藥物相互作用概述

藥物相互作用概述1.藥物相互作用的定義

廣義：兩種以上藥物在體外所產(chǎn)生的物理變化和化學(xué)變化，以及在體內(nèi)由這些變化造成的藥理作用改變。（藥物體外變化＋機體內(nèi)藥理作用變化。）

狹義：是指在體內(nèi)藥物之間所產(chǎn)生的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的改變，從而使藥物在體內(nèi)的藥理作用出現(xiàn)增強或減弱的現(xiàn)象。（藥物在機體內(nèi)藥理作用變化。）

藥物相互作用：系指一種藥物因受聯(lián)合應(yīng)用的其他藥物、食物或飲料的影響，其原來效應(yīng)發(fā)生的變化。這種變化即包括效應(yīng)強度的變化（增強或減弱），也可能發(fā)生作用性質(zhì)的變化（無效或中毒）從而影響藥物應(yīng)用的有效性和安全性。

（1）藥物相互作用的高風(fēng)險人群

患各種慢性疾病的老年人；

需長期應(yīng)用藥物維持治療的病人;

多臟器功能障礙者；

（2）藥物相互作用可能的三種作用方式

藥劑學(xué)相互作用——藥物配伍變化（物理化學(xué)性變化，多在體外）

藥動學(xué)相互作用

藥效學(xué)相互作用

一、藥物配伍變化

（一）研究注射劑配伍變化的目的

（二）配伍變化分類：

（1）可見配伍變化：溶液混濁、沉淀、結(jié)晶及變色。

（2）不可見配伍變化：水解反應(yīng)、效價下降、聚合變化等

配伍禁忌是在一定條件下，產(chǎn)生的不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的配伍變化。

1）物理配伍禁忌

2）化學(xué)配伍禁忌

配伍禁忌往往是物理與化學(xué)的因素的相互影響而造成的。

（三）注射劑配伍變化發(fā)生原因

1.沉淀

1）注射液溶媒組成改變：某些注射劑內(nèi)含非水溶劑，目的是使藥物溶解或制劑穩(wěn)定，若把這類藥物加入水溶液中，由于溶媒性質(zhì)的改變而析出藥物產(chǎn)生沉淀:

安定、氯霉素、復(fù)方丹參、西地蘭、氫化可的松等易出現(xiàn)沉淀、結(jié)晶。

氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5%葡萄糖注射液中析出氯霉素沉淀。

氫化可的松（乙醇-水等容混合液），必須在稀釋時加以注意。

尼莫地平（25%乙醇17%聚乙二醇），應(yīng)緩慢加入充足輸液中，室溫不能太低，與乙醇不相溶藥物不能配伍，配好后仔細(xì)檢查有無沉淀析出。

2）電解質(zhì)的鹽析作用：主要是對親水膠體或蛋白質(zhì)藥物自液體中被脫水或因電解質(zhì)的影響而凝集析出。

兩性霉素B、乳糖酸紅霉素、胰島素、血漿蛋白等與強電解質(zhì)注射液如氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、鈣劑可析出沉淀。

氟羅沙星、培氯沙星、依諾沙星等，遇強電解質(zhì)如氯化鈉、氯化鉀會發(fā)生同離子效應(yīng)析出沉淀，因而禁與含氯離子的溶液配伍。

3）pH改變：注射液pH值是一個重要因素，在不適當(dāng)?shù)膒H下，有些藥物會產(chǎn)生沉淀或加速分解：如5%硫噴妥鈉10ml加入5%葡萄糖500ml中，由于pH下降產(chǎn)生沉淀。青霉素穩(wěn)定的PH值為6.0～6.5，葡萄糖PH3.2～5.5，不可配伍

4）直接反應(yīng)：

普魯卡因與氯丙嗪或異丙嗪發(fā)生化學(xué)反應(yīng)

