2024獲得性凝血因子缺乏癥的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療

2024獲得性凝血因子缺乏癥的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療

獲得性凝血因子缺乏癥是一組由于各種原因?qū)е禄颊哐獫{中凝血因子活

性下降引起的獲得性出血性疾病，包括獲得性凝血因子I（F1）（纖維蛋

白原IFH（凝血酶原｝FV、FVn、FVID、FIX、FX、FXI、FXD、FXffl

和血管性血友病因子（vWF）缺乏。其發(fā)病機(jī)制主要包括凝血因子合成減

少（如肝臟疾病、維生素K缺乏等1消耗或破壞增多［如彌漫性血管內(nèi)凝

血（DIC）］及產(chǎn)生抗凝血因子抗體（自身免疫性疾病、惡性腫瘤等）等。

其中，由患者體內(nèi)產(chǎn)生抗凝血因子抗體引起的獲得性凝血因子缺乏癥較為

罕見，且臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，目前對(duì)其診斷及治療較為復(fù)雜。本文從發(fā)

病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷及治療等方面對(duì)由抗凝血因子抗體引起的獲得性

凝血因子缺乏癥進(jìn)行綜述。

一、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

抗凝血因子抗體包括同種抗體（如血友病A/B患者輸注FVHI/FIX后產(chǎn)生的

抗FVDI/FIX抗體）和自身抗體（自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染等引起

的抗體X獲得性凝血因子缺乏癥通常由后者引起，包括與凝血因子特異

性結(jié)合后影響其活性的中和性抗體及加速其清除的非中和性抗體。

1.獲得性FVin缺乏癥（獲得性血友病A,AHA）:

FVID是一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白,與vWF結(jié)合形成復(fù)合物

循環(huán)于血液中，在內(nèi)源性凝血途徑的中間階段發(fā)揮促凝作用。經(jīng)凝血酶及

其他蛋白酶水解激活后的FVin（FVIDa）在活化的FIX（FIXa\鈣離子及磷

脂存在的情況下催化FX轉(zhuǎn)化為活化的FX（FXaI抗FVID抗體多為多克

隆IgG抗體主要包括IgG1和IgG4亞類也有部分為IgA及IgM抗體。

其與FVDI分子的活性區(qū)域結(jié)合干擾FVID與FIXa、磷脂及vWF的相互作用

從而影響其促凝活性。該抗體是一種時(shí)間-溫度依賴性抗體，即其對(duì)FVID活

性的抑制作用隨時(shí)間和溫度而增強(qiáng)。由抗FVII抗體引起的AHA是最常見

的獲得性凝血因子缺乏，發(fā)病率約為1.5/100萬。該病可發(fā)生于男女各年

齡段,兩個(gè)發(fā)病高峰分別為育齡女性的圍產(chǎn)期及60歲以上人群，兒童罕

見。約一半的患者可以發(fā)現(xiàn)潛在病因，如自身免疫性疾病、惡性腫瘤、藥

物、感染等，少數(shù)患者發(fā)生于妊娠期或產(chǎn)后1年內(nèi)。約10%的AHA患者

無出血表現(xiàn)，而大部分出血患者通常表現(xiàn)為嚴(yán)重出血（＞65%%最常見的

出血表現(xiàn)是皮下出血，其次是肌肉出血，關(guān)節(jié)出血很少見。FVID活性及F

VD1抑制物水平與出血嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，但可能會(huì)影響患者的止血療

