAS外周SpA的分類標(biāo)準(zhǔn)（2009）

≥1SpA臨床特征葡萄膜炎銀屑病克羅恩病/結(jié)腸炎既往感染史HLA-B27影像學(xué)所示骶髂關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎或肌腱端炎或指炎加

≥2其他的SpA臨床特征關(guān)節(jié)炎肌腱端炎指炎炎性背痛(病史)SpA家族史

或敏感性75%,特異性82%RudwaleitMetal.AnnRheumDis2009inpress常用的AS疾病評(píng)價(jià)指數(shù)IndexMetricBASFIDisabilitylevel（殘疾功能指數(shù)）BASDAIDiseaseactivitylevel（疾病活動(dòng)指數(shù)）BASMISpinalmobility（脊柱殘疾指數(shù)）ASAS-ICCompositesumofdiseaseactivity（疾病活動(dòng)綜合評(píng)價(jià)）BASFI=BathAnkylosingSpondylitisFunctionalIndexBASDAI=BathAnkylosingSpondylitisDiseaseActivityIndexASAS-IC=ASsessmentinAnkylosingSpondylitisImprovementCriteria強(qiáng)直性脊柱炎的傳統(tǒng)治療

非藥物治療：基本治療

藥物治療：個(gè)體化原則

手術(shù)治療：嚴(yán)重的殘疾和并發(fā)癥衛(wèi)生教育

疾病認(rèn)識(shí)、就醫(yī)指導(dǎo)醫(yī)療教育

維持胸廓活動(dòng)度、保持脊柱靈活性、端正姿勢(shì)、肢體運(yùn)動(dòng)等。理療

病人教育

身心結(jié)合治療，對(duì)疼痛改善無(wú)影響，但能明顯改善焦慮

調(diào)整生活方式

戒煙：吸煙者預(yù)后差

低淀粉飲食能減輕疼痛

功能鍛煉應(yīng)貫穿于整個(gè)疾病治療過(guò)程中

理療＋功能鍛煉的目的：維持正常姿勢(shì)和功能

6項(xiàng)隨機(jī)臨床（4個(gè)月）研究結(jié)果：疼痛改善不明顯，功能改善明顯

溫泉+理療：對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，第4周、第12周功能改善明顯

非藥物治療：基本治療

藥物治療：個(gè)體化原則

手術(shù)治療：嚴(yán)重的殘疾和并發(fā)癥

NSAIDs:AS的一線治療藥目的：緩解癥狀；同時(shí)，使患者盡可能的充分功能鍛煉。早期足量，通常需使用2個(gè)月左右。晨僵為主要癥狀時(shí)可減量，或間斷使用，一般睡前用。NSAIDs治療AS(GoodorVeryGood)AmorB,etal.RevRheumEnglEd.1995;62:10-5.[EvidenceLevelB]Wandersetal.ArthritisRheum2005;52(6):1756-1765.NSAIDs:減緩影像學(xué)進(jìn)展1930s1950s1960s1980s1990s2000s2010s注射金制劑羥氯喹，皮質(zhì)激素D-青酶胺SASPMTX口服金制劑硫唑嘌呤環(huán)胞素

來(lái)氟米特EtanerceptInfliximabAnakinraAdalimimab

Abatacept

Rituximab

DMARDs（改善病情的藥物）的發(fā)展

DMARDs:中軸關(guān)節(jié)不肯定

肯定無(wú)效：金制劑、青霉胺、抗瘧藥。

可能有效：柳氮磺胺嘧啶（SASP）、甲氨蝶呤（MTX）、來(lái)氟米特（LEF）、環(huán)磷酰胺（CTX）、帕米磷酸鹽、

沙力度胺傳統(tǒng)DMARDs治療AS療效不佳BraunJ.etal.AnnRheumDis2006,Apr101147-53Habeletal.AnnRheumDis2005,64;296-8Habeletal.A&R2006,54;678-81

柳氮磺胺吡啶（SSZ）

美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于AS12個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究表明：外周關(guān)節(jié)炎有改善，脊柱改善不肯定對(duì)眼炎有一定的預(yù)防與治療作用對(duì)銀屑病的皮疹有效早期患者療效明顯劑量：0.5-1.5，2/日；療程：數(shù)年不良反應(yīng)：胃腸道、皮膚粘膜、肝酶、血液異常，抑制精子活性，妊娠無(wú)明顯影響

