藥品生產(chǎn)膜式過濾器使用指南

文件編號DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00生效日期EffectiveDate：名稱Title：膜式過濾器使用指南有效期至NextRevisionDate頁數(shù)Page：PAGE2ofNUMPAGES9草擬人Originatedby部門審核人DepartmentReviewBy質(zhì)量保證部審核人QAReviewBy批準人Approved/AuthorizedBy簽名Signature職位Title質(zhì)量保證部產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督員質(zhì)量保證部經(jīng)理助理質(zhì)量保證部經(jīng)理質(zhì)量保證部經(jīng)理日期Date成都生物制品研究所，成都錦華路379號ChengduInstituteofBiologicalProducts,ChengDu,JinhuaRoad379成都生物制品研究所ChengduInstituteofBiologicalProducts文件類型DocumentType：指南Guideline頁數(shù)Page：PAGE3ofNUMPAGES9名稱Title:膜式過濾器使用指南文件編號DocumentNo：QMS.QM4.2.0-R002-00keywords部門名稱NameofDepartment：部門代碼CodeofDepartment：膜式過濾器使用指南

成都生物制品研究所ChengduInstituteofBiologicalProductsControlDocument本文件為受控文件，僅供成都生物制品研究所使用并為版權(quán)所有，嚴禁任何無授權(quán)使用、泄露或復(fù)印，違者必究。Thisdocumentissubjecttocopyrightandisconfidential.ThisdocumenthasbeenpreparedsolelyfortheuseofChengduInstituteofBiologicalProducts.Anyunauthorizeduseordisclosureorcopyingisstrictlyprohibited.職位Title姓名Name簽名Signature日期Date生效日期EffectiveDate草擬人OriginatedBy質(zhì)量保證部產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督員劉盛濤部門審核人：DepartmentReviewBy質(zhì)量保證部經(jīng)理助理周揚有效期至NextRevisionDate質(zhì)量保證部審核人QAReviewBy質(zhì)量保證部經(jīng)理孟麗批準人Approved/AuthorizedBy質(zhì)量保證部經(jīng)理孟麗審核周期Reviewperiod3年（Years）目的Objective指導膜式過濾器的選型、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性測試、及過濾工藝的驗證。使過濾器的使用規(guī)范，符合相關(guān)法律法規(guī)的要求，確保膜式濾器的使用能達到預(yù)期的使用效果，保證產(chǎn)品質(zhì)量不因為濾器的不當使用受到負面影響。范圍Scope適用于全所使用膜式過濾器的部門，包括液體澄清與除菌過濾，安裝有呼吸器的發(fā)酵罐、純化水、注射用水儲罐、高壓鍋、凍干機，等。適用于過濾器的選型、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性測試、及過濾工藝的驗證。職責Responsibility質(zhì)量保證部：負責起草適用于全所的濾器使用指南文件，并對全所過濾器的使用進行培訓、指導和監(jiān)督。負責組織對重要的過濾除菌工藝進行驗證。質(zhì)量保證部驗證組：負責對全所呼吸器進行更換時的完整性測試。生產(chǎn)部門：按照本指南的要求起草科室的濾器使用SOP及記錄并在實際生產(chǎn)中嚴格執(zhí)行，按文件規(guī)定進行濾器的使用、清洗、滅菌，并正確的實施完整性測試。