效以及使患者達(dá)到完全緩解（CR）的時(shí)間延長。

2.獲得性vWF缺乏癥（獲得性血管性血友病，AVWD）:

vWF是一種主要由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成的糖蛋白，以多聚體形式在血

漿中循環(huán)，其作用是與血漿中FVDI結(jié)合以防止其降解，以及介導(dǎo)血小板在

血管損傷部位聚集形成血小板血栓。因此，各種原因引起的VWF缺乏可

引起機(jī)體異常出血。抗vWF抗體多為IgG,也有少部分IgM和IgAc抗

vWF抗體可能通過與vWF結(jié)合抑制其瑞斯托霉素輔因子活性或抑制vWF

與膠原的結(jié)合能力從而影響其止血功能；也可能與vWF形成免疫復(fù)合物

加速vWF從循環(huán)中清除。該抗體的產(chǎn)生通常與單克隆免疫球蛋白血癥

（MGUS\多發(fā)性骨髓瘤（MM）和華氏巨球蛋白血癥（WM）等血液

系統(tǒng)疾病有關(guān)，部分患者也可由其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病等弓起。

AVWD患者的中位年齡為60歲，其出血癥狀可表現(xiàn)為自發(fā)性皮膚黏膜出

血（皮膚瘀斑、鼻出血、月經(jīng)過多、胃腸道出血或血尿等）或創(chuàng)傷及手術(shù)

后出血過多。

3.獲得性FI缺乏癥（AFID）:

纖維蛋白原是血液中含量最高的凝血因子。組織和血管損傷時(shí)，它可以與

血小板結(jié)合促使血〃液聚集形成血小板血栓，也可以在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)

化為纖維蛋白，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為纖維蛋白血凝塊，起到止血的作用。抗FI抗

體極為罕見，目前報(bào)道的病例主要與圍產(chǎn)期、惡性腫瘤、自身免疫性疾病

等有關(guān)。也有特發(fā)性及少數(shù)由其他疾病引起的抗FI抗體相關(guān)病例報(bào)道。

圍產(chǎn)期及自身免疫性疾病患者體內(nèi)激活的自身抗體可能與纖維蛋白原的

異常聚合有關(guān)；多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者中增多的免疫球蛋白可能導(dǎo)致

纖維蛋白原的異常聚合也可引起纖維蛋白原的清除加快。獲得性F工缺乏

患者可能無明顯癥狀，也可能表現(xiàn)為出血或血栓形成。其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)

性取決于潛在相關(guān)病因以及其他凝血因子是否受到影響。

4.獲得性FII缺乏癥（AFIID）:

（APC）裂解后的FV也可通過滅活FVDI發(fā)揮抗凝作用。由抗FV抗體引起

的獲得性FV包括抗FV自身抗體及外科手術(shù)中使用牛凝血酶制劑后產(chǎn)生

的抗牛凝血酶的交叉抗體?？笷V自身抗體常繼發(fā)于使用抗生素類藥物、

自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染等。在重組人凝血酶代替了牛凝血酶在

手術(shù)中用藥之后，抗FV自身抗體為引起獲得性FV缺乏的主要原因?？笷

V自身抗體通常為IgG型抗體，與FV輕鏈C2結(jié)構(gòu)域（為與活化血小板

或內(nèi)皮細(xì)胞暴露的促凝的磷脂結(jié)合表位）結(jié)合從而抑制其促凝活性。該病

常見于老年患者（＞60歲），無明顯性別差異。其臨床表現(xiàn)差異較大，患

者可無出血表現(xiàn)，也可出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重出血（如顱內(nèi)出血），有的患

者也可出現(xiàn)血栓。出血表現(xiàn)的差異性可能與FV抑制物是否影響血小板中

的FV以及其識(shí)別FV的不同表位有關(guān)。出血癥狀常累及多個(gè)部位，最常

見的是泌尿系出血、消化道出血及手術(shù)部位出血，腦出血的發(fā)生率較低但

死亡率較高（21%工具出血傾向與FV活性及FV抑制物水平無明顯相關(guān)

性。

6.獲得性FVH缺乏癥（AFVHD）:

FVH是一種維生素K依賴性凝血因子，也是外源性凝血途徑的啟動(dòng)因子。

機(jī)體損傷后，組織因子（TF）釋放入血，激活FVH形成FVHa,FVDa與TF

結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)一步激活FX及FIX參與凝血反應(yīng)?？笷VD抗體極為罕見,