頭孢菌素類與Ca2+、Mg2+等形成難溶性螫合物析出沉淀

四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿性下產(chǎn)生沉淀

四環(huán)素與亞鐵離子形成紅色螯合物

四環(huán)素與鋁離子形成黃色螯合物

四環(huán)素與鎂離子形成綠色螯合物

2.變色

變色是由于化學(xué)作用產(chǎn)生新的有色產(chǎn)物所致。酚類化合物或含酚基的藥物，受空氣氧化都能產(chǎn)生有色物質(zhì)。

如腎上腺素與鐵鹽發(fā)生絡(luò)合作用

異煙肼或維生素C與氨茶堿、多巴胺與苯妥英鈉等合用可導(dǎo)致顏色改變。

葛根素與碳酸鈉配伍顏色變黃

3.效價下降

配伍制劑之間產(chǎn)生離子作用或者由于配伍后PH值改變，導(dǎo)致藥物效價下降。

乳酸根離子加速氯芐青霉素的水解：混合后4小時后可損失20%。

乳糖酸紅霉素：在等滲氯化鈉中（pH約6.45）24小時分解3%，在糖鹽水中（pH約5.5）24小時則分解32.5%。

4.聚合反應(yīng)

氨芐西林、頭孢噻啶、氨芐青霉素等：pH值稍即會出現(xiàn)變色、粘稠、沉淀。

青霉素的變態(tài)反應(yīng)可能與形成聚合物有關(guān)。聚合物會引起過敏。

（四）注射劑配伍變化預(yù)測

根據(jù)注射藥物的理化性質(zhì)，將預(yù)測符號分為7類。

AI類：水不溶性的酸性物質(zhì)制成的鹽，與pH較低的注射液配伍時易產(chǎn)生沉淀。

青霉素類、頭孢菌素類、卡巴克絡(luò)（安特諾新）、異戊巴比妥（阿米妥鈉）、苯妥英鈉、甲苯磺丁脲等。

BI類：水不溶性的堿性物質(zhì)制成的鹽，與pH值較高的注射液配伍時易產(chǎn)生沉淀。

紅霉素乳糖酸鹽、鹽酸氯丙嗪、磷酸可待因、利血平、鹽酸普魯卡因等。

AS類：水溶性的酸性物質(zhì)制成的鹽，其本身不因pH值變化而析出沉淀。

維生素C、氨茶堿、葡萄糖酸鈣、甲氨蝶呤等。

BS類：水溶性堿性物質(zhì)制成的鹽，其本身不因pH值變化而析出沉淀。

去氧腎上腺素鹽酸鹽、硫酸阿托品、鹽酸多巴胺、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、馬來酸氯苯那敏等。

N類：水溶性無機鹽或水溶性不成鹽的有機物，其本身不因pH值變化而析出沉淀，但可導(dǎo)致AS、BI類藥物產(chǎn)生沉淀。如氯化鉀、葡萄糖；碳酸氫鈉、氯化鈉、葡萄糖氯化鈉、甘露醇等。

C類：有機溶媒或增溶劑制成不溶性注射液（如氫化可的松），與水溶性注射劑配伍時，常由于溶解度改變而析出沉淀。如氫化可的松、氯霉素、維生素K、地西泮等

P類：水溶性的具有生理活性的蛋白質(zhì)（如胰島素），pH變化、重金屬鹽、乙醇等都影響其活性或使產(chǎn)生沉淀。如血管緊張素胺（增壓素）、玻璃酸酶、縮宮素、肝素等

