第十一章 凝血與抗凝血平衡紊亂課件

第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

機體的凝血與抗凝血功能平衡是機體重要的防御功能之一。這種平衡是以血漿成分（凝血及抗凝、纖溶相關因子）的正常、血細胞量和（或）質的正常、血管結構和功能正常、以及血液流變學的正常為基礎得以維持。正常機體的止血包括三個過程：血管收縮

血小板激活、粘附、聚集形成血小板血栓

啟動凝血第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

第一節(jié)概述

一、機體的凝血功能

㈠凝血系統(tǒng)及其功能第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂1.TF是凝血反應最重要的生理性啟動因子，由TF啟動的外源性凝血系統(tǒng)的激活在凝血系統(tǒng)中起重要作用。說明：2.凝血啟動階段只有少量凝血酶產生，而凝血的維持需高濃度的凝血酶。㈡血小板在凝血中的作用血管內皮損傷暴露內皮下組織血小板膜上GPⅠb-Ⅸ經vWF與內皮下膠原或微纖維粘附血小板活化并暴露膜受體GPⅡb/Ⅲa

血小板粘附延伸Fbg與GPⅡb-Ⅲa結合血小板聚集形成白色血栓；同時血小板產生釋放反應（參與二期止血）：粘附蛋白（vWF、FN）Ca2+第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒉釋放內源性凝血因子：FⅠ、FⅧ/vWF、FⅪ、FⅩⅢ以及ADP參與凝血和促Pt聚集。⒊產生其他凝血活性，如膠原誘導的凝血活性，使FⅪ激活。⒈血小板膜內側負電荷的磷脂成分，翻轉到膜表面,FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等含Gla與Ca2+結合，再與Pt表面帶負電荷的磷脂結合，使凝血反應催化效率提高難106倍。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂二、機體的抗凝功能抗凝系統(tǒng)細胞抗凝系統(tǒng)體液抗凝系統(tǒng)（血漿中）單核巨噬細胞系統(tǒng)對凝血因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。⑴絲氨酸蛋白酶抑制物類物質：如α1-抗胰蛋白酶、α2抗纖溶酶、肝素輔因子Ⅲ、α2-巨球蛋白等。⑵以PC為主體的蛋白類抑制物⑶組織因子途徑抑制物㈠絲氨酸蛋白酶抑制物和肝素AT-Ⅲ主要由肝臟和VEC產生，可使FⅦa、Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等滅活，在肝素和VEC表達的硫酸乙酰肝素存在第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂下，AT-Ⅲ對FⅡa的抑制作用加快1000倍。肝素也可剌激VEC釋放TFPI等抗凝物質。㈡蛋白C（PC）系統(tǒng)PC系統(tǒng)是由PC、TM、PS和PCI等構成的一個凝血抑制系統(tǒng)，主要以凝血酶形成為前提發(fā)揮其抗凝作用。PC、PS為VitK依賴性由肝產生的糖蛋白，TM是內皮細胞膜上凝血酶受體之一，是使FⅡa由促凝轉向抗凝的重要的血管內凝血抑制因子。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

PC+TMFⅡa+TMFⅡa凝血活性↓APC⑴滅活FⅤa、Ⅷa。⑵阻礙FⅩa與Pt膜上FVa結合→FⅩa凝血活性↓↓⑶剌激VEC釋放t-PA。⑷滅活PAI血漿中游離型PS是APC的輔因子，加強APC的抗凝作用。APC的天然抑制物是PCI。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈢TFPI（tissuefactorypathwayinhibitory）相對分子質量為42000的糖蛋白，主要由VEC合成?？鼓龣C制：

⑴K2區(qū)精氨酸殘基＋FⅩa→FⅩa-TFPI→抑制FⅩa活性⑵FⅦa-TF中的FⅦa

再與上復合物中TFPI的K1區(qū)絲氨酸殘基結合→FⅩa-TFPI-FⅦa-TF（四合體）→

FⅦa-TF失去活性TFPI第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈣纖溶系統(tǒng)