既往報(bào)道的病例主要與惡性腫瘤、自身免疫性疾病及藥物暴露等相關(guān)?？?/p>

FVH抗體為抗FVn分子輕鏈的IgG自身抗體，該抗體可能干擾FVH與磷脂膜

或TF的結(jié)合從而抑制其促凝活性。有的患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)存在加速FVH清除

的非中和性抗FVH抗體。該病患者可無出血表現(xiàn)，也可發(fā)生危及生命的嚴(yán)

重出血。出血風(fēng)險(xiǎn)與FVD活性及抑制物水平無明顯相關(guān)性。

7.獲得性FIX缺乏癥（獲得性血友病B,AHB）:

FIX是一種維生素K依賴性凝血因子。經(jīng)TF-FVHa復(fù)合物或XIa活化后

的FIX（FIXa）和FVIIIa一起促進(jìn)FX的激活,抗FIX抗體與抗FVDI抗體類

似，通常為多克隆IgG1和IgG4型的中和性抗體。與抗FVDI抗體相比，抗

FIX抗體極其罕見,可能與FIX分子量小、免疫原性低有關(guān)。既往報(bào)道的由

抗FIX抗體引起的AHB主要與自身免疫性疾病、感染及產(chǎn)后等有關(guān)。該病

患者可表現(xiàn)為輕度出血，也可發(fā)生危及生命的嚴(yán)重出血。出血常發(fā)生在皮

膚黏膜以及肌肉等部位。

8.獲得性FX缺乏癥（AFXD）:

FX也是一種維生素K依賴性凝血因子，是共同凝血途徑中的一個(gè)重要酶

原。經(jīng)FVHa或FIXa激活的FX在FVa、鈣離子和磷脂的存在下將凝血酶

原裂解為凝血酶。淀粉樣變性為獲得性FX缺乏（AFXD）最常見的病因,

其發(fā)病機(jī)制可能是由于高負(fù)荷淀粉樣纖維在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中吸附FX從而

引起FX缺乏。而由抗FX抗體引起的AFXD僅在少數(shù)與淀粉樣變性無關(guān)

的病例中有報(bào)道，包括影響FX促凝活性的中和性抗體和加快FX清除的

非中和性抗體。主要與惡性腫瘤、自身免疫性疾病和抗生素類藥物使用相

關(guān)。AFXD患者的出血表現(xiàn)大多為有創(chuàng)檢查后出血、顱內(nèi)出血、關(guān)節(jié)肌肉

出血等。其出血嚴(yán)重程度與FX活性無明顯相關(guān)性，但FX活性＜10%的患

者有更高的自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)。

9.獲得性FXI缺乏癥（AFXID）:

FXI是內(nèi)源性凝血途徑中的一個(gè)重要凝血因子，經(jīng)FVHa激活后的FXIa進(jìn)

一步激活FIX,再通過一系列的酶促反應(yīng)引導(dǎo)凝血酶形成。目前也有研究

表明FXI可直接被凝血酶激活，并可以通過外源性凝血途徑激活FVH。抗F

XI抗體很少見，包括影響FXI活性的中和性抗體及加速其清除的非中和性

抗體。其發(fā)生通常與自身免疫性疾?。ㄒ韵到y(tǒng)性紅斑狼瘡為主X惡性腫

瘤、妊娠及感染有關(guān)。該病通常不會(huì)引起自發(fā)性出血，但可能在手術(shù)、創(chuàng)

傷或分娩時(shí)引起嚴(yán)重出血。有的患者還可表現(xiàn)為血栓形成。

10.獲得性FXII缺乏癥（AFXHD）:

在經(jīng)典的凝血瀑布學(xué)說中，F(xiàn)XII是啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑的初始因子，還參

與激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)、活化補(bǔ)體及炎癥反應(yīng)。目前認(rèn)為FXII在炎癥反

