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第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)第一節(jié)藥物的基本作用1/12/20251一、藥物作用與藥物效應(yīng)1、藥物作用:(drugaction)
指藥物與機體細胞間的初始作用。2、藥理效應(yīng):(pharmacologicaleffect)
藥物作用的機體反應(yīng)。例:阿托品阻斷虹膜M-R瞳孔擴大藥物作用藥理效應(yīng)1/12/20252藥物效應(yīng)基本表現(xiàn)形式興奮(excitation):機體功能提高(亢進),HRBP,中樞興奮抑制(inhibition):機體功能降低(麻痹):HRBP,中樞抑制1/12/202533、藥物作用的選擇性對某些器官有明顯作用,對其它器官作用弱或無作用。例如:強心甙
增強心肌收縮力。不增強其它肌肉收縮力。
1/12/20254二、治療效果(therapeuticeffect)概念:即能達到預(yù)防、診斷、治療疾病的效果。治療效果根據(jù)其用藥目的可分為:1/12/202561、對因治療:消除原發(fā)病因,徹底治愈疾病。2、對癥治療:改善癥狀,減輕痛苦。3、補充治療:補充營養(yǎng)的物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。又稱替代治療。注意:對因與對癥治療的辨證關(guān)系。1/12/20257三、不良反應(yīng)(adversereaction)概念:不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)可分為:1/12/20258(一)、副反應(yīng)(sidereaction):治療劑量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的作用。阿托品解痙止痛治療作用口干,心悸,便秘副反應(yīng)特性:不太嚴重(可逆性),難以避免。1/12/20259(二)、毒性反應(yīng)(toxicreaction):劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的機體損害或病理改變。
特性:一般比較嚴重,可以預(yù)知,可以避免。1/12/202510毒性反應(yīng)急性毒性反應(yīng):一次應(yīng)用中毒劑量即刻發(fā)生的危及生命的毒性反應(yīng),多見循環(huán)、呼吸、中樞N系統(tǒng)損害。慢性毒性反應(yīng):反復(fù)多次應(yīng)用非中毒劑量,蓄積后發(fā)生的毒性反應(yīng),多見肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害和三致反應(yīng)。1/12/202511(三)、后遺效應(yīng)(residualeffect):血藥濃度降至有效濃度之下,但尚未完全排除所殘存的藥物效應(yīng)。有效血藥濃度后遺效應(yīng)如:催眠藥次日晨嗜睡、乏力、精神不振。1/12/202512(四)停藥反應(yīng)(withdrawalreaction):突然停藥后原有疾病反跳加劇。某些抗高血壓藥物突然停藥血壓腎上腺皮質(zhì)激素治療腎病綜合癥突然停藥癥狀復(fù)發(fā),加重。1/12/202513(五)、變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):藥物所引起的異常免疫反應(yīng)。藥物(半抗原)+機體蛋白質(zhì)全抗原刺激產(chǎn)生免疫反應(yīng)。特性:不可預(yù)知,發(fā)生與否與劑量和給藥途徑無關(guān)。
1/12/202514預(yù)防措施:1、詢問藥物過敏史;2、皮膚過敏試驗:應(yīng)注意有假陽性與假陰性發(fā)生。1/12/202515(六)、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy):生化遺傳缺陷G-6-PD缺乏:氧化性藥物溶血反應(yīng)。血漿Ach-E缺乏:司可林呼吸衰竭。1/12/202516第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系1/12/202517一、量-效關(guān)系:
dose-effectrelationship即藥物效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。量-效關(guān)系常用量-效曲線表示1/12/202518二、量反應(yīng)量-效曲線
(gradedresponse)效應(yīng)(E)以數(shù)量分級表示BPmmHgKapHR次/min尿量Ml/h1/12/2025191/12/202520三、質(zhì)反應(yīng)量-效曲線
(all-or-noneresponse)
效應(yīng)以全或無,陽性或陰性表示存活與死亡,抽搐與不抽搐。1/12/2025211/12/202522四、研究量-效關(guān)系的實際意義常用量全數(shù)致死量半數(shù)致死量最小致死量最小中毒量極量最小有效量(治療量)D或CED1TD1LD1LD50LD100Lethaleffect
toxiceffectE1、確定各種劑量:1/12/2025232、確定藥物的最大效應(yīng)和藥物效應(yīng)強度:最大效應(yīng)(效能)maximumefficacy:藥物所能達到的最大效應(yīng)。ED1/12/202524效應(yīng)強度(效價)(potency):引起等效反應(yīng)的相對藥物劑量(濃度)(一般常用50%的效應(yīng)量)。值越小,強度越大(成反比)。50D甲乙丙100E1/12/2025253、評價藥物的安全性:(1)治療指數(shù)(therapeuticindex.TI):