PLg(Plasminogen）PAs(Plasminogenactivators

）PLN(plasmin)PAIs(Plasminogenactivatorsinhibitory)主要由肝、骨髓、嗜酸粒C、和腎合成,可被PAs水解為PLN。內激活途徑:內凝系統(tǒng)激活→PK-FⅪ-HMK-FⅫaPLgKK、FⅫa、FⅡaPLN外激活途徑：PLgu-PA、t-PAPLN絲aa酸蛋白酶,特異性小,水解Fbn、Fbg、和各種凝血因子。PAI：VEC和Pt產生，抑制tPA和uPA活性C11：抑制KK和FⅫa對PLg的激活。α2-AP：抑制PLN活性。α2-MG：抑制PLN、KK、FⅡa等活性。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂三、VEC在凝血、抗凝過程中的作用㈠VEC的抗凝作用⒈負電荷表面，使其不與血細胞接觸；正常時不表達TF。⒉生成PGI2、NO、及ADP酶等，擴張血管，抑制Pt活化。⒊產生或促進t-PA、u-PA等Pas，促進纖溶。⒋產生TFPI抑制外源性凝血系統(tǒng)啟動。⒌VEC表面可表達TM，通過PC系統(tǒng)產生抗凝作用。⒍VEC表面表達HS與AT-Ⅲ結合，產生抗凝作用。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈡VEC的促凝作用⒈上述抗凝作用發(fā)生障礙，則表現(xiàn)出明顯促凝作用。⒉分泌釋放vWF，它是Pt粘附于內皮下的主要粘附分子，且VEC膜表面vWF可吸附FⅧ。⒊VEC受剌激或損傷時，PAI生成↑明顯抑制纖溶功能。VEC受剌激或損傷⑴產生PAF，活化血小板⑵釋放凝血酶敏感蛋白，促血小板聚集。⑶分泌FN、玻璃連接蛋白（VN），介導fbg的結合，進而引起血細胞的粘附。⑷VEC膜上有結合Ⅸa、Ⅹa的位點，避免進入循環(huán)而被清除，并能表達FⅤ、ⅩⅢ。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

第二節(jié)凝血與抗凝血功能紊亂一、凝血因子異常㈠與出血傾向有關的凝血因子異常⒈遺傳性血漿凝血因子缺乏⑴血友病A：FⅧ缺乏癥B：FⅨ缺乏癥C：FⅪ缺乏癥X連鎖隱性遺傳病常染色體顯性或不完全性隱性遺傳⑵血管性假血友?。簐WF遺傳性缺乏可引起Pt粘附、聚集障礙和Ⅷ促凝活性↓。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂vWF量異常質異常1，3型血管性假血友病（vWF↓）或缺乏。2型血管性假血友病。⒉獲得性血漿凝血因子↓凝血因子生成障礙凝血因子消耗過多：VitK缺乏肝功能嚴重障礙如DIC㈡與血栓形成傾向有關的凝血因子異常第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂血栓形成傾向基因突變FⅧ、Ⅴ點突變使其對APC產生抗性。AT-Ⅲ、PC、PS基因突變基因-環(huán)境相互作用：在分娩、手術、吸煙、高血壓、高脂血癥、高半胱氨酸血癥等情況下易發(fā)生。獲得性血漿凝血因子↑（血栓形成危險性↑）糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙-FⅠ↑腎病綜合征—FⅡ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ↑惡性腫瘤、酗酒、口服避孕藥—FⅦ↑

第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂二、血漿中抗凝因子的異常㈠AT-Ⅲ減少或缺乏獲得性缺乏合成消耗↑丟失↑腸消化吸收蛋白質功能→合成

AT-Ⅲ底物不足；肝功能嚴重障礙；口服避孕藥：FⅦ、Ⅹ、Ⅰ↑；

AT-Ⅲ↓PS↓

DICAT-Ⅲ丟失↑(腎病綜合癥、大面積燒傷）遺傳性缺乏Ⅰ型：AT-Ⅲ數(shù)量和活性↓Ⅱ型：AT-Ⅲ活性↓（異常型）第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈡PC和PS缺乏獲得性缺乏VitK缺乏或應用其拮抗劑。嚴重肝病或肝硬化口服避孕藥、妊娠使PS↓遺傳性缺乏PC缺乏、異常癥（常染色體顯性遺傳）Ⅰ型：數(shù)量和活性↓Ⅱ型：結構異常，活性↓PS缺乏、異常癥（常染色體顯性遺傳）Ⅰ型：游離型↓結合型正?；颉蛐停河坞x型和結合型均↓Ⅲ型：對APC輔助活性↓APC抵抗抗PC抗體；PS缺乏；抗磷脂抗體；FⅤ、Ⅷ基因突變；第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈢血漿中纖溶因子異常⒈纖溶功能亢進引起的出血傾向獲得性纖亢遺傳性纖亢富含PA的器官手術或嚴重損傷（子宮、肺、腦）惡性腫瘤（白血病等）肝功能↓：合成PAI↓及tPA滅活↓DIC繼發(fā)纖亢溶栓藥物引起纖亢α2抗纖溶酶缺乏癥（罕見）PAI缺乏癥（罕見）第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒉纖溶功能降低與血栓形成傾向遺傳性纖溶↓獲得性纖溶↓⑴PAI基因多態(tài)性改變：PAI–1基因型中4G/4G高水平表達PAI?？赡芘cMI或血栓性疾病有關。⑵先天性PLg異常癥：PLg基因突變使PLg活性（PLg:A)↓(3)PAs釋放異常，PAI過多tPA↓PAI↑（見于血栓前狀態(tài)、血栓性疾?。┏ＥcVEC損傷有關。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂三、血細胞的異常㈠血小板異常

