2024非小細(xì)胞肺癌免疫新輔助治療要點(diǎn)和療效病理評估

2024非小細(xì)胞肺癌免疫新輔助治療要點(diǎn)和療效病理評估

肺癌是中國乃至全球領(lǐng)域最為常見的惡性腫瘤之一。其中，非小細(xì)胞

肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80-85%對于LIIIA期NSCLC患者來說，

最主要的治療方法仍是進(jìn)行根治性手術(shù)，并輔以新輔助或輔助治療。

目前，新輔助治療后的手術(shù)切除已經(jīng)成為局部進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患

者的重要治療方法。新輔助治療的主要優(yōu)勢在于減輕手術(shù)前腫瘤負(fù)荷，

清除血液內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到減少術(shù)后復(fù)發(fā)和降低轉(zhuǎn)移的目的，進(jìn)而

改善患者預(yù)后。

隨著腫瘤治療方法不斷發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌新輔助治療可供選擇的方

案也在逐漸增多，目前主要包括新輔助化療、放療、免疫治療、靶向

治療及各種聯(lián)合治療方案。依據(jù)新輔助治療后手術(shù)標(biāo)本的組織病理學(xué)

改變進(jìn)行治療反應(yīng)評估已被證實(shí)可以有效預(yù)測患者生存期。主要表現(xiàn)

為不同程度的腫瘤細(xì)胞消退、壞死和間質(zhì)改變（主要包括纖維化和炎

性病變）。近年來，隨著免疫治療藥物的不斷獲批，可切除非小細(xì)胞

肺癌（NSCLC）患者的治療方案發(fā)生了顯著變化。

2020年12月，40余位國內(nèi)外專家傾力合作，依據(jù)已有研究數(shù)據(jù)結(jié)合

臨床經(jīng)驗(yàn)，形成了《NSCLC免疫治療新輔助治療國際專家共識(shí)》，并

發(fā)表在^TranslationalLungCancerResearch》o

TLCRTRANSLATIONALLUNGCANCERRESEARCH

IMIMVWIINtlMCMAAl>MC*ltDCo

HomeJoumiiInfoForAuthorsForRtvitwtcsSpecialCootMtsCurrentISMMArchhrMOnlintFEAftkll

Ho<n?Vol?No6(D?c?<nbef2020)Expe<lcon$*n$u?onn?(Md|uvantanmunothe<apytornon-smalc?MlixtgcttKtr

Consensus向CM&vdMm

Expertconsensusonneoadjuvantimmunotherapyfornon-smallcelllungcancer

WenhuaUwg'.KaicanCaP.ChunChen3,HatquwChen4,QtxunChen5,JunkeFue.JianHu7.TaoJiang8,WenjieJiao9.SbubenU1.

ChanghongLki10,DenioUu”,WeiUu12.YangUun.HattaoMa14.XlaoyePan15,GUUnQuo?HuiTian17,LIWei18,Y1Zhang19,Song

Zhao20,XiaqingZhao21,ChengzNZhou1,YumingZhu2?,RanZhong1.FengU1.RabdRosel23,Man?x>Prwencto24,Ermiraa

2522728230

Massareill,MaraBMonon^,ToyoaMHW?,Marc8Perrot,StevenH.Un9.MautnoDiMato,AntontoRwspi0c

RuyssOwf32.RobertA.Ramrez33.WotframC.M.Dempke34.D.RossCamidge35,NBasGubeff6,RaftaeleCairfano37,OiWang31.

