抗惡性腫瘤藥物課件

抗惡性腫瘤藥物

概述腫瘤的概念：腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去了對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生而形成的新生物

概述概述良性腫瘤惡性腫瘤：癌------上皮組織肉瘤---間葉組織無(wú)限增殖，無(wú)法正常分化生長(zhǎng)非常迅速局部浸潤(rùn)性生長(zhǎng)侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治療措施細(xì)胞毒性藥物新型抗腫瘤藥物綜合治療治療范圍有限毒性、耐藥性突出腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療關(guān)系腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開(kāi)啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體控制的無(wú)限增殖狀態(tài)1、增殖細(xì)胞群---治療靶向增長(zhǎng)迅速的腫瘤細(xì)胞,對(duì)藥物敏感

腫瘤細(xì)胞的組成：

2、非增殖細(xì)胞群靜止期細(xì)胞--對(duì)藥物不敏感,腫瘤復(fù)發(fā)根源無(wú)增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)死亡細(xì)胞生長(zhǎng)比率---GF

(growthfraction):處于增殖細(xì)胞群與全體腫瘤細(xì)胞之間的比例細(xì)胞周期腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到第二次分裂結(jié)束的時(shí)間合成前期(G1期)

細(xì)胞分裂終了到開(kāi)始合成DNA

之前的時(shí)期DNA合成期(S期)

主要合成DNA

也合成RNA和蛋白質(zhì)合成后期(G2期)

約占細(xì)胞周期的l／5有絲分裂期(M期)

細(xì)胞含有二倍的DNA

分裂成二個(gè)G1期子細(xì)胞細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)腫瘤藥物的分類(lèi)抗腫瘤藥的分類(lèi)細(xì)胞周期非特異性藥物

對(duì)增殖周期各期選擇特異性不強(qiáng),如烷化劑、抗生素、鉑類(lèi)等---強(qiáng)，快，劑量依賴(lài)性細(xì)胞周期特異性藥物

特異性作用于增殖周期中某一時(shí)相的腫瘤細(xì)胞，如作用于S期的抗代謝藥物和作用于M期的長(zhǎng)春堿等---弱，慢，時(shí)間依賴(lài)性根據(jù)作用周期或時(shí)相其它抗腫瘤藥的分類(lèi)根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源干擾核酸的生物合成：通過(guò)阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：通過(guò)破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能?？鼓[瘤藥的分類(lèi)根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制

⒈全身化療

如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

2.輔助化療：局部治療后防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

3.起始化療：局部治療前使用

4.特殊化療：胸腔內(nèi)，心包內(nèi)給藥

5.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法抗腫瘤藥臨床應(yīng)用?耐藥性?毒性反應(yīng)大

化療的存在的問(wèn)題天然耐藥性：對(duì)藥物一開(kāi)始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感獲得性耐藥性：有的腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來(lái)敏感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象耐藥性及耐藥機(jī)制多藥耐藥性（MDR）、多向耐藥性：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性耐藥機(jī)制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

使藥物不能通過(guò)正常方式到達(dá)腫瘤細(xì)胞的作用部位。2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白

如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。3、改變代謝途徑

使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產(chǎn)生耐藥基因

（一）近期毒性之一：共有的毒性反應(yīng)

骨髓抑制：白細(xì)胞，血小板減少特殊：激素，博來(lái)霉素，門(mén)冬酰氨酶遲發(fā)性骨髓的損害

胃腸反應(yīng)：最常見(jiàn)，惡心、嘔吐，口腔炎（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見(jiàn)）

毛囊損害：皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)

肝毒性：見(jiàn)于多數(shù)藥物免疫抑制：免疫功能受損，易發(fā)感染抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)抗惡性腫瘤藥的用藥原則臨床上可根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，設(shè)計(jì)出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。1．根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律招募作用---G0期細(xì)胞/序貫療法增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，繼用周期特異性藥物殺死之增長(zhǎng)迅速的腫瘤如急性白血病，則先用周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。1．根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律同步化作用---腫瘤細(xì)胞集中進(jìn)入某一時(shí)相，再用有針對(duì)性藥物殺滅3．從藥物的毒性考慮減少毒性的重疊：多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效減低藥物的毒性5.給藥方法聯(lián)合用藥方案大劑量間歇療法這類(lèi)藥物又稱(chēng)抗代謝藥特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖

主要作用于S期，屬周期特異性藥物一、干擾核酸生物合成的藥物細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥

共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，瘤細(xì)胞可通過(guò)改變代謝途徑，對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。選擇性不高，多數(shù)能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。目前較常用的藥物有：1.二氫葉酸還原酶抑制藥甲氨蝶呤（MTX）

2.阻止嘧啶類(lèi)核苷酸形成的藥5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥

6-巰基嘌呤（6-MP）4.核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制藥阿糖胞苷（Ara-C）甲氨蝶呤methotrexate，MTX藥理作用抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

兒童急性淋巴性白血病

絨毛膜上皮癌

乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌也有作用；成骨肉瘤

臨床應(yīng)用氟尿嘧啶（fluorouracil,5-Fu）藥理作用1.在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），與胸苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。2.5-Fu的代謝物氟尿三磷結(jié)合到RNA，影響其功能。藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）

S期（-）四氫葉酸合成兒童急白；絨癌；骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；皮膚癌頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結(jié)腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期（-）

DNA多聚酶急粒；消化道癌單核細(xì)胞白血病二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑?