物質(zhì)供應(yīng)部：按照生產(chǎn)部門的采購需求，從合格供應(yīng)商處采購符合部門要求的濾芯、濾筒、及其他相關(guān)的配件。以上所有相關(guān)部門都應(yīng)經(jīng)過本指南培訓，并考核合格。健康、安全和環(huán)境Health,SafetyandEnvironmental在進行濾器的完整性測試時，應(yīng)注意連接的管道是否破裂，避免壓力管道破裂傷人。在用高溫注射用水清洗濾器時，應(yīng)做好防護措施，預(yù)防被燙傷。若使用異丙醇或酒精進行氣體過濾器（呼吸器）的完整性測試，應(yīng)注意防火、防爆。定義和縮寫Definitions/Abbreviation膜式過濾器：與濾紙、棉毛氈以及砂棒等無所謂孔徑大小的深層過濾濾材不同，孔徑較為均一，能擋住所有大于標稱孔徑微粒、細菌的過濾器，也叫薄膜過濾器。其孔隙率較高，過濾速度較快，以下簡稱過濾器除菌級過濾器：每平方厘米的過濾面積能夠截留10的七次方個缺陷假單胞菌（B.Diminuta,ATCC19146）的濾器稱為除菌級過濾器，應(yīng)特別注意公稱孔徑0.22微米不是除菌過濾器與澄清過濾器的區(qū)別指標。澄清級過濾器：除菌級過濾器以外的所有膜式過濾器皆稱為澄清級過濾器。澄清過濾器主要用來濾去料液中大顆粒的雜質(zhì)及小部分細菌，為下一步的除菌過濾降低負荷。SOP：標準操作程序背景（依據(jù)）Background藥品生產(chǎn)驗證指南（2003版）PDATR26,Sterilizingfiltrationofliquids(1998)風險評估RiskAssessment依賴于最后過濾除菌來保障無菌的生產(chǎn)工藝，其過濾器的使用不當將會給產(chǎn)品安全造成極大的風險關(guān)鍵設(shè)備上的空氣濾器需要定期更換以保證產(chǎn)品及中間品的無菌性不受影響。指南Guideline常見液體過濾器濾膜材質(zhì)及特性?；旌侠w維素酯常用來制成圓形的單片平板濾膜，用于液體和氣體的精過濾。聚偏二氟乙烯(PVDF)精過濾材料，有極佳的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，能承受多次蒸汽滅菌，并可制成親水性濾膜，廣泛用于制藥工業(yè)水針劑用水及蒸餾水的過濾。聚丙烯(PP)常用來做成筒式過濾器的濾芯，有較大的孔隙尺寸范圍，屬粗效過濾材料。聚砜常用來做成筒式過濾器的濾芯，由于獨特的孔隙結(jié)構(gòu)，又具有較好的耐溫耐水解性能，用于精度較高的溶液的精過濾。尼龍常用來做成筒式過濾器的濾芯，可用于果汁、酒精的過濾，屬精過濾材料。聚四氟乙烯(PTFE)最廣泛使用的一種材料，用來做成筒式過濾器的濾芯，其熱穩(wěn)定性及化學穩(wěn)定性極佳，可承受較高的操作溫度，對大多數(shù)化學物質(zhì)抗腐蝕及耐耐酸堿性能良好，具有較高的化學適應(yīng)性，常用于水、無機溶劑及空氣的精過濾。液體過濾器的選型：過濾器的選型應(yīng)針對具體的過濾液體特點和具體的過濾工藝，應(yīng)綜合考慮液體成分和濾芯材質(zhì)的兼容性以及過濾批量、過濾持續(xù)時間、流速、壓力等工藝參數(shù)。選型時最好與濾器供應(yīng)商聯(lián)系溝通，通過對具體的料液做可濾性試驗等來選擇最適合的過濾器。液體過濾器使用過程中一般注意事項：使用部門應(yīng)保存每只濾芯的合格證書，若有可能應(yīng)附于批生產(chǎn)記錄中（一次性使用濾芯時）。各部門應(yīng)書寫本部門SOP，涉及過濾器的安裝、滅菌、使用、清洗、清洗后的存放、單支濾芯過濾的液體批次、使用次數(shù)、滅菌次數(shù)的記錄追蹤、完整性測試、濾器的更換等內(nèi)容。各部門應(yīng)嚴格按照SOP使用操作濾器，并及時、如實記錄，特別注意過濾操作時應(yīng)嚴格按照SOP中描述的流速、壓力、過濾前最長放置時間等操作，生產(chǎn)過程中任何異常情況均應(yīng)記錄；嚴格按照濾器的清洗SOP清洗濾芯；反復(fù)使用的濾芯其使用次數(shù)應(yīng)記錄，其使用過程中高壓滅菌的次數(shù)不能超過濾芯說明書上驗證過的滅菌次數(shù)。