血小板減少（<100×109/L）血小板增多(>400×109/L)血小板功能異常Pt生成障礙:再障、急性白血病、放療等。Pt破壞、消耗：Pt減少性紫癜、SLE等。Pt分布異常：脾功能亢進、輸大量庫存血等。原發(fā)性增多：骨髓增生性疾病繼發(fā)性增多：急性感染、溶血等。遺傳性因素獲得性因素GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ:先天缺乏或基因突變GPⅡb/Ⅲa(αⅡβ3):先天異常GPⅠa/Ⅱa異常獲得性Pt功能↓獲得性Pt功能↑第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈡白細胞異常白細胞↑白細胞激活CaP血流受阻→微循環(huán)障礙→誘發(fā)微血栓.急性白血病因血小板↓釋放大量PAs(40%患者出血)釋放溶酶體酶,損傷基底膜和基質。炎性細胞因子：使VEC產生大量TF→啟動凝血。損傷VEC→PGI2/TXA2失平衡→血管收縮Pt聚集。炎性介質：LTs使血管通透性↑→血液濃縮。㈢紅細胞異常

紅細胞↑和變形能力↓→血粘度↑→血流阻力↑→流速↓釋放ADP→促血小板聚集和血栓形成溶血使紅細胞大量破壞→DIC。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂四、血管的異常（一）血管內皮細胞的損傷產生TF、TFPI、tPA和PAI-1調節(jié)凝血與抗凝平衡存在TM/PC、HS/AT-Ⅲ系統(tǒng)，具有ADP酶并產生PGI2，抗血栓形成作用VEC機械刺激：壓力、切應力、張力生化刺激：激素、細胞因子、粘附分子等免疫性刺激：內毒素、補體、活化的白細胞、體內異物VEC損傷原因

損失VEC凝血、抗凝功能平衡紊亂明顯的血栓形成傾向。（二）血管結構的損傷：主要由內毒素、免疫性因素等造成第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂變態(tài)反應：如Ⅰ型變態(tài)反應。肥大細胞、嗜堿性粒細胞釋放組胺、5-HT、LTs、激肽等損傷血管抗原抗體復合物沉積血管壁激活補體損傷血管VitC缺乏膠原合成障礙易導致出血老年人：血管周圍支持組織脆性↑可有出血性紫斑獲得性損傷先天性血管壁異?！z傳性出血性毛細血管擴張癥單純性紫癜遺傳性因素第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

第三節(jié)彌散性血管內凝血（disseminatedordisffuseintravascularcogulation，DIC）致病因子作用→大量促凝物質入血；凝血因子和Pt被激活→凝血酶形成↑→MC中形成廣泛微血栓→凝血因子和Pt大量消耗；繼發(fā)性纖溶功能亢進→臨床表現(xiàn)（出血、休克、器官功能障礙和微血管病性溶血性貧血）一、DIC的原因和發(fā)病機制㈠原因⒈感染性疾?。毦?、病毒、等感染和敗血癥）第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒉惡性腫瘤（胰腺癌、結腸癌、肝癌、白血病等）。⒊產科意外（胎盤早剝、羊水栓塞、宮內死胎等）。⒋大手術和創(chuàng)傷（擠壓綜合癥、大面積燒傷等）。⒌其他：缺氧、酸中毒、中暑等。㈡發(fā)病機制⒈組織因子釋放，啟動凝血系統(tǒng)創(chuàng)傷、大手術、產科意外、腫瘤組織壞死、白血病放、化療、嚴重感染等TF大量入血Ⅶa-Ca2+-TF→啟動外凝系統(tǒng)Ⅶa激活FⅨ、ⅩFⅡa形成反饋激活FⅨ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒉VEC損傷，凝血、抗凝功能失調嚴重感染、內毒素、抗原抗體復合物、缺氧、酸中毒VEC受損釋放TF→啟動凝血系統(tǒng)抗凝功能↓（TM/PC和HS/AT-Ⅲ功能↓TFPI↓）纖溶活性↓（tPA產生↓，PAI↑）NO、PGI2、ADP酶↓膠原暴露→Pt粘附聚集