ShengxiangRen嗎CaicunZhou3*,JtinxingHe1

該《共識(shí)》共形成9條共識(shí)：

共識(shí)一：可切除的IB-IHA期NSCLC患者可考慮術(shù)前使用新輔

助免疫治療聯(lián)合含鉗雙藥化療或新輔助單藥免疫治療；

共識(shí)二：新輔助免疫治療暫無明確預(yù)測作用的療效標(biāo)志物，無

須基于標(biāo)志物指導(dǎo)用藥，但具有EGFR敏感突變/ALK融合等療

效負(fù)性因素時(shí)須慎重使用；

共識(shí)三：新輔助免疫治療推薦使用2-4個(gè)周期，每2周期復(fù)查

評估以制定后續(xù)治療計(jì)劃；

共識(shí)四有條件的患者優(yōu)選PET-CT評估新輔助免疫治療獲益,

可結(jié)合腫瘤標(biāo)志物或ctDNA負(fù)荷監(jiān)測進(jìn)行評估；

共識(shí)五：末次新輔助免疫治療結(jié)束4-6周后可進(jìn)行手術(shù)治療；

共識(shí)六：暫無證據(jù)顯示新輔助免疫治療影響手術(shù)操作難度及安

全性，但須提防罕見風(fēng)險(xiǎn)；

共識(shí)七：新輔助免疫治療術(shù)后須由有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生評估及報(bào)

告病理緩解情況,包括主要病理緩解（mPR）率、完全病理緩

解（pCR）率；

共識(shí)八：新輔助免疫治療后非進(jìn)展患者，術(shù)后可繼續(xù)維持免疫

治療至一年；

共識(shí)九：不可切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌可考慮嘗試免疫治

療和/或化療誘導(dǎo)，降期后重新評估手術(shù)可能性。

另外，如何評估NSCLC新輔助治療療效，臨床常用基于影像學(xué)的實(shí)體

腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評分法，而經(jīng)研究證明，RECIST評分

與病理學(xué)評估結(jié)果存在不一致性，主要表現(xiàn)為部分經(jīng)RECIST評分為進(jìn)

展或穩(wěn)定的病例，而經(jīng)病理學(xué)評估為部分緩解甚至完全緩解，這為療

效和預(yù)后判斷帶來困難。病理學(xué)評估能夠較準(zhǔn)確地反映臨床療效，是

新輔助治療后療效評估的重要方法。

國家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專家委員會(huì)各專家組根據(jù)參考國際肺癌研

究協(xié)會(huì)出版的共識(shí)基礎(chǔ)上，結(jié)合專家組臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)及經(jīng)驗(yàn)，反復(fù)討

論制定了《NSCLC新輔助治療療效病理評估專家共識(shí)》，本文我們摘

取部分內(nèi)容，以作學(xué)習(xí)參考。

0216床取材示意圖，圖示最大徑為4cmltt床，按照共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)每隔1an切開，并依次排序，麻床最大覦面II全部取材，其他層面至少停取一塊施

床；府床邊界取材需帶有正常肺組想

HB3完全病理填網(wǎng)(CPR),鏡下見纖維ta只增生及淋巴細(xì)跑聚集，未見施細(xì)但殘存

9418若病理矮苗(MPR),鋪下僅見小灶8修(比例＜10%),惠金周圖為纖維組織增生和淋理1ft聲潤

B5病理綬解不明顯組長學(xué)特征，左下可見大片18幽只殘眼，腫睡圖邊可見少許壞死犯纖埴組織酢

新輔助治療后肺癌手術(shù)標(biāo)本的病理學(xué)評估

在對所有帶瘤床的切片進(jìn)行閱片之后，采用半定量評估方法綜合評估

瘤床內(nèi)的主要成分百分比，目前推薦評估3種主要成分，包括殘存活

腫瘤細(xì)胞、壞死和間質(zhì)(間質(zhì)主要為纖維組織和炎性病變)，3種成

分之和為百分之百。每一種成分以10%增量法記錄，任何小于10%的

成分記錄具體百分比數(shù)值。

1.瘤床邊界：新輔助治療之后腫瘤周邊會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)性病變，加之患者