應(yīng)和血栓形成中發(fā)揮的作用更重要?？笷XII抗體較罕見，其發(fā)病機(jī)制尚未

明確，通常與自身免疫性疾病、惡性腫瘤、感染有關(guān)。FXII缺乏可引起活

化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長，但不會(huì)引起異常出血表現(xiàn)。相反，

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，可能與抗FXII抗體抑制FXII的纖

溶活性有關(guān)。

11.獲得性FXin缺乏癥（AFXmD）:

FXm是一種纖維蛋白穩(wěn)定因子，包含2個(gè)催化亞單位A和2個(gè)非催化亞

單位B。經(jīng)凝血酶活化的FXffl（FXina）可以發(fā)揮交叉連接纖維蛋白單

體以及抗纖維蛋白溶解和蛋白水解的作用，穩(wěn)定凝塊，有助于止血和傷口

愈合?？笷xm抗體包括抗Fxm-A亞單位的中和性抗體和抗Fxm-B亞

單位的非中和性抗體，以前者為主。抗FXm-A亞單位抗體可能通過擾凝

血酶對(duì)Fxm的激活或改變Fxm在纖維蛋白原上的結(jié)合位點(diǎn)抑制其活性。

由抗FXin抗體引起的獲得性FXin缺乏癥常與自身免疫性疾病、惡性w

瘤、感染等相關(guān)。主要表現(xiàn)為自發(fā)性肌肉或皮下出血、術(shù)后出血過多及傷

口愈合延遲等，也可發(fā)生顱內(nèi)出血（為其主要死亡原因1患者出血情況

與FXin活性無明顯相關(guān)性。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷

獲得性凝血因子缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、常規(guī)凝血功能篩查

[APTT、凝血酶原時(shí)間（PT1凝血酶時(shí)間（TT1纖維蛋白原等],APTT/PT

混合血漿糾正試驗(yàn)，凝血因子活性檢測及凝血抑制物定量檢測（圖11對(duì)

于有異常出血表現(xiàn)且既往無出血個(gè)人史及家族史的患者，應(yīng)考慮此病，應(yīng)

逐步完善上述實(shí)驗(yàn)室檢查以明確診斷。若APTT/PT延長,則進(jìn)一步行混

合血漿糾正試驗(yàn)初步篩查是否存在凝血因子抑制物，即將患者血漿和正常

人血漿1：1混合后再分別測定APTT/PT（即刻和37。（：孵育2h）,與正

常血漿相比若延長5s以上（或延長＞15%）則為不能糾正。若混合血漿

APTT/PT不能被糾正，可考慮有凝血因子抑制物的存在，但狼瘡抗凝物及

抗凝劑（如肝素、口服抗凝藥等）也可出現(xiàn)此結(jié)果，需注意鑒別。凝血因

子活性檢測若提示多個(gè)凝血因子同時(shí)缺乏可能由肝臟疾病、維生素K缺乏、

DIC等情況引起，也可能由抑制物（如狼瘡抗凝物或凝血因子抗體）的干

擾引起，需注意鑒別。因FXHI缺乏不會(huì)引起APTT/PT延長，故對(duì)于有異

常出血但常規(guī)凝血功能篩查陰性的患者，可考慮進(jìn)行Fxin活性檢測c通

過往血凝塊中加入濃縮尿素溶液，觀察血凝塊是否在24h內(nèi)溶解來對(duì)F

Xm活性進(jìn)行初步篩查（正常人為24h內(nèi)血凝塊不溶解\但該定性試驗(yàn)