甲氨蝶呤（MTX）

外周關(guān)節(jié)肯定有效

年輕重癥活動(dòng)度明顯的患者中軸關(guān)節(jié)有效

劑量和療程：同RA

來(lái)氟米特（LEF）

外周關(guān)節(jié)可能有效，中軸關(guān)節(jié)不肯定

劑量和療程不統(tǒng)一，參考RA？

帕米磷酸鹽（Pamidronate）

抑制破骨細(xì)胞，抗骨吸收作用

抑制促炎因子：如IL-1、IL-6和TNFa

帕米磷酸鹽60mg靜輸治療對(duì)中軸關(guān)節(jié)有效，口服制劑和其它二磷酸鹽未驗(yàn)證

AS的骨質(zhì)疏松有效沙利度胺(Thalidomide，反應(yīng)停)

抑制促炎因子：IL-12、TNFa

中軸關(guān)節(jié)有效

劑量和療程：200mg/日，6-12個(gè)月

不良反應(yīng)：困倦、眩暈、頭痛、便秘、

惡心、卵巢功能抑制糖皮質(zhì)激素

不同于RA的治療：橋治療，小劑量維持治療AS椎體骨質(zhì)疏松，長(zhǎng)期使用導(dǎo)致椎體壓縮性骨折

病情嚴(yán)重活動(dòng)，已有藥物控制不理想：短期全身使用

眼炎：球結(jié)膜后注射

附著點(diǎn)炎：局部注射（跟鍵除外）

外周關(guān)節(jié)與骶髂關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)腔注射長(zhǎng)效激素

非藥物治療：基本治療

藥物治療：個(gè)體化原則

手術(shù)治療：嚴(yán)重的殘疾和并發(fā)癥髖關(guān)節(jié)活動(dòng)嚴(yán)重受限，10年留存率達(dá)90%，20年為65%

止痛

固定

療效不佳者：融合術(shù)強(qiáng)直性脊柱炎的生物治療TNFa抑制劑

抑制炎癥反應(yīng)

抑制骨破壞

改善骨質(zhì)疏松延緩骨橋形成（早期?。〣aselineWeek12LambertRGW,etal.EULAR2006,Amsterdam.#OP0038ASAS/EULAR推薦AS治療流程(2009)教育鍛煉物理治療康復(fù)病友會(huì)自助組NSAIDs中軸疾病外周疾病DMARDs局部皮質(zhì)激素TNF拮抗劑鎮(zhèn)痛藥外科手術(shù)治療JZochling,etal.,AnnRheumDis2006;65:442-52DMARDs：還沒(méi)有關(guān)于DMARDs可緩解AS中軸癥狀的有效證據(jù)，包括柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶吟TNF抑制劑：對(duì)于應(yīng)用了ASAS推薦的常規(guī)治療無(wú)效的AS患者，要應(yīng)用TNF抑制劑治療；無(wú)證據(jù)證實(shí)AS患者存在中軸癥狀時(shí)，在應(yīng)用TNF抑制劑前必須應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用DMARDs指南ASAS/EULAR生物制劑與DMARDs長(zhǎng)期和短期的對(duì)比試驗(yàn)驗(yàn)證TNF抑制劑可顯著改善AS患者癥狀、體征、脊柱活動(dòng)度和軀體功能盡管TNF抑制劑療效顯著，但是AS患者仍常用柳氮磺胺吡啶或其他DMARDs這是由于人們對(duì)生物制劑在治療AS患者方面的療效和安全性的了解還不夠ASCEND研究ASCEND

研究是一項(xiàng)為期16周，隨機(jī)，雙盲，多中心，活性藥物對(duì)比，平行分組研究，納入門診患者研究目的是比較依那西普(ETN)-恩利

50mg每周一次與柳氮磺胺吡啶(SSZ)3g每天一次治療強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者16周的療效差異65.BraunJ,etal.Abstract673ACR2008.