TI=TI大毒性?療效?安全性?TI小毒性?療效?安全性?LD50ED501/12/202526(2)、藥物的安全范圍:如果ED95TD5,TI指標就不可靠。501001/12/202527有效量效曲線與中毒量量效曲線首尾重疊時,應(yīng)用安全范圍較為可靠:ED95—TD5之間的距離。501001/12/2025281/12/202529第三節(jié)藥物作用機制了解藥物作用機制,有助于闡明治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)。一、理化反應(yīng):如抗酸藥中和胃酸治療潰瘍病甘露醇血漿滲透壓脫水治療腦水腫1/12/202530二、參與或干擾細胞代謝:鐵劑參與Hb合成抗貧血。胰島素參與糖代謝抗糖尿病。青霉素干擾細胞壁合成。5-氟尿嘧啶摻入癌細胞DNA及RNA中干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。
氨基甙類抑制蛋白質(zhì)合成。1/12/202531三、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運:影響體內(nèi)金屬離子,神經(jīng)遞質(zhì)等物質(zhì)的轉(zhuǎn)
運抑制Na離子重吸收利尿作用。如:利尿藥產(chǎn)生藥物效應(yīng)利血平減少NA釋放抗高血壓1/12/202532四、對酶的影響:新斯的明抑制AchE
骨骼肌收縮增強。奧美拉唑抑制胃壁細胞H+–K+ATP酶抑制H+
分泌抗?jié)?。解磷啶促進AchE復(fù)活解救有機磷中毒。1/12/202533五、作用于細胞膜的離子通道:抑制心肌細胞Na+內(nèi)流降低自律性,減慢傳導(dǎo)速度抗心律失常。促進心肌細胞K+外流降低自律性抗心律失常。抑制心、血管細胞Ca2+
內(nèi)流抗心律失常,抗高血壓、抗心絞痛。
1/12/202534六、影響核酸代謝:干擾細菌DNA合成殺滅細菌。干擾腫瘤細胞DNA,RNA合成殺滅腫瘤細胞。1/12/202535七、非特異性作用:作用與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)無關(guān),不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物可產(chǎn)生相同的藥物作用。 如:全麻藥、局部麻醉藥、消毒防腐藥。
八、作用于受體
1/12/202536第四節(jié)、藥物與受體一、受體研究的歷史:
1878年N末梢、腺細胞中存在與藥物langley
結(jié)合物質(zhì)
1905年提出效應(yīng)器官存在接受物質(zhì)(receptivesubstance)
Ehrlich(1908)首先提出受體(receptor)及配體(ligand)概念。受體與藥物相互作用學(xué)說:占領(lǐng)學(xué)說;速率學(xué)說;二態(tài)模型;1/12/202537Ahlquist(1948)受體亞型(Adr-R分為、亞型),1955年得到證實。Sutherland(1972)創(chuàng)立了第二信使學(xué)說(cAMP)近20年大量受體結(jié)構(gòu)被闡明促進了作用機理研究及新藥的研制,推動了醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)的發(fā)展。1/12/202538二、受體的概念和特性
(一)受體的概念:
位于細胞膜、漿、核內(nèi)能與某種微量化學(xué)物質(zhì)(包括藥物)首先結(jié)合,并能傳導(dǎo)信息,引起效應(yīng)的功能蛋白質(zhì)。1/12/202539(二)受體的特性:
1、高度選擇性:能準確識別及結(jié)合與之相適應(yīng)的配體。
2、高度敏感性:微量藥物(1pmol/L—1nmol/L)
引起效應(yīng)。
L+RLR第二信使觸發(fā)藥理效應(yīng)
3、遵循質(zhì)量作用定律:產(chǎn)生的效應(yīng)強度與LR數(shù)量成正比。
L+RLRE4、具有飽和性和競爭性抑制。
1/12/202540三、受體與藥物的相互作用(一)受體動力學(xué)基本公式及推導(dǎo):
D+RDR
當反應(yīng)達到平衡時:
KD=[D][R][DR]KD—解離常數(shù)設(shè)Rr=[R]+[DR]代入上式:KD=[DR][D]([Rr]-[DR])1/12/202541上式經(jīng)推導(dǎo)得[Rr][DR]KD+[D]=[D]因只有DR產(chǎn)生效應(yīng),故DR量與E成正比,Emax與[Rr]成正比,故:EEmax=[D]KD[DR][Rr]=+[D]1/12/202542(二)通過E[Rr]Emax[D]=[DR]+[D]KD=公式可說明的問題:1、當[D]﹥﹥KD時,E=Emax(即達效能)2、當藥物占領(lǐng)50%受體,[DR]/[Rr]=50%,KD=[D]3、KD與[DR]成反比,KD大,D與R結(jié)合力小。(親和力小)。令親和力指數(shù)PD2=-logKD,則PD2與親和力成正比。1/12/2025435、內(nèi)在活性():即單位DR產(chǎn)生的效應(yīng)力。(0≤≤1)上公式中加入,則EmaxE=
[DR][Rr]表明:當二種藥物PD2相等時,E強弱取決于。當二種藥物相等時,E強弱取決于PD2。1/12/2025441/12/202545四、作用于受體的藥物分類依藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)不同,分為激動藥與拮抗藥。(一)激動藥(agonist)
基本概念:有親和力,有內(nèi)在活性。
1、完全激動藥(fullagonist):
=1如嗎啡。
2、部分激動藥(partialagonist):<1如噴他佐辛(鎮(zhèn)痛新)1/12/202546(二)拮抗藥(antagonist)基本概念:有親和力,無內(nèi)在活性(=0)1、競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)(1)特性a、使激動藥PD2
不變,Emax?b、與R系可逆性結(jié)合,增加激動藥劑量,可達原效應(yīng)水平。1/12/202547(2)量-效曲線特點;a、使激動藥量-效曲線平行右移。(何故?)b、競爭性拮抗劑濃度越高,右移越遠。c、激動藥最大效應(yīng)(Emax)不變。(何故?)