只有在FXm活性降至0.5%~5%才會(huì)顯示陽性，對(duì)輕中度FXm缺乏可能

不敏感。中和性Fxm抑制物的存在通過與等量正常血漿混合后重復(fù)該試

驗(yàn)來確定。中和性凝血因子抗體滴度主要通過Bethesda測定法或

Nijmegen改良法進(jìn)行檢測（檢測臨界值為0.6BU）,非中和性凝血因子

抗體可通過測定凝血因子回收率及半衰期分析間接證明其存在。

三、治療

獲得性凝血因子缺乏癥的治療主要包括預(yù)防出血和及時(shí)止血治療以及抗

體清除治療。同時(shí)血只極去除誘因及治療原發(fā)病。

1.止血治療：

除AFXHD外，獲得性凝血因子缺乏癥患者均應(yīng)注意休息，避免外傷、手

術(shù)及有創(chuàng)操作。獲得性FXII缺乏癥的患者沒有出血風(fēng)險(xiǎn)，不需常規(guī)進(jìn)行止

血治療，合并系統(tǒng)，的斑狼瘡或惡性腫瘤的患者應(yīng)酌情考慮抗凝治療。止

血治療以控制急性出血為主，同時(shí)應(yīng)注意血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

由于AHA患者出血表現(xiàn)與因子活性及抑制物滴度的相關(guān)性通常較差，故

止血治療應(yīng)根據(jù)患者的出血嚴(yán)重程度進(jìn)行。因高滴度FVID抑制物的存在，

選用旁路制劑重組活化人凝血因子VII（rFVHa,90pg/kg每2?3h1次）

和活化凝血酶原復(fù)合物（aPCC）作為AHA患者的首選止血藥物，同時(shí)應(yīng)

注意其血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因aPCC未在國內(nèi)上市故當(dāng)無法使用rFVHa時(shí),

可選凝血酶原復(fù)合物（PCC）150Ukg-1?d-1進(jìn)行止血治療。使用旁路制

劑治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測患者血小板數(shù)量、纖維蛋白原和D-二聚體，以評(píng)估患

者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。無法使用上述旁路制劑或療效不佳且患者抑制物滴度

較低（＜5BU/ml）時(shí)，可使用高劑量FVin（50-100U/kg，根據(jù)實(shí)際F

恤活性調(diào)整）替代治療。此外，去氨加壓素（DDVAP\抗纖溶藥物如氨

甲環(huán)酸等可作為其輔助止血治療。若上述方法均無效，可采用血漿置換或

免疫吸附聯(lián)合FVID替代治療以控制緊急出血。雙特異性抗體艾美塞珠單抗

（模擬FVID同時(shí)與FIX和FX結(jié)合發(fā)揮作用）也逐漸被用于AHA患者，但

由于其血藥濃度達(dá)峰時(shí)間較長，目前只能將其用于預(yù)防出血而非緊急出血

的治療。近日，F(xiàn)X激活齊IJSTSP-0601已在國內(nèi)完成在血友病A/B伴高滴

度抑制物（＞5BU/ml）患者中的I期臨床試驗(yàn)，證實(shí)了其在血友病A/B

伴高滴度抑制物患者中的安全性及提高FX活性及縮短APTT的有效性，

未來有望成為獲得性血友病患者新的止血藥物選擇。

通過抑制抗凝系統(tǒng)如抗凝血酶、組織因子途徑抑制物（TFPI）和蛋白C系

統(tǒng)以控制出血成為一種新的止血治療選擇。一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)表明抗凝血

酶抑制劑（能夠降低約的抗凝血酶活性,

ALN-AT3SCzFitusiran）80%

從而使凝血酶生成增加，以控制出血。Fitusiran用于伴或不伴抑制物血友

病患者的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行（C:NCT02554773、

一項(xiàng)（一種人源化抗

NCT03754790.NCT03974113）eConcizumab

TFPI單克隆抗體）預(yù)防性療法的血友病伴抑制物患者發(fā)生需治療的自發(fā)與

創(chuàng)傷型出血的in期臨床試驗(yàn)顯示，與沒有接受預(yù)防性治療的患者相比的年

出血率降低86%（C:NCT04082429\目前，通過抑制

蛋白C系統(tǒng)進(jìn)行止血還處于臨床前研究階段。

AVWD患者的止血治療方案應(yīng)根據(jù)出血嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇。小手術(shù)或中度