.ASCEND：AnkylosingSpondylitisStudyComparingENbrelwithSulfasalazineDosedWeeklyASCEND研究為AS患者正確選擇

提供循證依據(jù)恩利（依那西普），一種全人源化可溶性蛋白，被證實(shí)治療AS患者具有長(zhǎng)/短期的療效和安全性的TNF抑制劑給臨床醫(yī)生提供如何為AS患者選擇有效、安全藥物的可靠證據(jù)一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究—ASCEND研究對(duì)比了依那西普和柳氮磺胺吡啶的療效和安全性入選標(biāo)準(zhǔn)由修訂后紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為強(qiáng)直性脊柱炎的患者1

活動(dòng)期AS患者：經(jīng)調(diào)查后患者可應(yīng)用ETN或SSZ至少對(duì)一種NSAIDs最大推薦劑量或可忍受劑量治療

3

個(gè)月無(wú)效，或禁用NSAIDs的患者67

2BraunJ,etal.Abstract673ACR2008.由以下評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)定義為活動(dòng)期AS1,2：Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)視覺(jué)類比量表(VAS)

302

晨僵(平均持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度)VAS≥302至少存在以下兩項(xiàng)1,2:患者疾病活動(dòng)性整體評(píng)估VAS

302

平均夜間疼痛與總疼痛程度VAS

301巴斯強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)VAS

30(BASFI)2研究設(shè)計(jì)ETN組(n=379，50mg，

每周1次，皮下注射?)隨機(jī)分組*SSZ組(n=187，3g/d，0.5g/d開始逐漸增加劑量超過(guò)5周至3g/d?)68*ETN:SSZ=2:1?同時(shí)接受安慰劑片劑治療

?同時(shí)接受安慰劑注射治療主要評(píng)估終點(diǎn)第16周達(dá)到ASAS20緩解的患者比例(以AS評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病情20%緩解)1

次要評(píng)估終點(diǎn)ASAS40,ASAS5/62

部分緩解**2BASMI2BASFI2

BASDAI2自基線CRP變化2

夜間與總背痛2BraunJ,etal.Abstract673ACR2008.AndersonJJ,etal.ArthritisRheum.2001;44:1876-1886.**部分緩解：0-100評(píng)分，ASAS評(píng)估的4個(gè)方面評(píng)分≤202，包括患者對(duì)疾病活動(dòng)的總體印象，疼痛、軀體功能和炎癥

ASCEND

研究結(jié)果******P<0.001ETNvsSSZ時(shí)間(周)患者比例(%)恩利?顯著提高ASAS20患者比例(LOCF)70恩利?與柳氮磺胺吡啶相比早在第2周時(shí)ASAS20患者比例即有顯著提高，且一直維持到第16周恩利?顯著降低平均BASMI評(píng)分(LOCF)71*P<0.001ETNvsSSZ*****時(shí)間(周)平均BASMI評(píng)分恩利?與柳氮磺胺吡啶相比早在第2周時(shí)就顯著降低患者的平均BASMI評(píng)分，且一直持續(xù)到第16周恩利?可顯著減少平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)72***P=0.037ETNvsSSZ平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)時(shí)間(周)恩利?與柳氮磺胺吡啶相比從第12周起顯著減少患者平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)C-反應(yīng)蛋白平均變化(LOCF)*73*P<0.001ETNvsSSZ自基線起CRP平均變化(%)時(shí)間(周)恩利?與柳氮磺胺吡啶相比能顯著改善CRP的量第16周其他療效評(píng)估終點(diǎn)依那西普n=379柳氮磺胺吡啶n=187P值

(ETNvsSSZ)ASAS40,n(%)

226(59.8)*61(32.6)<0.001ASAS5/6,n(%)

166(45.5)?38(21.2)?<0.001BASDAI,平均值(%)27.2(54.1)39.4(33.4)<0.001BASFI

平均值(%)28.7(47.8)39.4(28.5)<0.001總背痛

平均值(%)28.0(55.6)41.9(32.0)<0.001夜間背痛

平均值(%)25.4(59.9)41.2(34.8)<0.001改良后Schober’s試驗(yàn)平均值(%)

4.4(19.6)§4.1(6.0)0.002*n=378;?n=365;?n=179;§n=37674安全性概述不良反應(yīng)依那西普n=379柳氮磺胺吡啶n=187任何TEAE,n(%)213(56.2)100(53.5)SAEs,n(%)7(1.8)4(2.1)死亡惡性腫瘤0000脫髓鞘疾病,n(%)00