特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，抗瘤譜廣,選擇性高

?

作用機(jī)制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)

交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤

DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼

DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用氮芥（HN2）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)霍杰金??；非霍杰金淋巴瘤環(huán)磷酰胺（CTX）非特異性經(jīng)C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化廣譜；惡性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)廣譜；乳腺癌；卵巢癌肝癌；惡性黑色素瘤膀胱癌白消安（馬利蘭）非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)慢性粒細(xì)胞白血病慢粒急性變無(wú)效卡莫司汀非特異性破壞DNA結(jié)構(gòu)腦瘤；骨髓瘤；惡性淋巴瘤氮芥chlormethine最早用于臨床的氮芥類(lèi)藥物化學(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)迅速生成有高活性季銨化合物，易受到電子供體（蛋白質(zhì)的-SH,蛋白質(zhì)或DNA的-N-,DNA堿基或磷酸基的=O,DNA鳥(niǎo)嘌呤殘基中的7位上的N)的親核攻擊，形成共價(jià)鍵，完成烷基化過(guò)程。特點(diǎn)起效迅速，作用持久，選擇性低，對(duì)靜止期細(xì)胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。用途主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。藥動(dòng)學(xué)作用與作用機(jī)制2.破壞DNA的鉑類(lèi)配合物藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用順鉑DDP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)廣譜：頭頸部磷癌；卵巢癌非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等?？ㄣKDCP非特異性與DNA交叉聯(lián)結(jié)小細(xì)胞肺癌；頭頸部腫瘤；卵巢癌，睪丸癌等。3.破壞DNA的抗生素類(lèi)

藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用絲裂霉素MMC非特異性斷裂DNA單鏈，抑制其復(fù)制廣譜；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；惡性淋巴瘤等。博萊霉素BLM非特異性與Cu2+或Fe2+絡(luò)合，促進(jìn)氧自由基生成斷裂DNA單鏈磷狀上皮細(xì)胞癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸）4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用喜樹(shù)堿（CTP）非特異性（S期）干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ胃癌；絨癌；急慢粒惡性葡萄胎；惡性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素類(lèi)依托泊苷S;G2期干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II肺癌；睪丸癌；惡性淋巴瘤等。三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用放線菌素DACT非特異性(G1期)嵌入DNA（G-C）堿基對(duì)之間，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成絨癌；惡性葡萄胎；霍杰金?。粣盒粤馨土觯欢嗳岜刃茿DM非特異性(S期)嵌入DNA堿基對(duì)之間，阻礙RNA轉(zhuǎn)錄，抑制RNA的合成急慢粒；惡性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小細(xì)胞肺癌；胃癌四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用長(zhǎng)春堿類(lèi)（VLB）M期干擾紡錘絲微管蛋白的合成，影響微管裝配和紡錘絲的形成VLB：急性白血病惡性淋巴瘤、絨癌VCR：兒童急淋。紫杉醇paclitaxelM期與微管蛋白結(jié)合，影響紡錘絲的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯堿S期干擾核蛋白體功能急性粒細(xì)胞白血病急單核細(xì)胞白血病門(mén)冬酰胺酶G2期水解血清中的門(mén)冬酰胺，缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)急性粒細(xì)胞白血病藥物作用時(shí)期作用機(jī)制臨床應(yīng)用雌激素1.負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-皮質(zhì)釋放雄激素2.直接對(duì)抗雄激素前列腺癌；絕經(jīng)期乳腺癌雄激素抑制垂體前葉分泌促卵泡激素減少雌激素分泌，對(duì)抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨轉(zhuǎn)移

他莫昔芬

雌激素競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑

乳腺癌；卵巢癌腎上腺皮質(zhì)激素

抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解

急慢淋；霍杰金病惡性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物有機(jī)磷中毒_______和_______苯二氮卓類(lèi)中毒_______硫酸鎂注射過(guò)量_______氯丙嗪引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙_______；帕金森、靜坐不能、急性肌張力障礙_______；氯丙嗪急性中毒，升壓藥_______碳酸鋰中毒_______嗎啡急性中毒_______強(qiáng)心苷導(dǎo)致的心律失常_______鐵劑過(guò)量_______肝素_______；香豆素類(lèi)_______影響免疫功能的藥物免疫系統(tǒng)的主要生理功能是識(shí)別、破壞和清除異物，以維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當(dāng)免疫功能異常時(shí)，可出現(xiàn)免疫病理反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。免疫應(yīng)答反應(yīng)分：①感應(yīng)期是巨噬細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞處理和識(shí)別抗原階段；②增殖分化期是免疫活性細(xì)胞被抗原激活后分化增殖并產(chǎn)生免疫活性物質(zhì)的階段；③效應(yīng)期致敏淋巴細(xì)胞或抗體與相應(yīng)靶細(xì)胞或抗原接觸，可產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫效應(yīng)。

影響免疫功能的藥物：1、免疫抑制藥（immunosuppressivedrugs）2、免疫增強(qiáng)（immunopotentiatingdrugs）

一、免疫抑制藥共同特點(diǎn)：①缺乏選擇性和特異性，對(duì)正常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用