負電荷異表面使PK-FⅪ-HMWK與Ⅻ結合

內凝系統(tǒng)激活激肽、補體系統(tǒng)激活第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒊血細胞破壞、血小板激活RBC大量破壞釋放ADP→Pt粘附、聚集膜磷脂局限、濃縮Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ等→促進凝血酶生成

WBC破壞或激活急性早幼粒細胞白血病放、化療→WBC破壞→釋放TF樣物質單核、中性粒細胞內毒素、TNF、IL-1TF表達血小板激活、粘附、聚集第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂⒋促凝物質入血FⅡ胰蛋白酶FⅡa園斑蝰蛇毒FⅩCa2+FⅩaFⅤ

FⅤaFⅩCPFⅩa在多數(shù)情況下，DIC的病因可經多條途徑，引起DIC的發(fā)生發(fā)展。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素㈠單核巨噬細胞系統(tǒng)功能下降單核巨噬細胞系統(tǒng)具有吞噬、清除血液中的凝血酶，活化的凝血因子，促凝物質，纖溶酶內毒素，F(xiàn)DP等。當其功能受到封閉，則可促進DIC的發(fā)生。㈡肝功能嚴重障礙PC、PS、AT-Ⅲ及纖溶酶原還有多種凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）均在肝內合成；Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa也在肝內滅活。肝功能嚴重障礙時，出現(xiàn)凝血、抗凝/纖溶功能紊亂。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂㈢血液高凝狀態(tài)妊娠第三周始，孕婦血中Pt及凝血因子（ⅠⅡⅤⅦⅨⅩⅫ）漸↑妊娠期，血中AT-Ⅲ、tPA、uPA↓胎盤產生的PAI↑酸中毒VEC受損→啟動凝血系統(tǒng)PH↓→凝血因子酶活性↑→肝素抗凝活性↓Pt聚集性↑㈣MC障礙第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂休克MC障礙→血液淤滯、濃縮，血流緩慢→血細胞聚集酸中毒→VEC損傷巨大血管瘤→出現(xiàn)渦流→VEC受損。低血容量→單核巨噬系統(tǒng)，肝臟血流↓→清除凝血、纖溶產物↓㈤纖溶系統(tǒng)功能受損不適當使用纖溶液抑制劑（6-氨基己酸，對羧基芐胺），過渡抑制纖溶,使凝血活性相對亢進，可促進DIC發(fā)生。第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂三、DIC的分期、分型㈠分期高凝期：各種病因→激活凝血系統(tǒng)→凝血酶↑,MC微血栓（高凝狀態(tài)）消耗性低凝期：微血栓廣泛形成→Pt凝血因子消耗加之繼發(fā)纖溶激活→低凝狀態(tài)（有出血表現(xiàn)）繼發(fā)纖溶亢進期：纖溶系統(tǒng)激活→纖溶酶↑，F(xiàn)DP生成→纖溶及抗凝作用↑↑（出血較明顯）㈡分型：⒈按DIC發(fā)生快慢分第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂

急性型：數(shù)小時至1，2天內發(fā)病，以休克、出血為主要表現(xiàn)，病情迅速惡化，分期不明顯，實驗室撿查明顯異常。見于嚴重感染、異型輸血、嚴重創(chuàng)傷。亞急性型：在數(shù)天內逐漸形成DIC，其表現(xiàn)介于急慢性型之間。常見于惡性腫瘤轉移、宮內死胎等。慢性型：病程長，臨床表現(xiàn)不明顯，常以器官功能不全為主要表現(xiàn)，一定條件下可轉為急性型。見于惡性腫瘤、膠原病、血管瘤。⒉按DIC代償情況分第十一章凝血與抗凝血平衡紊亂失代償型：凝血因子和Pt消耗>生成,實驗室可見Pt和

FⅠ明顯↓,患者以出血、休克為主要表現(xiàn).

常見于急性型DIC.代償型：凝血因子和Pt消耗≈生成,實驗室撿查無明顯異常,臨床表現(xiàn)不明顯（可有輕度出血和血栓形成）,見于輕度DI