（五）注射劑配伍變化的實際應(yīng)用

1.在新藥使用前，應(yīng)認(rèn)真閱讀使用說明書全面了解新藥的特性，避免盲目配伍。

2.在不了解其他藥液對某藥的影響時，可將該藥單獨使用。

2.影響藥物與組織結(jié)合

（三）代謝過程的藥物相互作用

一些藥物能夠通過改變酶活性而增加或降低另一些藥物的藥效和毒性。

（1）肝微粒體酶系

（2）非微粒體酶系

（3）腸道菌叢酶系

1.酶誘導(dǎo)相互作用

使許多其他藥物或誘導(dǎo)劑本身的代謝大大加速，導(dǎo)致藥效減弱。前體藥會提前起效。

誘導(dǎo)的程度：誘導(dǎo)劑的劑量、t1/2

誘導(dǎo)的結(jié)果：酶的底物濃度降低、代謝產(chǎn)物濃度增高

具有酶誘導(dǎo)作用的藥物：①氨魯米特②巴比妥類③卡馬西平④氯醛比林⑤格魯米特⑥安替比林⑦苯妥英⑧撲米酮⑨利福平⑩吸煙

【容易受肝藥酶誘導(dǎo)劑影響療效的藥物】受影響的藥物相互作用誘導(dǎo)劑口服抗凝血藥

口服避孕藥

皮質(zhì)激素

氟哌啶醇

噴他佐辛

苯妥英鈉

茶堿作用降低

作用降低可致突破性出血和避孕失敗

作用降低

作用降低

鎮(zhèn)痛作用降低

作用降低癲癇發(fā)作

作用降低①、②、③、④、⑤、⑥、

②、③、⑦、⑧、⑨

①、②、③、⑦、⑧、⑨

⑩

⑩

⑨

②、⑨、⑩[注]本表僅為示例，未包括所有本類相互作用

2.酶抑制相互作用

使許多其他藥物的代謝大大減慢，導(dǎo)致藥效增強，并有可能引起中毒

作用機理：占據(jù)酶的活性部位（酶含量不變）、抑制基因轉(zhuǎn)錄（酶含量減少）

抑制程度：可逆性抑制、準(zhǔn)不可逆性抑制、不可逆性抑制

【容易受肝藥酶抑制劑影響療效的藥物】受影響藥物酶抑制類型和酶抑制劑作用結(jié)果乙醇抑制乙醛脫氫酶、氯磺丙脲，頭孢哌酮、二硫侖、甲硝唑血乙醛濃度升高至二硫侖反應(yīng)口服抗凝血藥抑制藥物氯化代謝。甲硝唑、保泰松、磺吡酮抗凝作用加強，可致出血硫唑嘌呤巰嘌呤抑制黃嘌呤氧化酶，別嘌醇藥物血濃度升高，毒性顯著增強咖啡因CYP1A2酶相關(guān)的咖啡因去甲基代謝受抑。依諾沙星、羥乙桂胺咖啡因血濃度上升，顯示毒性苯妥英鈉CYP2C9酶受抑。氯毒素、異煙肼苯妥英鈉血濃度上升，顯示毒性甲苯磺丁脲CYP2C9酶受抑。氯毒素、保泰松降糖作用加強，可出現(xiàn)低血糖含酪胺的食物單胺氧化酶抑制劑血壓上升[注]本表僅為示例，未包括所有本類相互作用

【肝藥酶抑制劑與肝藥酶誘導(dǎo)劑歸納】抑制藥酶活性的藥物誘導(dǎo)藥酶活性的藥物抗生素加嘌呤醇

大環(huán)內(nèi)酯類胺碘醇

三乙酰竹桃霉素氯霉素

紅霉素氯丙嗪

氟喹諾酮類丙戊酸鈉

異煙肼右丙氧芬

砒咯類抗真菌藥丙咪嗪

酮康唑美托洛爾

伊曲康唑甲硝唑

咪康唑普萘洛爾

鈣通道阻斷劑口服避孕藥

硫氮卓酮去甲替林

維拉帕米呋喃唑酮

三環(huán)類抗抑郁藥異丙酚

奧美拉唑葡萄柚汁

西咪替丁達(dá)那唑巴比妥類

抗癲癇藥

卡馬西平

苯妥英

撲米酮

利福平

水合氯醛

乙醇

甲丙氨酯

安體舒通

灰霉素

保泰松

吸煙

（四）影響藥物腎排泄的相互作用

主要表現(xiàn)在：

①改變腎小管重吸收；

②干擾腎小管分泌；

③影響腎血流，

腎小管通的主動轉(zhuǎn)運機制需要相應(yīng)載體，兩藥合用會競爭載體，出現(xiàn)排泌競爭。結(jié)果導(dǎo)致難排泌的藥物排泄受阻，出現(xiàn)潴留。