如同時(shí)患有結(jié)核或肺間質(zhì)纖維化等疾病，會(huì)造成大體測量不夠準(zhǔn)確。

為了更準(zhǔn)確的測量瘤床大小，需要在顯微鏡下進(jìn)一步校正瘤床邊界，

瘤床周圍纖維化、炎性病變或腫瘤直接累及的淋巴結(jié)不計(jì)算在邊界之

內(nèi)。

2.殘存活腫瘤細(xì)胞：是指新輔助治療后瘤床內(nèi)保存完好的腫瘤細(xì)胞，

細(xì)胞質(zhì)清晰可見。而壞死中殘存的細(xì)胞核〃鬼影〃輪廓、核碎屑或凋亡的

腫瘤細(xì)胞視為無活性腫瘤細(xì)胞。

3.CPR:是指新輔助治療后瘤床內(nèi)和淋巴結(jié)內(nèi)均無殘存活腫瘤細(xì)胞（圖

3）。

4.MPR:是指新輔助治療后瘤床內(nèi)的殘存活腫瘤細(xì)胞的百分比410%,

無論淋巴結(jié)內(nèi)有無活腫瘤細(xì)胞殘存（圖4）。

對于MPR臨界值的界定是基于大量文獻(xiàn)研究的報(bào)道和專家臨床試驗(yàn)

研究數(shù)據(jù)，更多來源于新輔助化療的數(shù)據(jù)。Gao等證明在一組40例

接受新輔助免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，15例其中7例為CPR）

達(dá)到MPR,并且全部為鱗癌患者。Qu等在對一組新輔助化療后非小

細(xì)胞肺癌的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)腺癌和鱗癌具有不同的MPR臨界值。不

同肺癌亞型或不同的治療方法是否具有不同的MPR臨界值尚需更多

數(shù)據(jù)證明。目前，本共識(shí)仍建議使用10%作為MPR的臨界值。

當(dāng)治療反應(yīng)不明顯時(shí)，瘤床內(nèi)可見大量腫瘤細(xì)胞殘存，僅見少許壞死

或纖維組織增生等改變（圖5）。需要說明的是，在對所有帶瘤床的

切片進(jìn)行閱片之后，如果殘存活腫瘤細(xì)胞百分比接近MPR或達(dá)CPR

時(shí)，需要對大體標(biāo)本進(jìn)行重新復(fù)查，特別是在取材不夠充分的情況下，

需要進(jìn)一步補(bǔ)取瘤床。當(dāng)達(dá)CPR時(shí)，需要結(jié)合治療前影像核實(shí)瘤床是

否定位準(zhǔn)確。

對于膠樣癌，其特點(diǎn)為黏液湖中漂浮多少不等的腫瘤細(xì)胞，建議將殘

存活腫瘤細(xì)胞與黏液湖一起視為殘存活腫瘤細(xì)胞。如只有黏液湖存在，

將其視為間質(zhì)。

對于瘤床之外獨(dú)立存在的原位鱗癌、不典型腺瘤樣增生、原位腺癌或

微小浸潤性腺癌不影響MPR或CPR的評估結(jié)果。

此外，不同治療方式可能會(huì)產(chǎn)生不同的病理學(xué)改變，如前所述新輔助

化療以藥物誘導(dǎo)性壞死及纖維化為主要組織學(xué)特征，而新輔助免疫治

療以大量免疫細(xì)胞浸潤瘤床為特征。目前尚無證據(jù)表明這些組織學(xué)改

變在不同治療方法之間有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Cottrell等在一項(xiàng)非小細(xì)

胞肺癌新輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)研究中，提出免疫相關(guān)性病理反應(yīng)

評估標(biāo)準(zhǔn)，使用〃消退的瘤床〃替代〃間質(zhì)〃，即瘤床內(nèi)主要成分包括殘存

活腫瘤細(xì)胞、壞死和消退的瘤床?！ㄏ说牧龃病▋?nèi)雖然以免疫細(xì)胞浸潤

為主，但同時(shí)也包括纖維化、肉芽腫或泡沫細(xì)胞等常見的治療反應(yīng)。

并且該標(biāo)準(zhǔn)是基于一個(gè)小樣本而提出的，還需要更多臨床研究和更大

樣本的驗(yàn)證。本共識(shí)目的在于提供一版簡單易行并且適用于不同治療

方式的評估方法。統(tǒng)一的評估方法也有助于不同治療方式之間MPR和

CPR的比較。此外，本共識(shí)建議嘗試記錄和評估新輔助免疫治療代表

性的組織學(xué)特征如腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞比例、三級淋巴結(jié)構(gòu)、新生血管