經(jīng)過除菌工藝驗證后的過濾工藝，其使用濾芯的廠家、規(guī)格、型號不允許隨意變更，且生產(chǎn)中的過濾相關(guān)工藝參數(shù)（如過濾時間、過濾溫度、過濾時壓差、被過濾液體的成份等）也不允許超出驗證過的適宜范圍。被過濾的液體如果含有大分子量的生物源性物質(zhì)成分（如氨基酸、蛋白質(zhì)、白蛋白、小牛血清、胰酶等），或是含有不易溶于水的成分（如水解乳蛋白），或是含有活菌活毒成分（如乙腦半成品），此類濾芯建議一次性使用。過濾活菌活毒的濾芯使用后需滅活方能傳出潔凈區(qū)，如果后完整性檢測在非潔凈區(qū)進行，則滅活的方法不能對后完整性檢測帶來影響。被過濾的液體如果成分簡單（如WFI）、或只是簡單的無機酸堿鹽溶液（如HCl、NaHCO3、PBS）、或是不和產(chǎn)品接觸的液體（如酒精、新潔爾滅等各種消毒劑），濾芯一般可以重復(fù)使用。重復(fù)使用的濾芯應(yīng)專用，即具體一支濾芯只能用于一種液體的過濾。此外在生產(chǎn)中應(yīng)采取措施防止混用，同時每次使用后應(yīng)嚴格按照清洗SOP清洗。濾器反復(fù)使用的次數(shù)應(yīng)基于完整性檢測結(jié)果是否合格以及流速的可接受標準，使用過程中濾芯經(jīng)受的高壓次數(shù)不能超過濾芯說明書上廠家驗證的最大高壓次數(shù)。液體過濾器重復(fù)使用濾芯的清洗使用后的濾芯應(yīng)及時清洗。清洗最好避免使用清洗劑，建議最好只用注射用水清洗。在注射用水的清洗不能達到清洗效果時，可使用清洗劑。使用的清洗劑應(yīng)為成分簡單的化學溶液，避免使用復(fù)雜的有機溶液（如蛋白酶）或成分未知的清洗劑清洗濾芯。推薦的常用的清洗劑為：0.1摩爾每升的氫氧化鈉，0.1摩爾每升過氧乙酸溶液，500PPM的次氯酸鈉溶液。若使用單種清洗劑清洗效果不好，可采用堿（NaOH）與氧化劑（次氯酸鈉）的混合溶液，并適當加大溶液濃度的方式。使用清洗劑清洗后，最后應(yīng)用足量注射用水清洗，避免清洗劑殘留對下次過濾的液體質(zhì)量帶來風險。在確定濾器的清洗方法時，可以與過濾器廠家聯(lián)系，在廠家的建議與幫助下書寫本部門清洗SOP。濾器清洗SOP一般應(yīng)至少包含以下內(nèi)容：生產(chǎn)結(jié)束至開始清洗的最長時間；清洗時是否適用清洗劑。清洗劑的名稱、濃度及接觸濾器的時間、溫度；清洗時所用的注射用水水量、溫度、時間及步驟；清洗后的濾器滅菌前的最長存放時間；重復(fù)使用濾芯的清洗方式必須經(jīng)過驗證，可采用測定最后淋洗水TOC、pH、電導率或過濾液體某種最難清洗的物質(zhì)的殘留量的方式。反復(fù)使用濾芯的液體過濾器清洗后的存放：清洗后的濾器如不連續(xù)使用且長時間存放，則應(yīng)將濾芯取下用硫酸紙包裹滅菌后、干燥存放（如37℃孵室），避免清洗后的濾芯受到污染。如短時間存放,可在清洗后使用硫酸紙包扎直接放孵室干燥保存。存放的濾芯應(yīng)有反映過濾液體種類、濾芯編號、濾芯使用次數(shù)、高壓次數(shù)、存放開始時間的標簽，再次使用前應(yīng)使用注射用水清洗并滅菌。如果是連續(xù)使用的濾器，清洗后可以不將濾芯從濾筒上取下，但應(yīng)及時滅菌。液體過濾器的滅菌。液體過濾器在使用前應(yīng)滅菌。最常用的方法為蒸汽滅菌，包括高壓蒸汽滅菌和在線蒸汽滅菌（SIP）。我所一般采用高壓蒸汽滅菌的方法。濾器滅菌時應(yīng)注意以下幾點：高壓溫度不能超過濾芯說明書上的驗證數(shù)據(jù)，否則可能對濾芯造成損壞；滅菌時濾器的通氣口、進出口、排水口都應(yīng)打開并用硫酸紙之類的阻隔微生物（microbialbarrier）的東西包裹好，以保證蒸汽能良好的穿透和濾芯上下游壓力的平衡，同時避免滅菌完成的濾器不被二次污染；單獨滅菌的濾芯應(yīng)也應(yīng)用硫酸紙包裹并合適的放置在高壓鍋內(nèi)，以免滅菌過程中發(fā)生變形；單支濾芯的高壓滅菌次數(shù)不應(yīng)超過濾芯合格證上的規(guī)定次數(shù)；液體過濾器完整性測試完整性測試分為：起泡點法，前進流(擴散流)法、壓力維持（衰減）法，測試方法以及測試參數(shù)的選擇應(yīng)參照每個濾芯附帶的合格證書。