1/12/202548(2)、拮抗參數(shù)(PA2)的概念及意義:
A、PA2定義:使加倍濃度的激動藥只能引
起原濃度激動藥的E,此時拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)即為PA2。
100502
10-6mol/LC(Ach)10-9.2mol/LAtropin10-6mol/L無Atropin1/12/202549即Atropin抗Ach的PA2值是9.2。意義:大:拮抗作用大a、PA2值?。恨卓棺饔眯、依據(jù)PA2值判斷激動藥的性質(zhì)。1/12/2025502、非競爭性拮抗藥與R結(jié)合牢固,解離很慢或不可逆結(jié)合,使激動藥結(jié)合R數(shù)減少或降低激動藥的內(nèi)在活性。非競爭性拮抗藥量-效曲線特點:1)、量-效曲線右移(非平行右移);2)、最大效應(yīng)下降,濃度越高,下降越甚。1/12/2025511/12/202552二態(tài)模型(tow-statemodel)學(xué)說
RR※1/12/202553五、受體類型根據(jù)受體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),信息傳導(dǎo)過程,效應(yīng)性質(zhì),受體位置等特點分為四型:1、門控離子通道型受體(離子通道型受體)1/12/2025541/12/202555受體激動離子通道開放細胞膜去極或超極化產(chǎn)生興奮或抑制。產(chǎn)生效應(yīng)的過程:屬該類受體的有:膽堿型N﹣R;-氨基丁酸-R;甘氨酸-R及谷氨酸,天門冬氨酸-R.1/12/2025562、G-蛋白偶聯(lián)受體1/12/202557興奮受體激活第二信使AC(Gs,Gi)GCPLA2PLCIonCh產(chǎn)生效應(yīng)屬該類受體數(shù)量最多:腎上腺素R;多巴胺-R;5-HTR;Ach-R(M);阿片類R;PG-R;多肽類激素R等。產(chǎn)生效應(yīng)的過程:1/12/2025583、具有酪氨酸激酶活性的受體1/12/202559激活受體胞內(nèi)區(qū)段酪氨酸殘基自我磷酸化酪氨酸激酶活性促進酪氨酸磷酸化激活蛋白激酶促進DNA、RNA合成細胞生長、分化產(chǎn)生效應(yīng)的過程:屬該類受體:胰島素樣生長因子R;上皮生長因子R;BPC生長因子-R;淋巴因子R。1/12/2025604、細胞內(nèi)受體1/12/202561DRR脫去一個磷酸化蛋白暴露出R與DNA結(jié)合區(qū)段
促特殊蛋白質(zhì)合成DR與DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄特殊mRNA產(chǎn)生效應(yīng)的過程:產(chǎn)生效應(yīng)屬該類受體:甾體激素R;甲狀腺R。1/12/202562六、第二信使
增強藥物激活受體第二信使獲取的信息分化整合傳遞給效應(yīng)機制產(chǎn)生效應(yīng)(一)第二信使種類:1/12/2025631、G蛋白(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)1/12/2025642、CAMP(環(huán)磷酸腺苷)激活A(yù)CcAMP合成激活PKA(蛋白激酶A)
磷酸化酶蛋白酶磷酸化脂酶產(chǎn)能(活化)糖原合成酶鈣離子通道磷酸化Ca2+內(nèi)流
3、cGMP(環(huán)磷酸鳥苷)
激活GC(鳥苷酸環(huán)化酶)cGMP
激活PKG
產(chǎn)生效應(yīng)1/12/202565
4、肌醇磷脂(phosphatidylinositol):
G蛋白介導(dǎo)激活PLC(磷酯酶C)
使PIP2(二磷酸肌醇酯)分解
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