【干擾藥物腎排泄的藥物】

（五）尿液pH變化引起弱電解質(zhì)藥物排泄的改變

弱電解質(zhì)類藥物絕大多數(shù)是以被動轉(zhuǎn)運方式以分子形式透膜的，其電離狀態(tài)直接影響透膜的能力。

弱酸性藥物——酸性尿液——非離解型，脂溶性高，易被腎小管重吸收——排出較少；

堿性尿液——解離度增大，脂溶性下降，重吸收減少——排出增多。

弱堿性藥物相反。（弱酸性藥物苯巴比妥中毒，堿化尿液可加速排泄）

【尿液酸堿性對藥物排泄的影響】尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素酸性嗎啡、哌替啶抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林（六）單胺氧化酶抑制劑

單胺氧化酶抑制劑（MAOI）：

①異煙肼類:異煙肼、異丙煙肼、尼亞拉胺

②芳香環(huán)肼類：苯乙肼、異卡波肼、司來吉蘭、帕吉林（優(yōu)降寧）

③芳香胺類：嗎氯貝胺

④惡唑烷酮類：托洛沙酮

MAOI與其他藥物的相互作用：

1）MAOI對肝酶有抑制作用，減少某些藥物的首過效應(yīng)，而加強效應(yīng)和毒性：

巴比妥類、酚噻嗪類、中樞抗膽堿藥、哌替啶、抗組胺藥、口服降糖藥

2）MAOI與非直接作用的擬交感胺類藥物作用，使血壓過分升高

麻黃堿、苯丙胺醇、苯丙胺類

含酪胺的食物，如干酪、扁豆、咸魚等

（七）5-羥色胺綜合征

主要表現(xiàn)為

（1）精神狀態(tài)改變（激動、躁狂、精神錯亂）

（2）自主神經(jīng)功能紊亂（出汗、腹瀉、發(fā)熱、戰(zhàn)栗）

（3）神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)異常（反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、震顫等）

MAOI與哌替啶合用：5-羥色胺綜合征

與5-HT攝取抑制劑合用：5-HT增多

三、藥效學(xué)方面的相互作用

一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素

基本形式：競爭受體；敏感化現(xiàn)象；神經(jīng)遞質(zhì)的影響；藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗

（一）藥效學(xué)相互作用結(jié)果分類：

（1）相加作用（總和）

相加的藥效約等于兩者的總和：1（A）＋1（B）≈2（A+B）；

（2）協(xié)同作用（增強）

兩藥的共同作用明顯超過兩者相加的強度：1（A）+1（B）＞2（A+B）；

（3）拮抗作用

效應(yīng)相反的藥物聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)生拮抗作用：1（A）+1（B）＜1（A+B）。

（二）作用于同一部位或受體的協(xié)同作用和拮抗作用

1.相加/協(xié)同作用

（1）氨基糖苷類——硫酸鎂、筒箭毒堿、安定合用，加強呼吸肌麻痹作用。

（2）β-受體阻滯劑——硝酸酯類抗心肌缺血作用增強，常用于心絞痛治療

（3）異丙嗪——杜冷丁鎮(zhèn)痛作用增強

（4）鋰制劑——甲基多巴、氟哌啶醇，引起嚴(yán)重的帕金森氏綜合征和精神失常。

（5）利福平——異煙肼肝毒性增強

2.通過影響電解質(zhì)平衡產(chǎn)生藥物相互作用的藥物：

排鉀性利尿劑：氫氯噻嗪、呋塞米，使體內(nèi)K+、Na+降低.與下列藥物合用時:

（1）氨基糖苷類：加重耳毒性；

（2）奎尼?。褐匚赵黾?，出現(xiàn)毒性；

（3）地高辛：毒性增強。

【藥物的相加或協(xié)同作用】A藥B藥相互作用結(jié)果氨基酸苷類

氨基酸苷類

肌松藥

甲氨蝶呤

鉀鹽阿司匹林、紅霉素、奎尼丁、呋塞