測試方式的選擇：測試分為手工測試和使用完整性測試儀測試，無論何種測試方式，手工填寫的測試記錄或機器自動打印的測試結(jié)果報告都應(yīng)附于完整性測試的記錄中，完整性測試的記錄一般應(yīng)作為批生產(chǎn)記錄的一部分。測試時機的選擇：使用前測試。使用前需對濾器做完整性測試，具體為若濾器為在線滅菌、在線清洗形式可采用滅菌后做完整性測試；若濾器采用高壓鍋滅菌，但潔凈區(qū)內(nèi)不具備完整性檢測的條件以至于滅菌后的濾器（特別是下游）可能在完整性檢測時被再次污染，則可在滅菌前做完整性測試。使用后測試。使用后必須做完整性測試，若供應(yīng)商提供了基于過濾液體的測試參數(shù)，使用后可采用立即在位測試的方式，若沒有基于過濾液體的測試參數(shù)，可采用注射用水清洗后測試的方式，以第一種方式為最佳。測試結(jié)果失敗的處理：若使用前測試結(jié)果失敗，應(yīng)調(diào)查原因，有必要時可采用重新潤濕，調(diào)整濾芯安裝方式來重新測試，若再次測試依然失敗，則很有可能是濾芯破損，可采用更換濾芯的方式。若使用后測試失敗，應(yīng)對失敗的原因進行調(diào)查，如果是由濾芯損壞之外的原因造成的（如上游泄漏、實驗參數(shù)設(shè)置不正確、實驗時溫度超標等），可以排除原因后再次進行完整性檢測；若的確是濾芯損壞或濾芯安裝不嚴密導致的完整性檢測結(jié)果不合格，則該批過濾液體應(yīng)判為不合格，無論該批液體無菌檢測合格與否。氣體過濾器選型：最好選用聚四氟乙烯材質(zhì)的濾芯，或者聚偏二氟乙烯材質(zhì)的濾芯。氣體過濾器使用注意事項：使用部門應(yīng)保存每只濾芯的合格證書。儲罐、純化水灌、注射用水灌、凍干機等上面的呼吸器應(yīng)定期滅菌、更換，應(yīng)制定SOP加以規(guī)定。應(yīng)有記錄顯示更換，滅菌、使用的次數(shù)等信息。呼吸器滅菌后應(yīng)排盡冷凝水，并在日常使用中避免產(chǎn)生的冷凝水對除菌效果帶來影響。有條件的還應(yīng)使用濾筒外的加熱保溫的方式避免冷凝水產(chǎn)生或是烤干濾器。氣體濾器的滅菌。氣體濾器常用蒸汽進行滅菌，包括高壓蒸汽滅菌和在線蒸汽滅菌（SIP）。我所一般采用在線蒸汽滅菌的方式。在滅菌時應(yīng)注意以下幾點：滅菌的溫度、次數(shù)均不應(yīng)超過濾芯合格證書上的規(guī)定；在線滅菌的濾器濾筒應(yīng)能承受足夠大的壓力，至少要能承受15∽30psig應(yīng)注意在線滅菌時蒸汽流的方向一般應(yīng)為正向，滅菌時的壓力應(yīng)進行監(jiān)控，不能超過濾芯合格證上規(guī)定的壓力，否則濾芯可能遭到損壞；實際中有蒸汽反向滅菌的情況。如實在不能避免，應(yīng)該注意一般濾膜能承受的最大反向壓力小于能承受的最大壓力，因此滅菌過程中應(yīng)監(jiān)控壓力，使其不能超過規(guī)定值（該值可以查尋濾芯合格證或是咨詢廠家），如果該值不能獲知，則應(yīng)在每次滅菌后進行完整性檢測以保證濾器在滅菌過程中未被損壞；氣體過濾器完整性測試：儲罐、純化水灌、注射用水灌、凍干機、高壓鍋等上面的呼吸器在每次更換濾芯時，應(yīng)對新、舊濾芯同時做完整性測試，以證明每只濾芯在使用前后皆為完好。同時建議在使用期間選擇合適的頻率做完整性測試，以便發(fā)現(xiàn)濾芯損壞后及時更換。每次使用后均滅菌的氣體過濾器，且其過濾的氣體直接接觸最終的產(chǎn)品，如乙腦疫苗混合罐上的氣體過濾器，此類過濾器應(yīng)每次使用后做完整性測試。完整性測試可采用手工方式（泡點、擴散流、壓力維持/衰減），此種方式需要事先使用一定比例的異丙醇、酒精的混合溶液濕潤濾芯，由于此類液體易燃易爆，操作時應(yīng)注意安全，應(yīng)使用氮氣作為壓力源，同時測試場所應(yīng)通風，嚴禁煙火，此外測試后應(yīng)充分沖洗掉殘留。介于以上原因，推薦采用自動性完整性測試儀使用注射用水為測試介質(zhì)，用水浸入法（WIT:waterintrusiontest）檢測空氣濾器的完整性。乙腦相關(guān)除菌工藝驗證。在乙腦相關(guān)除菌工藝驗證實施前，首先必須確定其過濾工藝使用的濾芯規(guī)格、型