出血可使用DDVAP、FVm/vWF濃縮物等，也可選用抗纖溶制劑如氨甲環(huán)

酸輔助治療；重度出血可使用rFVHa旁路制劑；與單克隆丙種球蛋白病相

關(guān)的AVWD可采用靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）0.4g-kg-1-d-1x5d或

1.0g-kg-1.d-1x2d治療，療效可持續(xù)3~5周。血漿置換和免疫抑制治

療（1ST）對(duì)嚴(yán)重出血的患者可能有效。

其他罕見獲得性凝血因子缺乏癥患者的止血治療應(yīng)以凝血因子活性及其

抑制物滴度為依據(jù)。對(duì)于某些抑制物滴度較低(<5BU/ml)的患者,可

以通過使用高劑量的相應(yīng)缺乏因子濃縮劑來中和抗體從而提高凝血因子

活性進(jìn)行達(dá)到止血目的。我國目前只有單獨(dú)的纖維蛋白原、FII、FVD、F

IX血漿源性或重組因子濃縮制劑。同時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測實(shí)際凝血因子水平，

以便調(diào)整給藥劑量及時(shí)間，確保止血療效。對(duì)于無法獲得單一因子濃縮制

劑的患者，可使用含多因子的血漿源性制劑進(jìn)行止血治療。如對(duì)于AFXD

患者,可選用PCC補(bǔ)充FX,同時(shí)密切監(jiān)測FX活性。需注意,反復(fù)輸注

PCC可導(dǎo)致患者體內(nèi)其他凝血因子增多，從而增加發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于AFXDID患者，可選擇冷沉淀進(jìn)行替代治療。新鮮冰凍血漿(FFP)

中凝血因子濃度較低，往往需要輸注大量的FFP才能達(dá)到止血水平，導(dǎo)致

患者的循環(huán)負(fù)荷過載，因此，F(xiàn)FP一般不作為獲得性凝血因子缺乏癥患者

的首選止血藥物。然而,對(duì)于AFVD患者，F(xiàn)FP為其主要治療選擇。因血

小板內(nèi)也含有部分FV故AFVD患者也可輸注血小板進(jìn)行輔助止血治療。

對(duì)于高抑制物滴度患者(>5BU/ml)或?qū)ι鲜鲋苿o效的患者可嘗試超

適應(yīng)證用藥(使用旁路制劑rFVHa或aPCC),但需密切監(jiān)測療效及關(guān)注是

否有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2.抗體清除治療：

對(duì)于與惡附中瘤、感染、藥物及妊娠等疾病相關(guān)的獲得性凝血因子缺乏癥

應(yīng)積極去除誘因及治療原發(fā)病,經(jīng)處理后的部分患者體內(nèi)的凝血因子抑制

物可以消失、凝血因子活性可恢復(fù)正常。對(duì)于經(jīng)上述處理后凝血因子缺乏

尚未得到完全組正的患者以及同時(shí)患有自身免疫性疾病的患者或?yàn)樵l(fā)

性獲得性凝血因子缺乏癥的患者應(yīng)進(jìn)行1ST。

AHA患者的一線1ST方案包括：①糖皮質(zhì)激素（潑尼松1mg-kg-1-d-1）

單藥治療；②聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1.5?2mg-kg-1d-1，最多6周）治療；③

利妥昔單抗（375mg/m2每周1次，最多4次或100mg/m2每周1次

x4次）治療。糖皮質(zhì)激素療程一般不超過6周，在患者獲得緩解或達(dá)到6

周后逐漸減量至停用。AHA患者一線治療的CR率為60%~80%。有研究

表明，F(xiàn)VID活性＜1%或FVID抑制物25BU/ml的患者與FVHI活性21%且