等，有研究報(bào)道這些結(jié)構(gòu)特征具有一定的臨床意義，有待于積累更多

數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

淋巴結(jié)病理反應(yīng)的評估

使用新輔助治療方法重要作用之一在于消除淋巴結(jié)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞從而

降低腫瘤的臨床分期。非小細(xì)胞肺癌新輔助治療后淋巴結(jié)內(nèi)的病理反

應(yīng)與原始腫瘤類似。而在未經(jīng)治療的肺癌患者術(shù)后淋巴結(jié)中也可以出

現(xiàn)肉芽腫、纖維化等反應(yīng)性病變，這給新輔助治療后的淋巴結(jié)病理反

應(yīng)的評估帶來一定困難。目前，對于淋巴結(jié)病理反應(yīng)評估的臨床意義

尚不明確。本共識(shí)建議如下：

1.對送檢淋巴結(jié)盡量全部取材，對于較大淋巴結(jié)，沿最大面剖開，如

切面肉眼可見明確瘤床，需要測量腫瘤大小，并且按照原始瘤床取材

原則，腫瘤最大面全部取材，其他層面盡量多取材。

2.詳細(xì)記錄淋巴結(jié)內(nèi)病理改變，包括有無腫瘤細(xì)胞和治療反應(yīng)。對于

淋巴結(jié)內(nèi)肉眼可測量的瘤床建議按照原始瘤床鏡下評估方法進(jìn)行評估，

雖然淋巴結(jié)內(nèi)殘存活腫瘤細(xì)胞百分比特別是淋巴結(jié)病理反應(yīng)達(dá)到

MPR的臨床意義尚不明確，但詳細(xì)的評估和記錄有助于數(shù)據(jù)積累和進(jìn)

一步探索。新輔助治療后，在無腫瘤細(xì)胞存在的淋巴結(jié)中，也會(huì)存在

如壞死、肉芽腫及纖維化等改變，目前尚無較好的方法鑒別是否為治

療反應(yīng)，在排除其他疾病如結(jié)核等存在的前提下，特別是如果可以觀

察到腫瘤組織壞死的輪廓或黏液等物質(zhì)，可描述性提示為轉(zhuǎn)移癌治療

后改變，但不視為腫瘤殘存。

新輔助治療后病理分期

非小細(xì)胞肺癌新輔助治療后的病理分期采用美國癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）

第8版TNM分期系統(tǒng)。

1.T分期中腫瘤的大小應(yīng)調(diào)整為殘存腫瘤的大小，如大體評估時(shí)殘存

腫瘤可測量，則直接測量腫瘤大小。新輔助治療后殘存腫瘤在瘤床內(nèi)

常呈散在多灶分布，周圍圍繞以壞死及纖維化的間質(zhì)，這種情況下殘

存腫瘤的大?。▂pT）=殘存活腫瘤細(xì)胞百分比x瘤床的最大徑。按照

第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)T分期需去除腫瘤中貼壁生長的成分。對于T

分期中胸膜侵犯需根據(jù)侵犯部位有無活腫瘤細(xì)胞來評估，如只見壞死

纖維化等治療反應(yīng)而無活腫瘤細(xì)胞存在，應(yīng)視為PL0o

2.N分期需根據(jù)淋巴結(jié)內(nèi)有無腫瘤細(xì)胞歸入相應(yīng)N分期中，新輔助治

療后，可能會(huì)出現(xiàn)原始瘤床內(nèi)無腫瘤細(xì)胞殘存，而淋巴結(jié)內(nèi)可見腫瘤

細(xì)胞的情況，即ypTONI?3,國際肺癌研究協(xié)會(huì)推薦的臨床分期方法

ypNO為。期，ypN1為UB期,ypN2為HIA期。這種分期方式臨床

意義尚不明確。

非小細(xì)胞肺癌新輔助治療后病理診斷